白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合PD-1抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌的效果研究

徐 肖，周愛軍，王春鳳

（北京市昌平區(qū)醫(yī)院，北京 102200）

肺癌是一種發(fā)病率和致死率較高的惡性腫瘤。此病可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌占絕大多數(shù)。多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者的病情在得到確診時已發(fā)展至中晚期，錯失了手術(shù)治療的最佳時機，導(dǎo)致其預(yù)后不佳。以往臨床上對中晚期非小細(xì)胞肺癌患者主要是進(jìn)行化療、放療等。對此病患者進(jìn)行化療或放療雖然能在一定程度上延長其生存期，但其不良反應(yīng)較多，痛苦較大，可影響其對治療的依從性及生存質(zhì)量[1]。近年來，臨床上對非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行細(xì)胞免疫治療，取得了較好的療效。對此病患者進(jìn)行細(xì)胞免疫治療可激活其機體的免疫系統(tǒng)，穩(wěn)定免疫內(nèi)環(huán)境，有利于延長其帶瘤生存的時間[2]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是利用先進(jìn)的納米技術(shù)制成的一種新型的紫杉醇類化療藥物。應(yīng)用此藥時，無需使用助溶劑蓖麻油，在用藥前無需進(jìn)行相應(yīng)的預(yù)處理，能顯著減少患者用藥后的不良反應(yīng)，且有利于腫瘤細(xì)胞攝取白蛋白，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度顯著提高[3-4]。本文主要是探討用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌的效果及對患者細(xì)胞免疫指標(biāo)及血清炎性因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2019年1月至2020年4月收治的40例非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是[5]：進(jìn)行肺部影像學(xué)檢查提示肺部存在占位性病變，經(jīng)病理學(xué)檢查被證實患有中晚期非小細(xì)胞肺癌；預(yù)計的生存期≥6個月；存在不同程度的咳嗽、咳痰、胸悶、乏力等表現(xiàn)；溝通能力正常，無認(rèn)知功能異?；蚓裾系K；自愿參與本研究。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：存在嚴(yán)重的肝腎功能障礙；合并有慢性或急性炎癥性疾病、病毒性肝炎、自身免疫性疾病、艾滋病或其他惡性腫瘤；合并有肺結(jié)核、肺部感染等其他肺部疾??；存在精神障礙或認(rèn)知功能異常；同期參與其他臨床試驗；對本研究不配合或中途退出本研究。按照隨機排列法將其分為單一組（n=20）和聯(lián)合組（n=20）。在單一組患者中，有男12例，女8例；其年齡為39～68歲，平均年齡為（55.64±4.23）歲；其中，肺鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）、肺腺癌患者分別有12例、8例；接受過一線化療、二線化療的患者分別有9例、11例。在聯(lián)合組患者中，有男9例，女11例；其年齡為40～69歲，平均年齡為（55.66±4.35）歲；其中，肺鱗癌、肺腺癌患者分別有9例、11例；接受過一線化療、二線化療的患者分別有13例、7例。兩組患者的一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)（審批號：IRB-2020-289）。

1.2 方法

用白蛋白結(jié)合型紫杉醇（生產(chǎn)廠家：石藥集團歐意藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183044；規(guī)格：100 mg/支）對單一組患者進(jìn)行治療，方法是：每21 d為1個化療周期，在每個化療周期的第1天、第8天及第15天，分別為患者靜脈滴注100 mg/m2的此藥，在30 min內(nèi)滴注完畢，共治療2個周期。用白蛋白結(jié)合型紫杉醇（其藥品信息及用法同上）聯(lián)合PD-1抑制劑對聯(lián)合組患者進(jìn)行治療。本研究所用的PD-1抑制劑為信迪利單抗注射液（生產(chǎn)廠家：信達(dá)生物制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20180016；規(guī)格：100 mg/支），其用法是：靜脈滴注，每次用藥200 mg，每3周用藥1次（為1個治療周期），共治療2個周期。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療前后，比較兩組患者的細(xì)胞免疫指標(biāo)，包括CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞。上述指標(biāo)的檢測方法是：采集患者的外周靜脈血2 mL，對血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理，分離出血清。采用艾森生物（杭州）有限公司生產(chǎn)的NovoCyte D1040型流式細(xì)胞儀測定血清中CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞的水平。治療前后，比較兩組患者血清炎性因子的水平。炎性因子包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF-α），其檢測方法是：采集患者的外周靜脈血2 mL，對血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理，分離出血清。采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法測定血清中IL-6、TNF-α的水平。比較兩組患者的近期療效及用藥后發(fā)生不良反應(yīng)（如骨髓抑制、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐等）的情況。用完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）評估患者的近期療效。CR：治療后患者的病灶消失，且該療效持續(xù)的時間＞3周。PR：治療后患者的病灶縮?。?0%，且該療效持續(xù)的時間＞3周。SD：治療后患者的病灶縮小≤30%、增大＜20%，且該療效持續(xù)的時間＞3周。PD：治療后患者的病灶增大≥20%。總有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS 19.0軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計量資料用±s表示，用t檢驗，計數(shù)資料用%表示，用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對比治療前后兩組患者的細(xì)胞免疫指標(biāo)

治療前，兩組患者血清CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞及CD8+T淋巴細(xì)胞的水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，聯(lián)合組患者血清CD3+T淋巴細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞的水平均高于單一組患者，其血清CD8+T淋巴細(xì)胞的水平低于單一組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 對比治療前后兩組患者的細(xì)胞免疫指標(biāo)（%，±s）

表1 對比治療前后兩組患者的細(xì)胞免疫指標(biāo)（%，±s）

組別 血清CD3+T淋巴細(xì)胞 血清CD4+T淋巴細(xì)胞 血清CD8+T淋巴細(xì)胞治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后單一組（n=20） 63.92±5.86 66.48±4.35 36.01±4.26 37.42±4.36 26.08±3.12 24.35±2.46聯(lián)合組（n=20） 63.95±5.68 69.85±4.58 35.85±4.13 41.24±4.85 26.09±3.11 22.31±2.87 t值 0.016 2.389 0.121 2.620 0.010 2.414 P值 0.987 0.022 0.905 0.013 0.992 0.021

2.2 對比治療前后兩組患者血清炎性因子的水平

治療前，兩組患者血清IL-6、TNF-α的水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，聯(lián)合組患者血清IL-6、TNF-α的水平均低于單一組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 對比治療前后兩組患者血清炎性因子的水平（±s）

表2 對比治療前后兩組患者血清炎性因子的水平（±s）

組別 血清IL-6（pg/mL） 血清TNF-α（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后單一組（n=20） 393.17±28.74 103.45±7.58 80.58±6.15 65.45±4.36聯(lián)合組（n=20） 393.22±28.56 91.53±6.83 80.64±6.17 52.89±3.76 t值 0.006 5.225 0.031 9.756 P值 0.996 0.001 0.976 0.001

2.3 對比兩組患者的近期療效

聯(lián)合組患者治療的總有效率高于單一組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 對比兩組患者的近期療效

2.4 對比用藥后兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率

用藥后，兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 對比用藥后兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率

3 討論

研究指出，惡性腫瘤的進(jìn)展與患者免疫系統(tǒng)功能的失衡密切相關(guān)[7-8]。非小細(xì)胞肺癌的增殖速度較快，加之腫瘤會持續(xù)對鄰近的器官及組織造成刺激，因此易誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)。對非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行化療雖然可在一定程度上殺滅腫瘤細(xì)胞，延長患者的生存期，但會使患者出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量[9]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新型的植物堿類抗癌藥，其將人血白蛋白作為載體，構(gòu)成130 nm大小的紫杉醇顆粒。白蛋白攜帶的紫杉醇分子可與細(xì)胞中的白蛋白受體Gp60相結(jié)合，激活細(xì)胞膜上的小窩蛋白，使紫杉醇經(jīng)由血管內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，促使腫瘤細(xì)胞的微管蛋白二聚體與微管之間喪失穩(wěn)態(tài)，避免微管蛋白解聚，使腫瘤細(xì)胞在有絲分裂的過程中無法產(chǎn)生紡錘體及紡錘絲，進(jìn)而可抑制腫瘤細(xì)胞的分裂與增殖，最終導(dǎo)致其凋亡。另外，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在使用前無需進(jìn)行預(yù)處理，輸注的時間較短，使用的安全性較高[7]。近年來隨著諸多免疫制劑的研發(fā)及臨床應(yīng)用，免疫療法在非小細(xì)胞肺癌的治療中應(yīng)用越來越廣泛。PD-1在腫瘤的進(jìn)展及腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸中均起到至關(guān)重要的作用。PD-1能經(jīng)由PD-1依賴與非依賴的機制促使T淋巴細(xì)胞的凋亡，使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)免疫逃逸效應(yīng)[10-11]。PD-1抑制劑可阻斷這種免疫逃逸效應(yīng)，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞功能的恢復(fù)，使T淋巴細(xì)胞正常發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[12]。

本研究的結(jié)果證實，用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合PD-1抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌的效果較為理想，能有效改善患者細(xì)胞免疫指標(biāo)及血清炎性因子的水平，緩解其病情，且治療的安全性較高。