術(shù)前超聲聯(lián)合降鈣素水平預(yù)測甲狀腺髓樣癌頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

閆聞曉，黃春旺，尚詩瑤，羅嗣蔚，裴書芳，劉彥英，杜國慶

(廣東省人民醫(yī)院超聲科，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東 廣州 510080)

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)起源于甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞，為神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤，惡性程度高，預(yù)后差，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)60%～80%，且常伴血清降鈣素(calcitonin,Ctn)水平升高[1-4]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致MTC高復(fù)發(fā)率和低生存率的重要因素[3]，術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對制訂手術(shù)方案及改善患者預(yù)后具有重要臨床意義[5]。既往研究[6-7]多關(guān)注MTC患者臨床資料，或僅分析其超聲特征，以判斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。本研究觀察MTC術(shù)前超聲特征聯(lián)合血清Ctn水平預(yù)測頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值，旨在為臨床制定更全面的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2010年1月—2021年3月46例于廣東省人民醫(yī)院接受甲狀腺全切+頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)的MTC患者，男19例，女27例，年齡19～73歲，中位年齡49歲；根據(jù)術(shù)后病理提示有無頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移將其分為轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組：轉(zhuǎn)移組24例，男20例，女4例，年齡19～73歲、中位年齡46歲，非轉(zhuǎn)移組22例，男6例，女16例，年齡22～64歲、中位年齡50歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受甲狀腺超聲檢查及Ctn水平監(jiān)測；②無其他臟器惡性腫瘤病史；③術(shù)前無甲狀腺手術(shù)史。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Toshiba Aplio 500、Hitachi HI VISION彩色多普勒超聲診斷儀，高頻線陣探頭，頻率7～12 MHz。囑患者仰臥，頭后仰，充分暴露頸部，掃查甲狀腺及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，記錄甲狀腺結(jié)節(jié)位置、大小、數(shù)目、形態(tài)、內(nèi)部回聲、邊緣、鈣化模式、血流情況及可疑淋巴結(jié)分區(qū)、數(shù)目等。

1.3 圖像分析 根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Commission on Cancer,AJCC)第8版腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)[8]，以腫瘤直徑≤2 cm為T1期、2 cm<腫瘤直徑≤4 cm為T2期、>4 cm或存在甲狀腺外浸潤為T3期；以無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N0期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N1期。以存在形態(tài)變圓、皮髓質(zhì)分界消失、內(nèi)部存在強(qiáng)光點(diǎn)、島狀高回聲、囊性區(qū)或周邊存在血流中的任意項(xiàng)的淋巴結(jié)為可疑淋巴結(jié)[6]。以甲狀腺結(jié)節(jié)邊緣距甲狀腺包膜≤0.1 cm為近包膜，>0.1 cm為非近包膜。

1.4 血清學(xué)檢測 術(shù)前采集4 ml空腹靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測Ctn；以Ctn>6.40 ng/L為陽性，Ctn>303 ng/L為高水平，6.40 ng/L

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)評估計(jì)量資料正態(tài)性。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；以頻數(shù)表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。將組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入logistic回歸分析。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(area under the curve,AUC)，采用DeLong檢驗(yàn)比較AUC差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組患者年齡及性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。46例MTC中，T1N0期14例、T1N1期12例、T2N0期4例、T2N1期9例、T3N0期2例、T3N1期5例；轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組腫瘤TN分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后病理顯示，轉(zhuǎn)移組24例中，12例僅發(fā)生同側(cè)轉(zhuǎn)移，3例僅對側(cè)轉(zhuǎn)移，9例雙側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2 單因素分析 46例MTC中，31例為單發(fā)結(jié)節(jié)，15例為多發(fā)結(jié)節(jié)；共檢出63個(gè)結(jié)節(jié)，最大徑0.4～6.9 cm，中位最大徑1.70 cm。轉(zhuǎn)移組中超聲顯示甲狀腺結(jié)節(jié)最大徑≥1.5 cm、近甲狀腺包膜、邊緣不規(guī)整、內(nèi)部存在鈣化、頸部可疑淋巴結(jié)及術(shù)前Ctn高水平占比均高于未轉(zhuǎn)移組(P均<0.05)，見圖1～3；組間甲狀腺單/多發(fā)結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)形態(tài)、縱橫比及內(nèi)部血流差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組MTC結(jié)節(jié)特征、超聲顯示頸部可疑淋巴結(jié)占比及術(shù)前Ctn水平比較(例)

2.3 logistic回歸分析 甲狀腺結(jié)節(jié)近包膜、邊緣不規(guī)整及術(shù)前Ctn高水平是MTC患者發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)，見表2。

表2 影響MTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

2.4 ROC曲線分析 以甲狀腺結(jié)節(jié)近包膜、邊緣不規(guī)整及術(shù)前Ctn高水平預(yù)測MTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.767、0.621及0.708；以其聯(lián)合模型預(yù)測的AUC為0.887，大于各單一因素模型(Z=3.349、3.908、2.789，P=0.000 8、0.000 1、0.005 3)。見圖4及表3。

表3 甲狀腺結(jié)節(jié)近包膜、邊緣不規(guī)整、術(shù)前Ctn高水平及其聯(lián)合預(yù)測MTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較

3 討論

美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association,ATA)指南[9]建議對MTC患者行甲狀腺全切+頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，而是否行頸側(cè)區(qū)部淋巴結(jié)清掃術(shù)目前尚存在爭議。MTC術(shù)中未全面清掃轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)時(shí)術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，而過度清掃頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)則易損傷頸部神經(jīng)或甲狀旁腺[10]。制定合理的淋巴結(jié)清掃方案對降低MTC復(fù)發(fā)率、提高患者生活質(zhì)量十分重要。

既往研究[6]報(bào)道，超聲發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)形態(tài)變圓、皮髓質(zhì)分界消失、內(nèi)部存在強(qiáng)光點(diǎn)、島狀高回聲、囊性區(qū)或周邊存在血流為提示惡性淋巴結(jié)可能，即可疑淋巴結(jié)。按照以上標(biāo)準(zhǔn)，本研究轉(zhuǎn)移組20例(83.33%，20/24)、非轉(zhuǎn)移組2例(8.33%，2/24)存在可疑淋巴結(jié)。此外，本研究轉(zhuǎn)移組中12例(50.00%，12/24)存在對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示掃查應(yīng)針對頸部兩側(cè)，以避免漏診對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

文獻(xiàn)[11]報(bào)道，常規(guī)超聲診斷甲狀腺癌頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度較低。另有研究[12-13]發(fā)現(xiàn)超聲顯示甲狀腺結(jié)節(jié)直徑≥1.5 cm及內(nèi)部存在鈣化為頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究轉(zhuǎn)移組甲狀腺結(jié)節(jié)最大徑≥1.5 cm、近包膜、邊緣不規(guī)整及內(nèi)部存在鈣化占比均高于未轉(zhuǎn)移組；logistic回歸分析顯示，上述因素中，僅甲狀腺結(jié)節(jié)近包膜及邊緣不規(guī)整是頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析原因，主要在于MTC呈侵襲性生長，癌結(jié)節(jié)鄰近或突破甲狀腺包膜時(shí)，更易發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；而結(jié)節(jié)邊緣不規(guī)整則為甲狀腺惡性腫瘤征象，常用于鑒別甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)[14]。

MTC患者術(shù)前Ctn水平可反映腫瘤負(fù)荷，包括腫瘤大小、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移組術(shù)前Ctn水平高于非轉(zhuǎn)移組，且術(shù)前Ctn是頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究[8,15]結(jié)果一致。有學(xué)者[8]發(fā)現(xiàn)，以Ctn>303 ng/L診斷頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為93.1%，特異度為70.0%；本研究以術(shù)前Ctn>303 ng/L預(yù)測頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度分別為91.74%和50.03%。

本研究聯(lián)合上述各因素，以甲狀腺結(jié)節(jié)近包膜、邊緣不規(guī)整及術(shù)前Ctn高水平構(gòu)建模型，其預(yù)測MTC發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC為0.887，均大于各單一因素模型，且敏感度為91.71%，特異度為68.24%。

綜上所述，根據(jù)術(shù)前超聲顯示甲狀腺結(jié)節(jié)近包膜及邊緣不規(guī)整，聯(lián)合術(shù)前Ctn高水平可有效預(yù)測MTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。然而MTC發(fā)病率較低，僅占甲狀腺癌的3%[8]，導(dǎo)致本研究樣本量小，有待擴(kuò)大樣本量加以完善。