3D打印微創(chuàng)導向模板插植放射治療聯(lián)合深部熱療治療局部晚期宮頸癌的療效分析

侯光營 苗珺珺 胡建偉 郜蕾 張永俠 袁香坤

宮頸癌是我國常見的婦科惡性腫瘤之一，根據(jù)2018 FIGO分期標準，ⅡB～ⅣA期患者約占85%［1］。目前局部晚期宮頸癌的標準治療是同步放化療+近距離放療［2］。同步放化療雖然能提高宮頸癌的治療效果，但是對局部晚期宮頸癌療效較差［3］。3D打印模板技術根據(jù)患者腫瘤大小、位置等信息，打印出高度個體化的模板以引導近距離治療。近期有研究發(fā)現(xiàn)，3D打印模板引導的插植放射治療在局部晚期宮頸癌治療中顯示了較好的劑量學優(yōu)勢［4］。微波深部熱療利用微波加熱深部組織，通過熱生物效應達到治療腫瘤的目的。有研究報道，放療聯(lián)合微波深部熱療可進一步提高宮頸癌的局部控制率［5］。然而，目前鮮見有關3D打印模板引導的插植放射治療與微波深部熱療聯(lián)合治療宮頸癌的報道。本研究通過探討3D打印微創(chuàng)導向模板插植放射治療聯(lián)合深部熱療應用于局部晚期宮頸癌的近期療效，以期明確其臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2018年6月至2020年12月于河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院治療的80例宮頸癌患者為研究對象。納入標準：⑴初治，根據(jù)2018 FIGO分期標準為ⅡB～ⅣA期；⑵根據(jù)RECIST 1.1標準，至少有一個可測量病灶且病灶最大徑≥4 cm；⑶預期生存期＞3個月；⑷體力狀況（PS）評分為0分或1分。排除標準：⑴有放療禁忌證；⑵無法耐受同步放化療；⑶合并其他惡性腫瘤。本研究經(jīng)河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院倫理委員會批準（倫理號：2018074），所有患者入組前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 同步放化療 所有患者均采用相同的外照射及同步化療，同步放化療后將入組患者按1∶1隨機分為聯(lián)合治療組和單純治療組。外照射采用Elekta（瑞典醫(yī)科達公司）6 MV-X電子直線加速器行盆腔野三維適形調強放療，50.4 Gy/28次，5次/周。同步化療：40 mg/m2順鉑，1次/周，共3～5次。

1.2.2 后裝放射治療 兩組患者接受15次外照射后進行近距離放射治療。采用Elekta高劑量率192Ir后裝放療機，大體腫瘤靶區(qū)照射劑量為30～36 Gy，5～6次，6 Gy/次，1次/周。所有治療計劃均滿足放射治療腫瘤協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）關于宮頸癌根治性放療的劑量要求［6］。其中，單純治療組患者采用傳統(tǒng)通用施源器行三維腔內后裝放療。聯(lián)合治療組患者于3D打印微創(chuàng)導向模板［7］引導下進行放射治療，具體步驟：⑴根據(jù)患者陰道長短、寬度選擇不同型號的陰道3D定位模板進行CT模擬定位。⑵定位圖像傳入Oncentra Brachy TPS計劃系統(tǒng)，結合治療前盆腔MR勾畫腫瘤靶區(qū)及危及器官，在三維空間上設計模擬針道及預留備用針道，見圖1。數(shù)字建模后圖像通過啟麟數(shù)據(jù)云平臺Ucloud V2.3.7上傳至計劃系統(tǒng)Prowess Panther，V4.72。⑶將數(shù)據(jù)導入模板制作系統(tǒng)Unicorn 3D template system V3.1，建立三維模型，輸入3D打印機（EP-A650），打印出與患者陰道適形且?guī)в嗅樀牢恢眯畔⒌?D微創(chuàng)導向模板，見圖2。⑷治療前留置導尿管及椎管內麻醉，將3D打印微創(chuàng)導向模板插入陰道，確保模板與皮膚貼合固定。將插植針插入預設主要導向針道。根據(jù)CT掃描結果調整插植針位置及深度。⑸將CT圖像傳入Oncentra Brachy TPS計劃系統(tǒng)，重建治療靶區(qū)、針道、危及器官數(shù)字模型，制定放療計劃并實施治療，見圖3。

圖1 三維模擬針道設計Fig.1 Design of 3D simulation needle track

圖2 打印完成的3D微創(chuàng)導向模板Fig.2 Printed 3D-printed minimally invasived-guited template

圖3 插植治療的劑量分布Fig.3 Dose distribution of implantation radiotherapy

1.2.3 微波深部熱療 聯(lián)合治療組患者于每次插植治療結束2 h內，采用微波腫瘤熱療儀（江蘇諾萬醫(yī)療設備有限公司，注冊證編號為國械注準20193091535，型號規(guī)格為N-9001型）進行微波深部熱療，機頭為Φ30宮頸輻射器，治療溫度為（40±1）℃，60 min/次，工作頻率為60～100 W。

1.3 觀察指標及療效判定

觀察兩組患者后裝近距離放射治療計劃中高危臨床靶區(qū)（HR-CTV）的V100、D90、周圍危及器官膀胱和直腸D2cm3等指標，以及放射性膀胱炎和放射性直腸炎的發(fā)生情況。其中V100定義為100%處方劑量所覆蓋的靶區(qū)體積占靶區(qū)總體積的百分比；D90為90%的靶區(qū)體積接受的放療劑量；D2cm3為2 cm3體積所接受的照射劑量。

治療結束2個月后，所有患者均復查盆腔核磁并進行體格檢查，采用WHO標準進行療效評價，其中完全緩解（complete remission，CR）定義為靶病灶消失且維持4周以上；部分緩解（partial remission，PR）定義為靶病灶2個最大垂直徑乘積之總和減少≥50%且維持4周以上；疾病進展（progressive disease，PD）定義為腫瘤面積增加＞25%且維持4周以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）定義為腫瘤病灶變化介于PR和PD之間。不良反應采用RTOG急性放射損傷分級標準進行評估。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，分類資料的比較采用χ2檢驗，靶區(qū)及危及器官的劑量學分析采用配對樣本t檢驗，以雙側P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線特征

共80例患者符合標準納入研究，其中聯(lián)合治療組和單純治療組每組40例。兩組患者年齡、腫瘤分期、病理類型、化療次數(shù)和腫瘤最大徑等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2 近期療效

治療結束2個月后進行療效評估，聯(lián)合治療組獲CR 37例（92.5%，37/40），PR 3例（7.5%，3/40）；單純治療組獲CR 29例（72.5%，29/40），PR 8例（20%，8/40），SD 3例（7.5%，3/40）。聯(lián)合治療組的局部CR率明顯高于單純治療組（χ2=4.242，P=0.039），但PR率和SD率無明顯差異（χ2=2.635，P=0.193；χ2=3.117，P=0.241）。

2.3 劑量分布

本研究共制定439次后裝放療計劃，其中單純治療組共施行通用施源器三維腔內后裝放療230次；聯(lián)合治療組施行組織間插植放療共209次，其中1例患者因不能耐受椎管內麻醉，局麻下行3次插植治療后退出聯(lián)合治療。與單純治療組治療計劃比較，聯(lián)合治療組 HR-CTV 的 V100、D90均明顯升高［（79.83±6.31）%vs（87.35±4.38）%，t=6.685，P＜0.001；（5.89±0.24）Gyvs（6.32±0.21）Gy，t=7.584，P＜0.001］。聯(lián)合治療組危及器官直腸D2cm3的平均劑量明顯低于單純治療組［（3.25±0.36）Gyvs（3.50±0.27）Gy，t=-3.406，P=0.002］，但膀胱D2cm3的平均劑量與單純治療組比較差異無統(tǒng)計學意義［（4.37±0.25）Gyvs（4.42±0.18）Gy，t=-0.961，P=0.343］。同一患者在3D打印個體化模板引導下后裝治療與通用施源器后裝治療的靶區(qū)劑量分布情況見圖4。

圖4 不同引導方式下的近距離放射治療的劑量體積直方圖Fig.4 Dose-volume histogram of brachytherapy under different guidance modes

2.4 不良反應

兩組患者治療期間的放射治療不良反應均以1～2級為主，經(jīng)對癥處理后可緩解，未影響后續(xù)治療。與單純治療組比較，聯(lián)合治療組患者1～2級放射性直腸炎和放射性膀胱炎以及3級放射性膀胱炎發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；但3級放射性直腸炎發(fā)生率明顯低于單純治療組（2.5%vs15.0%，χ2=3.914，P=0.048）。見表2。

表2 兩組患者不良反應發(fā)生情況［n（%）］Tab.2 Adverse reactions between the two groups［n(%)］

3 討論

局部晚期宮頸癌的主要治療手段為同步放化療聯(lián)合近距離放療，其中近距離治療是標準宮頸癌根治性放療的重要組成部分［8］。近距離后裝放射治療能將施源器直接作用于病灶，提高腫瘤的受照射劑量，從而達到更好的治療效果。但有研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)通用施源器對局部大腫塊宮頸癌的靶區(qū)覆蓋往往不理想［9-10］。YOSHIDA等［11］也認為單純腔內放療適用于HR-CTV體積＜16.1 cm3的腫瘤，但對于較大腫瘤腔內放療劑量曲線分布欠佳。目前研究顯示，組織間插植在局部腫塊巨大、宮旁及盆壁受侵患者中具有優(yōu)勢。但是傳統(tǒng)的徒手三維插植腔內近距離放療以參考點評價和分析劑量，極易造成劑量分布不均，正常組織受照劑量超量，腫瘤區(qū)漏照射等問題［12］。目前，基于3D打印模板引導的插植近距離放射治療在劑量學方面的優(yōu)勢，使其成為宮頸癌近距離放射治療領域研究的熱點之一。有研究報道，在局部晚期宮頸癌中，采用3D打印微創(chuàng)導向模板引導的組織間插植近距離放療，靶區(qū)覆蓋率較好，且能保證靶區(qū)覆蓋適形度，顯示了高度的個性化治療特點［13］。王鳳玫等［14］應用3D打印技術引導宮頸癌個體化近距離放療也取得了良好的局部控制和安全性，納入的25例患者有效率高達84.00%，且未見2級以上不良反應發(fā)生。

腫瘤熱療的基本原理是利用物理能量加熱腫瘤組織使之達到治療溫度，能促使腫瘤細胞凋亡，且對正常組織損傷輕微。放療與深部熱療的聯(lián)合在腫瘤生物學方面有協(xié)同和互補優(yōu)勢，研究發(fā)現(xiàn)熱療與放化療的聯(lián)合可顯著提高宮頸癌患者的5年控制率［15］。眾所周知，腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中處于不同細胞周期，可將其分為G1期、S期、G2期、M期、G0期。放療對處于G2/M期的腫瘤細胞較敏感，而熱療對處于S期的腫瘤細胞較敏感，這也是放療與熱療合理結合可增加腫瘤治療效果的理論基礎［16］。LUTGENS等［17］發(fā)現(xiàn)熱療聯(lián)合放療明顯提高局部晚期宮頸癌的局部控制率和遠期生存，3年局部復發(fā)率顯著降低，且不提高3～4級不良反應的發(fā)生率。本課題組前期研究觀察了3D打印微創(chuàng)導向模板在術后中心型復發(fā)性宮頸癌三維插植后裝治療中的療效，發(fā)現(xiàn)該法不僅定位準確，可重復治療，而且插植操作時間短，有效降低了直腸和膀胱的受照劑量，總體并發(fā)癥少而輕，且腫瘤縮小明顯，展現(xiàn)了良好的應用前景［18］。在此基礎上，本研究進一步將3D打印微創(chuàng)導向模板引導的組織間插植近距離放療與微波深部熱療聯(lián)合應用于局部晚期宮頸癌患者的治療，并與傳統(tǒng)通用施源器行三維腔內后裝放療相比，結果聯(lián)合治療也顯示了良好的近期療效和劑量優(yōu)勢。首先，聯(lián)合治療組患者局部控制率明顯提高，CR率明顯高于單純治療組；其次，聯(lián)合治療組的靶區(qū)劑量更優(yōu)化，其中HR-CTV的V100、D90均較單純治療組明顯升高，在危及器官的照射劑量上，膀胱未顯示明顯優(yōu)勢，但直腸受照劑量明顯降低；再次，總體上兩組患者的不良反應均較輕微，且經(jīng)對癥處理后可緩解，但聯(lián)合組的3級放射性直腸炎發(fā)生率更低，進一步說明了聯(lián)合組在直腸照射中具有劑量優(yōu)勢。

綜上所述，3D打印微創(chuàng)導向模板引導的組織間插植近距離放療聯(lián)合微波深部熱療治療局部晚期宮頸癌較傳統(tǒng)三維后裝治療可獲得更好的近期療效，靶區(qū)照射劑量更高，危及器官直腸的受照劑量更低，具有良好的臨床應用前景。但本研究為單中心、小樣本回顧性研究，且因隨訪時間較短，其遠期療效尚未明確，仍需后續(xù)研究進一步探索。