阿托伐他汀與瑞舒伐他汀對陣發(fā)性心房顫動患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率及心房電重構(gòu)的影響比較

谷云飛， 張 璇， 段卡丹， 薛國華， 郭玉冰， 吳鵬宇， 齊玉婕， 陳偉剛， 田 甜， 王 皓

心房顫動(簡稱房顫)是一種常見的心律失常，其發(fā)病率逐年升高，往往伴隨栓塞、卒中、心衰及其他不良臨床事件發(fā)生，嚴(yán)重威脅患者生命健康[1-2]。目前對于房顫的治療方法主要有藥物及射頻消融治療。對于陣發(fā)性房顫患者，射頻消融可以達(dá)到約80%的成功率[3-4]，但是仍有部分患者出現(xiàn)房顫再發(fā)，如何在射頻消融基礎(chǔ)上降低復(fù)發(fā)率是臨床亟需解決的問題。在他汀類藥物中，辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀為親脂性他汀，普伐他汀、瑞舒伐他汀為親水性他汀[5]。對于在房顫射頻消融術(shù)后應(yīng)用他汀類藥物降低房顫復(fù)發(fā)率的作用，目前的研究結(jié)果存在矛盾[6-8]。不同他汀類藥物對于心臟電學(xué)影響存在差異，其是否對預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的作用也有所不同，這需要進(jìn)一步明確。鑒此，本研究旨在探討親脂性與親水性他汀對陣發(fā)性房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率及心房電重構(gòu)的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2019年1月至2020年6月于鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院心內(nèi)科接受射頻消融的陣發(fā)性房顫患者120例，采用隨機數(shù)字表法分為阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組以及無他汀治療組，每組40例。三組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究獲鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)(LWLL-2019-01-24)，所有研究對象知情參與。

表1 三組基線資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)陣發(fā)性房顫，且藥物治療后反復(fù)發(fā)作；(2)符合2018中國房顫治療建議中的消融指征[9]；(3)術(shù)前接受食道超聲檢查排除左房血栓。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)持續(xù)或永久性房顫者；(2)結(jié)構(gòu)性心臟病者；(3)瓣膜性房顫者；(4)既往有房顫射頻消融史者；(5)有心臟外科手術(shù)史者；(6)有甲狀腺功能異常病史者；(7)有慢性阻塞性肺疾病史者；(8)術(shù)后隨訪時間<3個月者。

1.3手術(shù)方法 首先穿刺右側(cè)頸內(nèi)靜脈置入十級冠狀竇電極，穿刺右側(cè)股靜脈置入長鞘，穿刺房間隔成功后應(yīng)用肝素。送入ST壓力導(dǎo)管(Navistar Thermocool Smartouch,Biosense Webster)，連接強生電解剖標(biāo)測系統(tǒng)(Carto 3,Biosense Webster)，快速解剖建模(fast anatomic mapping,FAM)聯(lián)合“點對點”模式構(gòu)建肺靜脈及左房模型。肺靜脈隔離時依次消融右肺前壁、底部、后壁、頂部，左肺靜脈隔離采用同樣消融順序。放電均采用35 W功率模式，鹽水流速20 ml/min，消融指數(shù)(ablation index,AI)值前壁為450～500，后壁為400。電生理檢查判斷肺靜脈是否完全隔離，必要時給予補點消融，直至雙肺靜脈完全隔離。

1.4術(shù)后用藥 所有患者術(shù)后給予口服奧美拉唑(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033444)10 mg/次，2次/d，治療1個月；口服華法林(上海上藥信誼藥廠，國藥準(zhǔn)字H31022123，按個體需要用量)或利伐沙班(Bayer Pharma AG，國藥準(zhǔn)字J20180075)，15～20 mg/次，1次/d，治療至少2個月；口服胺碘酮[賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19993254]，200 mg/次，1次/d，治療3個月。阿托伐他汀組患者加用阿托伐他汀(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990258)，20 mg/次，1次/d，口服3個月；瑞舒伐他汀組患者加用瑞舒伐他汀(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080670)，10 mg/次，1次/d，口服3個月；無他汀治療組不加用任何他汀類藥物。

1.5隨訪 所有患者常規(guī)術(shù)后1、3、6個月進(jìn)行門診隨訪，如期間有癥狀或不適隨時來院復(fù)查。常規(guī)隨訪時給予心電圖(麥迪克斯MECG-200)或動態(tài)心電圖(杭州百惠CT-08)檢查，患者無論何時出現(xiàn)心悸發(fā)作，均給予復(fù)查動態(tài)心電圖，相關(guān)隨訪數(shù)據(jù)錄入中國房顫中心隨訪數(shù)據(jù)庫。

1.6觀察指標(biāo) (1)術(shù)前完善患者心臟彩超、心房肺靜脈計算機斷層掃描血管成像(computed tomography angiography,CTA)等檢查。(2)于術(shù)前、術(shù)后6個月檢測患者血清低密度脂蛋白水平(低密度脂蛋白膽固醇檢測試劑盒，寧波瑞源生物科技有限公司)。(3)于術(shù)前、術(shù)后6個月通過心電圖記錄、分析患者P波離散度，即Ⅱ?qū)?lián)P波最大時間與P波最小時間的差值。(4)房顫復(fù)發(fā)情況，房顫復(fù)發(fā)定義為手術(shù)3個月后的房顫或房速發(fā)作30 s以上。

2 結(jié)果

2.1三組房顫復(fù)發(fā)率比較 三組患者均成功完成肺靜脈隔離。在術(shù)后6個月內(nèi)，阿托伐他汀組房顫復(fù)發(fā)8例(20.00%)，瑞舒伐他汀組10例(25.00%)，無他汀治療組12例(30.00%)，三組房顫復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.067，P=0.587)。

2.2三組術(shù)前及術(shù)后6個月P波離散度比較 三組術(shù)前P波離散度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在術(shù)后6個月，阿托伐他汀組P波離散度較術(shù)前顯著降低(P<0.05)，而瑞舒伐他汀組、無他汀治療組術(shù)后6個月的P波離散度與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組術(shù)前及術(shù)后6個月P波離散度比較

2.3三組術(shù)前及術(shù)后6個月低密度脂蛋白水平比較 三組術(shù)前低密度脂蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在術(shù)后6個月，阿托伐他汀組和瑞舒伐他汀組的低密度脂蛋白水平均較術(shù)前顯著降低(P<0.05)，而無他汀治療組術(shù)后6個月的低密度脂蛋白水平與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。三組術(shù)后低密度脂蛋白水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 三組術(shù)前及術(shù)后6個月低密度脂蛋白水平比較

3 討論

3.1本研究對陣發(fā)性房顫射頻消融術(shù)后患者采用不同的他汀類藥物干預(yù)方案，結(jié)果提示不同他汀類藥物治療方案對于短期房顫復(fù)發(fā)率影響差異不大，但阿托伐他汀組P波離散度降低更為顯著，提示親脂性他汀類藥物可較好地改善心房電學(xué)重構(gòu)。

3.2房顫發(fā)生和維持的主要病理生理機制是心房重構(gòu)，包括電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。電重構(gòu)是指由于心房離子通道功能異常，引起心房有效不應(yīng)期縮短、心房有效不應(yīng)期的頻率適應(yīng)性降低、傳導(dǎo)不均一性增高等。炎癥和氧化應(yīng)激在房顫中發(fā)揮重要作用。一方面，炎癥促進(jìn)心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從而導(dǎo)致房顫的發(fā)生；另一方面，房顫可以引起心房重構(gòu)和炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步加重，從而促進(jìn)房顫的維持，即所謂的“房顫導(dǎo)致房顫”[2]。因此，抗炎和抗氧化應(yīng)激治療可能成為預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的新方法。

3.3他汀類藥物，即羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，是臨床廣泛應(yīng)用的降脂藥物。他汀類藥物除了具有降脂穩(wěn)定斑塊的作用外，還具有抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用[10]。近年來，有一些研究顯示他汀類藥物具有預(yù)防房顫的作用，即“房顫的上游治療”或“房顫的抗心律失常治療”。但是目前所得結(jié)論不一，仍無法確認(rèn)他汀類藥物可以減少房顫的復(fù)發(fā)。2008年的一項薈萃分析結(jié)果顯示，他汀類藥物可以預(yù)防新發(fā)房顫以及減少房顫復(fù)律后的再發(fā)[11]。2014年發(fā)表的一項薈萃分析指出，應(yīng)用他汀類藥物，尤其是阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，可以減少房顫的再次發(fā)作[12]。而Bang等[13]的研究則顯示他汀類藥物并不能減少新發(fā)房顫及房顫復(fù)發(fā)。國內(nèi)2015年的一項薈萃分析評估了持續(xù)房顫電復(fù)律后接受他汀類藥物是否能夠減少復(fù)發(fā)，同樣得出了陰性結(jié)論[14]。Cho等[15]通過動物實驗對比不同他汀類藥物對于心房電學(xué)重構(gòu)影響，結(jié)果提示親脂性與親水性他汀對于心房電重構(gòu)的影響存在差異，親脂性他汀對于乙酰膽堿敏感鉀通道及心房不應(yīng)期等指標(biāo)具有作用。因此，推測目前他汀類藥物干預(yù)房顫相關(guān)研究所得矛盾結(jié)論的原因可能與不同類型他汀改善心房電重構(gòu)作用不同有關(guān)。本研究只觀測了患者術(shù)后6個月內(nèi)房顫復(fù)發(fā)情況，其隨訪時間有待延長，樣本量有待加大，以進(jìn)一步驗證不同類型他汀藥物對房顫復(fù)發(fā)的影響。

3.4有研究發(fā)現(xiàn)P波時限的延長可以預(yù)測患者房顫復(fù)發(fā)[16]，且P波振幅、P波離散度和PR間期可用于預(yù)測房顫消融或電復(fù)律后的房顫復(fù)發(fā)情況[17-19]。Tacoy等[20]的研究也證實單純使用他汀類藥物可以對P波時限和離散度等指標(biāo)產(chǎn)生有益的影響。上述研究提示，心電圖P波的相關(guān)指標(biāo)可以間接反映心房電重構(gòu)的程度并預(yù)測房顫復(fù)發(fā)。因此，本研究中阿托伐他汀組術(shù)后6個月P波離散度較術(shù)前顯著降低，而瑞舒伐他汀組和無他汀治療組未見P波離散度改善；但兩種他汀藥物干預(yù)后患者的低密度脂蛋白水平均降低。

綜上所述，相較于親水性他汀類藥物，親脂性他汀類藥物不僅可以有效降低血脂，而且具有改善心房電學(xué)重構(gòu)的作用，但其對房顫復(fù)發(fā)的遠(yuǎn)期干預(yù)效果仍有待進(jìn)一步延長隨訪時間、加大樣本量進(jìn)行驗證。