基于機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)乳腺癌患者新輔助化療的病理完全反應(yīng)

趙順 王樹萌 秦金鳳

乳腺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制和治療方式研究雖然已取得了較大進(jìn)展，但乳腺癌仍然是全球女性最常見的惡性腫瘤，每年約有210萬(wàn)例新發(fā)病例，且大多數(shù)患者因轉(zhuǎn)移而死亡［1-2］。因此，早期有效檢測(cè)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是降低乳腺癌死亡率的關(guān)鍵。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是乳腺癌患者常用的治療策略，在無(wú)法手術(shù)情況下，能使腫瘤縮小并消除微轉(zhuǎn)移灶［3］。病理完全反應(yīng)（pathological complete response，pCR）指NAC后乳腺或腋窩中無(wú)殘留腫瘤細(xì)胞，意味著患者長(zhǎng)期存活且無(wú)復(fù)發(fā)［4］。目前，不管是從臨床實(shí)踐還是科學(xué)研究層面，多數(shù)情況下將pCR作為判定早期乳腺癌患者近期療效以及遠(yuǎn)期生存獲益的替代指標(biāo)，可以在較短時(shí)間內(nèi)檢驗(yàn)?zāi)[瘤對(duì)藥物的敏感性，以指導(dǎo)后續(xù)的個(gè)體化治療。既往研究顯示，檢測(cè)NAC反應(yīng)有助于預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后［5］?；贜AC后殘留腫瘤體積的殘留癌癥負(fù)荷評(píng)分在預(yù)測(cè)乳腺癌患者預(yù)后中也具有良好效能［6］。近年來(lái)，機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)一步提高了乳腺癌診斷的準(zhǔn)確性，在預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和預(yù)后中也展現(xiàn)了應(yīng)用前景［7-9］。本研究將基于乳腺癌患者臨床病理特征構(gòu)建可用于預(yù)測(cè)乳腺癌患者NAC后的pCR的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，以期為進(jìn)一步提高其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性提供新的途徑。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)及對(duì)象

收集2015年1月至2020年12月在本院接受NAC治療和根治性手術(shù)的875例乳腺癌患者的臨床信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴病理確診為乳腺癌；⑵接受NAC治療；⑶行根治性手術(shù)；⑷年齡大于18歲。875例患者中排除113例，其中雙側(cè)同步乳腺癌55例，因患者拒絕接受根治性手術(shù)54例，手術(shù)病理結(jié)果不完整2例，NAC方案數(shù)據(jù)缺失2例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。本研究根據(jù)赫爾辛基宣言進(jìn)行，并在設(shè)計(jì)和報(bào)告時(shí)遵循STROBE［10］和TRIPOD［11］報(bào)告指南。

1.2 預(yù)測(cè)特征

從本院電子病歷系統(tǒng)收集患者臨床和病理數(shù)據(jù)，包括年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、更年期狀態(tài)、吸煙狀態(tài)、診斷時(shí)合并癥情況、CEA水平、CA-15-3水平、病理類型、臨床分期、T分期、N分期、NAC方案、病理診斷信息以及雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態(tài)、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態(tài)、HER2和Ki-67狀態(tài)等，其中臨床分期基于美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）乳腺癌TNM分期系統(tǒng)第7版。通過(guò)IHC染色明確形態(tài)學(xué)診斷和受體狀態(tài)（ER、PR和HER2）。ER陽(yáng)性和PR陽(yáng)性被定義為Allred評(píng)分為3～8。激素受體（HR）陽(yáng)性定義為ER或PR陽(yáng)性。Ki-67免疫組化分析采用獨(dú)立半定量法評(píng)價(jià)，Ki-67結(jié)果分為4個(gè)等級(jí)：0～25%為1+；26%～50%為2+；51%～75%為3+；＞75%為4+。

1.3 特征工程

年齡、BMI、血清CEA水平和CA-15-3水平不作轉(zhuǎn)換，保持計(jì)量數(shù)據(jù)形式。更年期狀態(tài)分為絕經(jīng)前或絕經(jīng)后；吸煙狀態(tài)分為當(dāng)前/曾經(jīng)吸煙者或從不吸煙者；病理類型分為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）或非IDC。臨床分期分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期；T分期分為0～4期、N分期分為0～3期。Ki-67范圍介于+1和+4之間；ER、PR、HER2均為二分類變量，包括陽(yáng)性或陰性。化療方案被分為蒽環(huán)類化療（多柔比星+環(huán)磷酰胺，即AC方案）+紫杉烷（T）、曲妥珠單抗單藥化療、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療、AC+T+Platinum、單獨(dú)AC方案化療以及其他方案等6類。選擇單因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為預(yù)測(cè)特征，同時(shí)排除相關(guān)性較高的變量。

1.4 模型開發(fā)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 4.1.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和模型開發(fā)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類資料采用例數(shù)（百分比）描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。模型開發(fā)首先將數(shù)據(jù)按7∶3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集。在訓(xùn)練集中分別構(gòu)建5個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型：Logistic回歸（LR）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）、簡(jiǎn)單貝葉斯（naive bayes，NB）、隨機(jī)森林（random forest，RF）以及XGboost模型。模型訓(xùn)練采用5折交叉驗(yàn)證，重復(fù)抽樣次數(shù)為1 000次，使用貝葉斯優(yōu)化進(jìn)行超參數(shù)調(diào)整。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（AUC）、準(zhǔn)確性、敏感度和特異度進(jìn)行模型評(píng)價(jià)。選擇AUC最大的機(jī)器學(xué)習(xí)算法為最終模型，采用基尼指數(shù)評(píng)價(jià)特征的重要性。本研究所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共742例患者納入分析，按照7∶3的比例分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，其中訓(xùn)練集533例，驗(yàn)證集209例。兩組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的一般資料Tab.1 Baseline characteristics of training set and validation set

2.2 特征選擇

單因素分析顯示，年齡、CA-15-3水平、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER2狀態(tài)、Ki-67表達(dá)水平、臨床分期、T分期、N分期以及NAC方案等可能影響pCR（均P＜0.05），見表2。在這些因素中，由于臨床分期和N分期（r=0.93）高度相關(guān)，故排除臨床分期。因此，選擇年齡、CA-15-3、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER2狀態(tài)、Ki-67、T分期、N分期和NAC方案等特征進(jìn)行后續(xù)建模。

表2 患者特征與NAC病理完全反應(yīng)的單因素分析Tab.2 Univariable analysis between patient characteristics and pathological response to NAC

2.3 模型構(gòu)建與評(píng)價(jià)

構(gòu)建了ANN、LR、NB、RF和XGboost 5個(gè)模型，其中XGboost模型的性能最高，其在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC分別為0.850、0.834，見圖1和表3。因此，使用XGboost模型為本研究所構(gòu)建的模型，詳細(xì)超參數(shù)見表4。采用基尼指數(shù)評(píng)級(jí)模型特征的重要性，特征的重要性依次為ER狀態(tài)、臨床T分期、化療方案、HER2狀態(tài)、臨床N分期、年齡、Ki-67、PR狀態(tài)和CA-15-3，見圖2。

表3 5個(gè)預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià)指標(biāo)Tab.3 Evaluation indicators of the 5 prediction models

表4 XGboost模型的超參數(shù)Tab.4 Hyper-parameters of XGboost model

圖1 5個(gè)預(yù)測(cè)模型的ROC曲線Fig.1 ROC curves for the 5 prediction models

圖2 XGboost模型中各臨床特征的重要性Fig.2 Feature importance in the XGboost model

3 討論

用于大數(shù)據(jù)分析的機(jī)器學(xué)習(xí)方法改變了傳統(tǒng)的腫瘤預(yù)測(cè)方式。作為人工智能的一個(gè)子集，機(jī)器學(xué)習(xí)提供了一種創(chuàng)新的數(shù)據(jù)分析和解釋方法，且在一定程度上超越了傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)［12］。機(jī)器學(xué)習(xí)能自動(dòng)處理大量多維和多種數(shù)據(jù)的能力，最終可能揭示臨床病理特征與pCR的新關(guān)聯(lián)。這種從大數(shù)據(jù)中整合新的預(yù)測(cè)因子的能力，也突出了機(jī)器學(xué)習(xí)在腫瘤醫(yī)學(xué)中的重要適用性。目前多項(xiàng)研究已顯示，機(jī)器學(xué)習(xí)算法在預(yù)測(cè)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)［13-14］。本研究在接受NAC的乳腺癌患者中，基于患者的ER狀態(tài)、臨床T分期、化療方案、HER2狀態(tài)、臨床N分期、年齡、Ki-67、PR狀態(tài)和CA-15-3水平等特征構(gòu)建的XGboost模型具有較高的預(yù)測(cè)效能，且具有不同權(quán)重的不同臨床特征均可影響pCR；該模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC分別為0.850、0.834，預(yù)測(cè)效能均優(yōu)于本研究構(gòu)建的其余機(jī)器學(xué)習(xí)模型，為準(zhǔn)確預(yù)測(cè)乳腺癌患者NAC后的pCR提供了一種實(shí)用的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，也有助于制定乳腺癌NAC患者個(gè)體化的治療策略。

本研究發(fā)現(xiàn)CA-15-3是預(yù)測(cè)乳腺癌pCR的重要特征之一。目前美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）雖然不推薦使用CEA和CA-15-3用于乳腺癌篩查、診斷或監(jiān)測(cè)治療，但認(rèn)為CA-15-3在早期乳腺癌中對(duì)預(yù)后有重要意義［15］。目前較多研究報(bào)道了可用于預(yù)測(cè)NAC反應(yīng)的生物標(biāo)志物［16-18］。但是，這些生物標(biāo)志物在真實(shí)世界實(shí)踐中預(yù)測(cè)pCR仍存在一定的挑戰(zhàn)，單個(gè)標(biāo)志物的預(yù)測(cè)效能仍不理想。在本研究構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型通過(guò)綜合乳腺癌患者臨床上常見多種的特征，具有以下優(yōu)勢(shì)：一是多指標(biāo)聯(lián)合具有更好的預(yù)測(cè)效能；二是這些指標(biāo)均為臨床常規(guī)指標(biāo)，易于檢測(cè)和收集，因此具有良好的可操作性。本研究還顯示，化療方案在特征重要性中位列第3。無(wú)論哪種亞型乳腺癌，化療藥物都是影響NAC反應(yīng)的重要因素。在乳腺癌患者化療療效分析中，既往研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用蒽環(huán)類藥物治療的患者相比，采用蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物治療的患者具有更高的pCR率和更好的生存結(jié)局［19-20］。但是，在NAC方案中，盡管部分三陰性乳腺癌患者從一般治療中獲得了生存益處，但是額外的鉑類藥物是否有效仍然存在爭(zhēng)議［21］。而本研究納入了所有亞型的乳腺癌，表明構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型具有一定的普適性和推廣性，在指導(dǎo)NAC治療決策以及改善NAC化療方案方面具有重要的參考價(jià)值。

綜上所述，本研究使用年齡、CA-15-3、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER2狀態(tài)、Ki-67、T分期、N分期和NAC方案等開發(fā)的用于預(yù)測(cè)乳腺癌患者NAC后的pCR的機(jī)器學(xué)習(xí)模型XGboost具有良好的效能，為預(yù)測(cè)乳腺癌患者pCR提供了一種新的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)。但本研究尚未在外部隊(duì)列中對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證，后續(xù)仍需開展前瞻性、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證和優(yōu)化該模型。此外，對(duì)于機(jī)器學(xué)習(xí)而言，實(shí)時(shí)添加新發(fā)現(xiàn)的預(yù)測(cè)變量是可行的，雖然本研究是基于回顧性研究，但是未來(lái)仍可以添加新的變量實(shí)時(shí)更新或調(diào)整預(yù)測(cè)模型，相信隨著臨床醫(yī)師繼續(xù)通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集大量患者數(shù)據(jù)，機(jī)器學(xué)習(xí)將成為越來(lái)越重要的研究工具。