終末期肝病合并感染診治專家共識(2021年版)

中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會

終末期肝病(end stage of liver disease, ESLD)于20世紀80年代提出，至今仍無嚴格定義[1-2]。結(jié)合肝臟形態(tài)和功能，ESLD指各種慢性肝臟損害所致的肝病晚期階段，主要特征為肝臟功能不能滿足人體的生理需求。其范疇包括各種慢性肝病的終末期階段，包括慢加急性肝功能衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)、肝硬化急性失代償(acute decompensation of liver cirrhosis, ADC)、慢性肝功能衰竭(chronic liver failure, CLF)和肝細胞癌[3]。感染可以誘發(fā)或加重ESLD，也是ESLD最常見的并發(fā)癥之一，臨床診治棘手[4-6]。中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會聯(lián)合我國相關(guān)領(lǐng)域知名專家參照國內(nèi)外最新研究成果，在2018年版《終末期肝病合并感染診治專家共識)》(以下簡稱《共識》)的基礎(chǔ)上，修訂了本共識，旨在指導(dǎo)并提高臨床醫(yī)務(wù)工作者對ESLD合并細菌、真菌感染疾病的綜合診治能力。

1 ESLD合并感染的流行病學(xué)

ESLD合并感染的類型包括腹腔感染、呼吸道感染、泌尿道感染、血流感染、膽道感染、胃腸道感染以及皮膚軟組織感染等，局部感染均可發(fā)展為血流感染[7-9]。ESLD合并感染以自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneousbacteriaperitonitis，SBP)最多見，肺部感染次之，病原體以細菌和真菌為主[9-11](表1)。

表1 ESLD合并感染的常見病原體[11-13]

因ESLD患者經(jīng)常使用抗菌藥物，發(fā)生院內(nèi)感染的耐藥率相對較高，特別是耐碳青霉烯類的肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌感染，嚴重威脅患者生命安全[14-15]。

推薦意見1：醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)建立病原體監(jiān)測體系，明確本醫(yī)療機構(gòu)的病原譜和耐藥情況，指導(dǎo)經(jīng)驗性抗菌治療藥物的選擇。

2 ESLD合并感染的發(fā)病機制

ESLD病理生理特點為肝臟功能明顯減退、肝臟微循環(huán)障礙、肝臟局部以及全身性炎癥反應(yīng)、免疫麻痹及缺陷和腸道菌群異位及微生態(tài)失衡等均為感染的危險因素[16-17]。全身炎癥反應(yīng)(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征(compensated anti-inflammatory responsesyndrome，CARS)和混合性拮抗反應(yīng)綜合征(mixed antagonist response syndrome，MARS)在ESLD合并感染的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ESLD相關(guān)的級聯(lián)炎性細胞因子風(fēng)暴，如白細胞介素6(IL-6)、IL-10、IL-8、IL-1α、TNFα、Fgl2、MCP-1、IFNγ促進了感染發(fā)生[18-20]。

推薦意見2：關(guān)注ESLD患者SIRS、CARS和MARS的病理生理狀態(tài)，及時發(fā)現(xiàn)和診斷感染。

3 ESLD合并感染的臨床表現(xiàn)

3.1 ESLD合并腹腔感染 SBP是ESLD合并感染最常見的腹腔感染類型[21-24]。常起病隱匿，癥狀缺乏特異性，且1/3患者可無癥狀。SBP最常見的癥狀是發(fā)熱、畏寒、腹肌緊張和腹痛。部分患者常因大量腹水而無明顯的腹部壓痛、反跳痛[20]。真菌性腹膜炎臨床表現(xiàn)與細菌性腹膜炎相近似，多見于免疫力低下或長期使用廣譜抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素的患者[20-21]；患者經(jīng)積極抗感染治療病情遷延或加重，如腹水再次增多、膽紅素再次升高、肝性腦病加重等，應(yīng)考慮真菌感染可能[25]。結(jié)核性腹膜炎的特征性表現(xiàn)為腹壁柔韌感，合并腹水的臨床表現(xiàn)可不典型，多經(jīng)腹穿及腹水檢查和培養(yǎng)才得以診斷[22-24]。

3.2 ESLD合并呼吸道感染 患者起病可急可緩，呼吸道細菌感染以發(fā)熱、咳嗽、咳痰為主要表現(xiàn)[23]。肺部真菌感染具有支氣管肺炎的各種癥狀和體征，但起病隱匿，多在應(yīng)用抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素治療中出現(xiàn)或加劇，可有發(fā)熱、咳嗽、膠凍樣痰液，侵襲性肺曲霉病常出現(xiàn)血痰[26-27]。

3.3 ESLD合并膽道感染 膽道感染是ESLD合并感染的另一類常見感染類型[24,28-29]。臨床表現(xiàn)常不典型，易漏診，不易得到細菌學(xué)證實?；颊叨啾憩F(xiàn)為中上腹或右上腹隱痛，皮膚鞏膜黃染，易被原有ESLD掩蓋，或伴發(fā)熱、惡心、嘔吐、曖氣、反酸及腹脹等癥狀。患者如果在黃疸消退過程中又出現(xiàn)黃疸加深或血清膽紅素升高、上腹隱痛或血清膽紅素消退困難且有炎癥指標降鈣素原(PCT)升高等表現(xiàn)，結(jié)合膽系影像學(xué)變化，需要考慮合并膽道感染的可能。

3.4 ESLD合并胃腸道感染 ESLD合并胃腸道感染，其臨床表現(xiàn)多樣、病情輕重不一，而且致病病原體種類繁多，主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛等，或僅表現(xiàn)為水樣便或大便次數(shù)增多[23-24,30]。

3.5 ESLD合并泌尿道感染 ESLD合并泌尿道感染可無明顯癥狀或出現(xiàn)無癥狀細菌尿[11]。合并上尿路感染者常有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腰痛等癥狀，可伴腎區(qū)叩擊痛、輸尿管點壓痛。下尿路感染者常有尿頻、尿急、尿痛、排尿困難等尿路刺激癥狀。尿液性質(zhì)常會有改變，如渾濁、有異味、肉眼血尿等[23-24]。

3.6 ESLD合并血流感染(含導(dǎo)管相關(guān)性感染) 根據(jù)感染是否有明確的原發(fā)病灶分為原發(fā)性和繼發(fā)性血流感染[31-34]。繼發(fā)性血流感染最常見的來源有肺部感染、泌尿道感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等[24,35]。導(dǎo)管相關(guān)性血流感染是ESLD患者常見的血流感染，血管內(nèi)導(dǎo)管留置超過72 h而出現(xiàn)血流感染，應(yīng)考慮導(dǎo)管是否為感染的來源[24]。發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)等是血流感染最常見的臨床表現(xiàn)。

3.7 ESLD合并皮膚軟組織等其他部位感染 ESLD合并皮膚軟組織感染發(fā)生不常見，以瘙癢、局部紅腫、皮膚破損和壓瘡表現(xiàn)為主[24,36-37]。瘙癢強度與ESLD患者的皮膚微生物群(包括伽馬蛋白桿菌、鏈球菌科和葡萄球菌科)發(fā)生改變有關(guān)[38]。

ESLD合并顱內(nèi)感染較為少見，有合并細菌性腦膜炎的報道，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、嘔吐及意識障礙，部分患者出現(xiàn)偏癱、失語等腦實質(zhì)損害表現(xiàn)[24,39-41]。

ESLD合并脛腓骨骨膜炎少見，臨床表現(xiàn)為局部疼痛、患處腫脹及壓痛明顯[42]。

ESLD合并感染性心內(nèi)膜炎，致病菌與普通感染性心內(nèi)膜炎者不同，起病隱匿，可有低熱、乏力、食欲減退、體質(zhì)量減輕等非特異性全身癥狀，聽診?？陕劶靶鲁霈F(xiàn)的心臟雜音[43-45]。

ESLD合并眼內(nèi)炎，臨床表現(xiàn)為眼痛、畏光、流淚、視物模糊、結(jié)膜充血，可出現(xiàn)視力明顯下降，眼房內(nèi)出現(xiàn)片狀或塊狀漂浮物[46-48]。

推薦意見3：ESLD合并各部位感染的臨床表現(xiàn)常隱匿且不典型，特別對于病情無好轉(zhuǎn)或持續(xù)加重的患者，須仔細問診和體格檢查，早期診斷合并的感染。

4 ESLD合并感染的診斷

4.1 高危因素評估 免疫功能障礙、遺傳易感因素、腸道細菌異位以及醫(yī)源性因素[10,16-17]。

4.2 癥狀與體征 參照臨床表現(xiàn)部分。

4.3 實驗室檢查 血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及菌群比例、PCT、C反應(yīng)蛋白(CRP)、γ干擾素釋放試驗(IGRAs)、胸腹水常規(guī)檢查[16，19，49]。其中PCT聯(lián)合CRP診斷價值更大。細胞因子水平如IL-6、TNFα有望應(yīng)用于ESLD合并感染的診斷[16，19]。

4.4 影像學(xué)檢查 超聲檢查、X線平片、電子計算機體層掃描、磁共振成像是臨床上最為常用的輔助影像學(xué)診斷手段。

4.5 病原微生物檢測、培養(yǎng)與鑒定 分泌物、體液(胸水、腹水、關(guān)節(jié)液)、血液、骨髓或組織培養(yǎng)到病原體是確診ESLD合并感染的重要依據(jù)[23]。腹水細菌培養(yǎng)陽性對ESLD合并SBP具有確診意義，但普通腹水培養(yǎng)陽性率低，建議抗菌藥物使用前進行，使用血培養(yǎng)瓶增菌，同時送需氧及厭氧培養(yǎng)，接種腹水至少10 mL。腹水培養(yǎng)陰性的中性粒細胞性腹水(CNNA)是SBP的一種變異形式。從組織、拭子、抽吸物中提取DNA進行宏基因二代測序檢測，可篩查鑒別多種細菌，對病原學(xué)診斷具有參考價值[50]。G試驗、GM試驗以及IGRA/TB-SPOT等對真菌、結(jié)核分支桿菌感染有一定的幫助[25，51]。

推薦意見4：ESLD合并感染的診斷需綜合評估高危因素、癥狀和體征、實驗室檢查、影像學(xué)檢查以及病原學(xué)檢測。

推薦意見5：PCT聯(lián)合CRP對于ESLD合并細菌感染具有診斷價值。

推薦意見6：G試驗和GM試驗對于ESLD合并真菌感染具有診斷價值。

推薦意見7：及時采集各種組織、體液、血液等標本進行病原檢查對明確病原體類型具有重要價值。

5 SLD合并感染的治療

5.1 基礎(chǔ)支持治療

5.1.1 營養(yǎng)支持治療 (1)營養(yǎng)篩查。對所有ESLD患者均應(yīng)進行營養(yǎng)篩查，并對有營養(yǎng)風(fēng)險的患者進行詳細的營養(yǎng)評估。最簡單快速的營養(yǎng)篩查方法是體質(zhì)量和Child分級，BMI<18.5 kg/m2或Child-Pugh C患者營養(yǎng)風(fēng)險很高[52]。應(yīng)用BMI進行營養(yǎng)評定應(yīng)考慮是否存在液體潴留，必要時可應(yīng)用“干體質(zhì)量”進行估算。還可以使用NRS 2002、英國皇家自由醫(yī)院-營養(yǎng)優(yōu)先排序工具(RFH-NPT)進行營養(yǎng)篩查[53]。(2)營養(yǎng)評定。建議在篩查過程中有營養(yǎng)風(fēng)險的患者進行詳細的營養(yǎng)評定，以診斷營養(yǎng)不良及程度，最好由專業(yè)營養(yǎng)師或營養(yǎng)小組進行綜合評定，具體應(yīng)包括肌肉質(zhì)量和功能評估、主觀全面評定、肝病營養(yǎng)評定 (nutritional assessment for liver disease，NALD)和詳細的飲食攝入量評估。腰三水平骨骼肌指數(shù)(L3-skeletal muscle index,SMI)可作為骨骼肌肌量檢測的方法，目前建議男性<50 cm2/m2，女性<39 cm2/m2為肌少癥。握力可作為骨骼肌功能的評定方法。ESLD患者的肥胖問題需要引起重視，肥胖并不排除營養(yǎng)不良的可能[54]。(3)營養(yǎng)干預(yù)。根據(jù)營養(yǎng)篩查和營養(yǎng)評定結(jié)果，對有營養(yǎng)風(fēng)險和營養(yǎng)不良的患者進行營養(yǎng)干預(yù)[55]。對不能主動進食的患者推薦入院后24～48 h開始腸內(nèi)營養(yǎng)。對于經(jīng)口攝入不能達到目標能量或營養(yǎng)素攝入不夠全面時，建議給予口服營養(yǎng)補充劑或管飼腸內(nèi)營養(yǎng)[56]。腸內(nèi)營養(yǎng)無法接受或達不到目標量60%時，給予補充性腸外營養(yǎng)。飲食攝入模式為少量多餐，每日4～6餐，鼓勵睡前加餐(late evening snake，LES)，LES應(yīng)以富含碳水化合物和支鏈氨基酸的食物為主[54,57]。ESLD合并感染患者的能量供應(yīng)量按25～35 kcal·kg-1·d-1計算，蛋白質(zhì)或氨基酸的供給量建議為1.2～1.5 g·kg-1·d-1，肝性腦病患者蛋白質(zhì)的攝入量為0.5～1.2 g·kg-1·d-1[58]。建議肥胖的肝硬化患者(干體質(zhì)量BMI>30 kg/m2)能量攝入可減少至25 kcal·kg-1·d-1，同時應(yīng)注意在減重過程中防止肌肉丟失，建議代償期肥胖肝硬化患者可增加蛋白質(zhì)攝入>1.5 g·kg-1·d-1，失代償期患者可根據(jù)血氨和肝性腦病等情況酌情調(diào)整蛋白質(zhì)攝入量。另外，預(yù)防和治療低血糖對于ESLD患者十分重要，臨床上明顯的維生素不足需要特別治療[57]。

5.1.2 抗炎保肝治療 抗炎保肝藥物包括抗炎類藥物(甘草酸類制劑)、肝細胞膜修復(fù)保護劑(多烯磷脂酰膽堿)、解毒類藥物(谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸)、抗氧化類藥物(水飛薊素)、利膽類藥物(S-腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸)?？蛇x用1～2種機制不同藥物聯(lián)用[59-60]。

5.1.3 血小板減少癥治療 血小板減少在ESLD合并感染患者中非常常見。對于PLT<20×109/L或PLT>20×109/L伴有出血者，以及接受侵襲性操作時，將血小板計數(shù)維持在50×109/L以上可降低出血風(fēng)險[61]。此外，血小板可誘導(dǎo)肝細胞再生，對肝病患者肝功能有潛在改善作用[62]。目前臨床可采取的治療措施主要包括血小板輸注、阿伐曲泊帕、重組人血小板生成素(rhTPO)、重組人白細胞介素11(rhIL-11)等。阿伐曲泊帕對肝病患者的療效確切，用于接受擇期侵襲性操作肝病患者可顯著提升血小板計數(shù)，并降低血小板輸注或因出血搶救的患者比例[63]。rhTPO、rhIL-11、利可君的小樣本研究提示，對肝病患者血小板計數(shù)提升具有一定療效[64-65]，需同時采用血栓彈力圖監(jiān)測患者凝血狀態(tài)。

5.1.4 免疫調(diào)節(jié)治療 (1)白蛋白能有效提高肝硬化合并SBP患者生存率，但不能改善肝硬化合并其他部位細菌感染患者生存率[66-67]。(2)丙種球蛋白可迅速提高血清中IgG 水平，從而中和細菌內(nèi)毒素、外毒素，增加抗炎介質(zhì)、增強機體抗感染能力[68]。(3)胸腺肽α1單獨或聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥患者可能有助于降低28天病死率。胸腺肽α1用于CLF、ACLF、肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎、肝硬化患者，有助于降低病死率、降低繼發(fā)感染發(fā)生率[69-70]。COVID-19治療研究提示：胸腺肽α1有助于提高重癥患者的淋巴細胞數(shù)量、降低病死率。(4)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)雖然不能明顯改善膿毒癥患者的預(yù)后，但可增強病灶清除率、降低繼發(fā)感染發(fā)生率[71-72]。(5)粒細胞集落刺激因子(GCSF)明顯改善肝硬化失代償患者的預(yù)后，但對合并感染的療效尚不明確[73-74]。(6)糖皮質(zhì)激素。最近的一項多中心、前瞻性、隨機對照研究表明，甲強龍可以顯著改善HBV相關(guān)ACLF患者6個月生存率[75],但總體感染，尤其是肺部感染的發(fā)生率顯著增高。ESLD合并感染的糖皮質(zhì)激素治療需謹慎使用[75-76]。

5.1.5 病因治療 對于HBV相關(guān)ESLD，推薦在內(nèi)科綜合治療中，及早給予強效、低耐藥的核苷(酸)類似物抗病毒治療，可迅速降低HBV DNA載量，緩解免疫損傷，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，降低病死率[60,77]，推薦恩替卡韋(ETV)、替諾福韋(TDF)和丙酚替諾福韋(TAF)。HBV合并腎功能不全的患者，TAF是否可以改善基線eGFR<90(CKD分期≥2)的患者的腎功能，尚存在爭議[78-79]。HCV相關(guān)ESLD患者，如需要直接抗病毒藥物治療，應(yīng)權(quán)衡肝腎功能狀況和藥物之間相互作用選擇合適的直接抗病毒藥物(direct antiviral agent，DAA)治療方案[60]。對于酒精性肝病相關(guān)ESLD，盡早戒酒，可給予美他多辛治療[60,80]。

推薦意見8：營養(yǎng)支持治療和抗炎保肝治療可降低ESLD患者發(fā)生感染的風(fēng)險，促進感染的消除。

推薦意見9：ESLD合并感染并發(fā)血小板減少癥患者接受侵入性操作時，可提前給予血小板輸注或阿伐曲泊帕藥物治療。

推薦意見10：ESLD合并嚴重感染患者應(yīng)積極糾正低白蛋白血癥，并可酌情使用丙種球蛋白和胸腺肽α1。

推薦意見11：ESLD合并感染原則上不建議應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，除非有過度炎癥反應(yīng)的明確證據(jù)，在充分抗感染的前提下，權(quán)衡利弊，謹慎使用。

推薦意見12：HBV相關(guān)ESLD患者，無論HBV DNA是否可以檢測到，均應(yīng)盡早開始抗病毒治療，建議選擇恩替卡韋或富馬酸丙酚替諾福韋。HCV相關(guān)ESLD患者，應(yīng)根據(jù)肝腎功能狀況以及合并用藥的藥物之間相互作用選擇適宜的DAA治療方案。

5.2 抗感染治療

在未獲知病原菌及藥敏試驗結(jié)果前，可根據(jù)患者的感染部位、發(fā)病情況、病原體來源(醫(yī)院感染或社區(qū)感染)、既往抗菌藥物用藥史及其治療反應(yīng)等推測可能的病原體，并結(jié)合當(dāng)?shù)丶毦退幮员O(jiān)測數(shù)據(jù)，給予抗菌藥物經(jīng)驗性治療[23-24,60]。經(jīng)驗性抗感染治療前需要盡量開展病原體檢查，送檢合格的微生物標本，在有效的抗感染治療3～5天后，評估抗感染治療療效，及時調(diào)整抗菌治療方案或評估感染的診斷。獲得病原學(xué)依據(jù)后，將經(jīng)驗性抗感染治療轉(zhuǎn)化為目標性抗感染治療。病原微生物培養(yǎng)結(jié)果陰性的患者，應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗治療的效果和患者病情進展情況，采取進一步檢測明確病原體或調(diào)整經(jīng)驗性抗感染治療方案。

5.2.1 ESLD合并腹腔、膽道和胃腸道感染

5.2.1.1 ESLD合并SBP 診斷SBP后應(yīng)積極消除腹水治療(釋放腹水、利尿、補充白蛋白)，并開始經(jīng)驗性抗菌治療[81-82]。所選抗菌藥物除了能覆蓋常見SBP相關(guān)病原體(大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和腸球菌)外，其藥代動力學(xué)特點優(yōu)先滿足腹腔感染的治療要求。ESLD合并社區(qū)相關(guān)性SBP(Coummunity-associated SBP, CA-SBP)，可根據(jù)患者基礎(chǔ)狀況、既往是否反復(fù)感染及抗感染治療、當(dāng)?shù)丶毦退幥闆r，可經(jīng)驗性選擇β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、頭霉素類、氧頭孢烯類覆蓋產(chǎn)ESBLs菌株，有耐藥菌感染危險因素者可選擇碳青霉烯類。ESLD合并醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)性SBP(Healthcare-associated SBP, HA-SBP)，抗感染治療需覆蓋產(chǎn)ESBLs腸桿菌目細菌，部分醫(yī)療機構(gòu)還需注意碳青霉烯類耐藥腸桿菌感染，考慮革蘭陽性菌(腸球菌、葡萄球菌)，必要時聯(lián)合萬古霉素或利奈唑胺或替考拉寧[83-84]。

5.2.1.2 ESLD合并自發(fā)性真菌性腹膜炎(spontaneous fungal peritonitis, SFP) 發(fā)生率相對較低(0～13%)，常見于長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物或免疫力低下的患者[85]。白念珠菌是最常見的病原體，其次是曲霉菌[86-87]。ESLD合并SFP患者優(yōu)先選擇棘白菌素類藥物，氟康唑、伏立康唑可作為治療備選方案，但須根據(jù)患者Child-Pugh分級或eGFR水平?jīng)Q定是否需要減量使用[88]。

5.2.1.3 ESLD合并結(jié)核性腹膜炎(tuberculous peritonitis, TBP) ESLD患者慎用抗結(jié)核藥物，可酌情選擇肝功能損傷小的方案行抗結(jié)核治療并進行嚴密監(jiān)測[89-91]，建議參考2003年美國胸科協(xié)會推薦方案[92]。

5.2.1.4 ESLD合并膽道感染 目前ESLD的膽汁細菌培養(yǎng)數(shù)據(jù)較少，我國多項非ESLD研究數(shù)據(jù)提示革蘭陰性菌占70%～75%，前三位依次是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌，革蘭陽性菌有明顯上升趨勢，以屎腸球菌和糞腸球菌為主[93-94]。經(jīng)驗性抗感染治療應(yīng)以革蘭陰性菌為主，兼顧革蘭陽性球菌和厭氧菌。如果病情較輕，推薦哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦，耐藥危險因素低的患者也可選用第二、三代頭孢菌素、氨芐西林和氨基糖苷類等藥物，可加用甲硝唑或替硝唑。如治療3～5天后臨床癥狀改善不明顯，應(yīng)考慮合并有革蘭陽性菌感染，可換用或聯(lián)合使用抗革蘭陽性菌的抗菌藥物，如利奈唑胺。膽道嚴重感染患者推薦碳青霉烯類抗菌藥物。膽道感染部位局部清除和引流十分重要，必要時可考慮外科及時干預(yù)。

5.2.1.5 ESLD合并胃腸道感染 ESLD患者合并胃腸道感染需根據(jù)患者自身的具體情況制定個體化的治療方案[95]。經(jīng)驗性治療選用廣譜抗菌藥物，一般首選針對革蘭陰性菌藥物，嚴重感染者聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥，同時注意革蘭陽性菌感染。

推薦意見13：ESLD合并腹腔、膽道感染的經(jīng)驗性抗感染治療方案。

感染類型推薦治療方案社區(qū)獲得性哌拉西林/他唑巴坦、第三代頭孢菌素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星醫(yī)院獲得性碳青霉烯類單用;或聯(lián)用萬古霉素、利奈唑胺(革蘭陽性菌MDR高流行區(qū)域,或合并膿毒癥)

推薦意見14：ESLD合并胃腸道感染的經(jīng)驗性抗感染治療方案。

感染類型推薦治療方案社區(qū)獲得性哌拉西林他唑巴坦、第三代頭孢菌素、左氧氟沙星醫(yī)院獲得性哌拉西林他唑巴坦、第三代頭孢菌素或美羅培南+萬古霉素或利奈唑胺抗生素相關(guān)性腹瀉,可酌情給予制霉菌素口服或萬古霉素口服(艱難梭菌)

5.2.2 ESLD合并呼吸道感染 肺部感染是ESLD患者最常見的呼吸道感染。在確立肺部感染臨床診斷并安排合理的病原學(xué)檢查后，需要根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、臨床特點、實驗室及影像學(xué)檢查、疾病嚴重程度、肝腎功能、既往用藥和藥物敏感性情況分析最有可能的病原并評估耐藥風(fēng)險，選擇恰當(dāng)?shù)目垢腥舅幬锖徒o藥方案，及時實施初始經(jīng)驗性抗感染治療，須區(qū)分社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)和醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia, HAP)[82]。

ESLD合并CAP推薦使用[96]：(1)青霉素類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物；(2)第三代頭孢菌素或其酶抑制劑復(fù)方、頭霉素類；(3)呼吸喹諾酮類。

ESLD合并輕、中癥HAP[97]：一般狀態(tài)較好，早發(fā)性發(fā)病(入院≤5天、機械通氣≤4天)，無高危因素，生命體征穩(wěn)定，器官功能無明顯異常者，常見病原體為腸桿菌科細菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)。抗菌藥物可選擇：β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方；青霉素類過敏者選用碳青霉烯類。

ESLD合并重癥HAP[97]。符合下列1項主要標準或≥3項次要標準者可診斷為重癥肺炎。主要標準：(1)需要氣管插管行機械通氣治療；(2)膿毒癥休克經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標準:(1)呼吸頻率≥30次/min；(2)氧合指數(shù)≤250 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(3)多肺葉浸潤；(4)意識障礙和/或定向障礙；(5)血尿素氮≥7.14 mmol/L；(6)收縮壓<90 mmHg需要積極的液體復(fù)蘇。晚發(fā)性發(fā)病(入院>5天、機械通氣>4天)和存在高危因素者，即使不完全符合重癥肺炎規(guī)定標準，亦視為重癥。重癥HAP的常見病原體為銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、不動桿菌、腸桿菌屬細菌、厭氧菌?？咕幬锟蛇x擇抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類(頭孢他啶、頭孢吡肟)；廣譜β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方(替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)；碳青霉烯類(如亞胺培南/西司他丁)；必要時聯(lián)合糖肽類或利奈唑胺(針對MRSA)。真菌感染可能性大時應(yīng)選用有效抗真菌藥物。

推薦意見15：ESLD合并肺部感染的經(jīng)驗性抗感染治療方案。

感染類型推薦治療方案CAP哌拉西林他唑巴坦;第三代頭孢菌素;莫西沙星;厄他培南HAP輕中癥HAP:哌拉西林/他唑巴坦、厄他培南重癥HAP:亞胺培南/西司他丁或美羅培南;考慮有革蘭陽性菌感染時可聯(lián)用萬古霉素或替考拉寧或利奈唑胺

5.2.3 ESLD合并泌尿道感染 單純性尿路感染的主要致病菌為大腸埃希菌，經(jīng)驗性抗感染治療可選擇呋喃妥因、復(fù)方新諾明、氟喹諾酮類、第三代頭孢菌素或阿莫西林/克拉維酸。復(fù)雜性尿路感染中大腸埃希菌感染比例下降，腸球菌比例升高。對于輕中度患者或初始經(jīng)驗治療可選擇氟喹諾酮類、第三代頭孢菌素。對于重癥患者或初始經(jīng)驗性治療失敗患者可選擇氟喹諾酮類(如果未被用于初始治療)、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯類，必要時聯(lián)合糖肽類[82,98]。近年來，泌尿道真菌感染所致膿毒血癥的比例逐漸上升，考慮真菌感染時采用抗真菌治療方案。

推薦意見16：ESLD合并泌尿道感染的經(jīng)驗性抗感染治療方案。

感染類型推薦治療方案社區(qū)獲得性單純性下尿路感染:呋喃妥因、復(fù)方新諾明、環(huán)丙沙星復(fù)雜性或上尿路感染或合并膿毒血癥:哌拉西林/他唑巴坦、第三代頭孢菌素、厄他培南醫(yī)院獲得性單純性下尿路感染:阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦復(fù)雜性或上尿路感染或合并膿毒血癥:碳青霉烯類聯(lián)合或不聯(lián)合替考拉寧或萬古霉素

5.2.4 ESLD合并血流感染 血流感染病情危急，一旦臨床疑似診斷確立，盡早開始經(jīng)驗性抗菌治療。繼發(fā)性血流感染的經(jīng)驗性抗感染治療方案須評估患者原發(fā)病灶、免疫功能狀況、病原體來源及其他流行病學(xué)資料，綜合考慮其可能的病原菌，抗菌藥物可單用或聯(lián)合使用[31,34,99-100]。療程需至體溫恢復(fù)正常后7～10天，有遷徙病灶者需延長療程，直至病灶消失，必要時需配合外科引流或清創(chuàng)等措施。一項前瞻性、多中心研究，納入312例肝硬化合并血流感染的患者，與間斷輸注法相比，持續(xù)/延長輸注哌拉西林他唑巴坦或碳青霉烯類藥物顯著降低30天死亡率[99]。對于導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，須積極進行導(dǎo)管相關(guān)病原體培養(yǎng)檢測，盡早去除導(dǎo)管，根據(jù)導(dǎo)管所在部位確定經(jīng)驗性抗感染治療方案[12,99-100]。

如考慮心內(nèi)膜炎，進行微生物檢查前給予經(jīng)驗性抗生素治療是必要的?？股貞?yīng)廣泛覆蓋所有可能的微生物，通常包括敏感和耐藥葡萄球菌，鏈球菌和腸球菌。經(jīng)驗性抗生素治療方案應(yīng)當(dāng)反映當(dāng)?shù)氐母腥灸Ｊ胶涂股氐哪退幮?。推薦：天然瓣膜：萬古霉素15～20 mg/kg，1次/8～12 h(每劑不超過2 g)；人造瓣膜：萬古霉素15～20 mg/kg，1次/8～12 h聯(lián)合慶大霉素1 mg/kg，1次/8 h或頭孢吡肟2 g，1次/8 h或亞胺培南1 g，1次/6～8 h。根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果盡快調(diào)整經(jīng)驗性用藥方案。

推薦意見17：ESLD合并血流感染須區(qū)分繼發(fā)性血流感染和原發(fā)性血流感染。繼發(fā)性血流感染須評估感染原發(fā)病灶，給予經(jīng)驗性抗感染治療。導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，須盡快去除導(dǎo)管，根據(jù)導(dǎo)管存在部位確定經(jīng)驗性抗感染治療方案。如考慮心內(nèi)膜炎，在獲得微生物檢查結(jié)果前給予經(jīng)驗性抗生素治療。

5.2.5 ESLD合并皮膚軟組織感染 ESLD合并皮膚軟組織感染常見病原菌為：金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌科、厭氧菌等[82,101-102]。對于感染程度較輕的患者，僅需要外用抗菌藥物，可選擇外用抗菌藥物莫匹羅星軟膏。此外，夫西地酸乳膏也有較強抗菌作用。大多數(shù)淺表皮膚感染療程7～10天。蜂窩織炎等深部軟組織感染，多由金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌引起，可選擇使用頭孢唑林靜脈用藥，如為MRSA應(yīng)選擇萬古霉素、利奈唑胺、達托霉素、替考拉寧等。

推薦意見18：ESLD合并皮膚軟組織感染的經(jīng)驗性抗感染治療方案。

感染類型推薦治療方案非化膿性(蜂窩織炎/丹毒)輕度:外用藥物(莫匹羅星)、口服治療(青霉素Ⅴ、Ⅰ～Ⅲ代頭孢菌素、喹諾酮類)中重度:靜脈注射治療(青霉素G、Ⅲ代頭孢菌素、喹諾酮類)化膿性(癤/癰/膿腫)輕中度:外科處理、口服復(fù)方磺胺甲基異噁唑、口服耐酶青霉素重度:非MRSA感染(頭孢唑林、頭孢呋辛、耐酶青霉素等);MRSA感染(萬古霉素或達托霉素或利奈唑胺),靜脈滴注治療

5.3 ESLD合并感染抗菌藥物的使用及應(yīng)用原則

5.3.1 ESLD患者抗菌藥物的選用需要注意藥物的肝臟損害 抗菌藥物導(dǎo)致的肝臟損害既有劑量相關(guān)型，也有劑量無關(guān)型，既可能導(dǎo)致肝細胞損害，也可能造成膽汁淤積。ESLD患者所存在的病理生理狀態(tài)，也是藥物選擇所需要關(guān)注的內(nèi)容(如肝病患者出血傾向)，須重點關(guān)注各類抗菌藥物對肝臟的不良反應(yīng)[23,103]。

5.3.2 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物 絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類藥物安全性高，主要經(jīng)腎臟或肝腎雙重排泄，ESLD時大多可按正常劑量使用，腎功能不全者則需要調(diào)整劑量。青霉素類中阿莫西林/克拉維酸、耐酶青霉素(包括苯唑西林、奈夫西林、氟氯西林等)、美洛西林、磺芐西林、羧芐西林等可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶增高或膽汁淤積。頭孢菌素大多安全性良好，可按照常規(guī)劑量使用。對出血傾向明顯患者，盡量避免使用結(jié)構(gòu)中含有四氮唑環(huán)結(jié)構(gòu)藥物，以減少患者出血危險，如頭孢哌酮、頭霉素(頭孢美唑、頭孢替坦、頭孢米諾)、氧頭孢烯類(拉氧頭孢、氟氧頭孢)等。碳青霉烯類藥物大多通過腎臟排泄，對肝臟安全性好，可按正常劑量使用。

5.3.3 喹諾酮類藥物 具有肝腎雙重排泄特點，ESLD患者一般可按正常劑量使用。喹諾酮類導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高和膽汁淤積，部分藥物須避免使用，如氟羅沙星、依諾沙星、洛美沙星、加替沙星等。

5.3.4 氨基糖苷類藥物 氨基糖苷類藥物主要經(jīng)腎臟排泄，ESLD患者可按正常劑量使用，但ESLD患者具有容易發(fā)生腎臟損害的危險因素，應(yīng)用氨基糖苷類藥物也需加以注意。

5.3.5 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 大環(huán)內(nèi)酯類藥物大多需要經(jīng)過肝臟代謝，具有一定肝臟毒性，尤其是紅霉素酯化物可以導(dǎo)致肝臟膽汁淤積，阿奇霉素、克拉霉素以外的本類藥物應(yīng)避免使用。

5.3.6 四環(huán)素類藥物 四環(huán)素類藥物可導(dǎo)致肝臟脂肪變或膽汁淤積，一般應(yīng)避免使用。多西環(huán)素和米諾環(huán)素的肝毒性較低，可酌情使用。替加環(huán)素在Child-Pugh C級患者需減量使用。

5.3.7 抗結(jié)核藥物 異煙肼、利福霉素類、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物肝臟毒性明顯，ESLD患者要謹慎應(yīng)用。

5.3.8 其他抗菌藥物 克林霉素和林可霉素需要在肝臟代謝，且具有一定肝臟毒性，ESLD患者慎用。硝基咪唑類(甲硝唑、奧硝唑等)大多在肝臟代謝且具有一定肝毒性，臨床應(yīng)用需要調(diào)整劑量?；前奉惔蠖嗑哂懈味拘?，ESLD患者需避免使用。萬古霉素雖然以腎臟排泄為主，但研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者藥物濃度明顯增加，建議臨床用藥時注意監(jiān)測血藥濃度。利奈唑胺可導(dǎo)致肝臟損害，長療程者可能導(dǎo)致血小板減少和乳酸酸中毒，需謹慎使用。

推薦意見19：對于ESLD患者，盡量選擇對肝臟毒性小的藥物，如選擇有肝損傷的藥物，需要調(diào)整給藥劑量。一般β-內(nèi)酰胺類(青霉素類、大部分頭孢菌素、碳青霉烯類)、氨基糖苷類、部分喹諾酮類(左氧氟沙星、環(huán)丙沙星)、糖肽類抗菌藥物對肝臟損傷小，宜優(yōu)先選用。

5.4 ESLD合并侵襲性真菌感染及藥物選擇 目前臨床用于ESLD患者的抗真菌藥物主要有三類[88,104]：(1)多烯類。包括兩性霉素B及其衍生物，對各種酵母菌和絲狀真菌感染的療效確切。因其有一定的肝毒性，對于ESLD患者須慎用。(2)三唑類。包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑等，部分在肝臟代謝，ESLD患者使用時，根據(jù)肝功能情況調(diào)整藥物劑量，并密切監(jiān)測肝功能。(3)棘白菌素類。主要包括卡泊芬凈和米卡芬凈，對念珠菌屬、曲霉菌屬引起的深部真菌感染有廣譜抗菌作用，對耐唑類藥物的白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等均有良好的抗菌活性。棘白菌素肝毒性小，輕度肝功能障礙時不需減量，中度肝功能障礙時需要減量，是ESLD常用的抗真菌藥物(表2)。推薦根據(jù)患者肝功能Child-Pugh分級選用抗真菌藥物和劑量調(diào)整(表3)[88]。

表2 ESLD合并不同部位侵襲性真菌病的經(jīng)驗性抗感染治療藥物推薦

表3 常見抗真菌藥物對于肝損傷患者的劑量調(diào)整

推薦意見20：ESLD抗真菌治療應(yīng)高度關(guān)注抗真菌藥物的安全性，做到積極治療，權(quán)衡利弊，慎重選擇，密切監(jiān)測。

推薦意見21：棘白菌素類抗真菌藥物對肝臟損傷小，對于敏感真菌應(yīng)首先考慮使用。三唑類藥物(氟康唑、伏立康唑等)應(yīng)根據(jù)肝功能情況減量使用，并密切監(jiān)測肝功能，有條件可開展血藥濃度監(jiān)測。兩性霉素B需謹慎使用。

5.5 ESLD合并感染的微生態(tài)治療 ESLD患者肝功能障礙與腸道微生態(tài)之間相互影響，形成惡性循環(huán)。腸道微生態(tài)紊亂，益生菌數(shù)量減少，腸道有害物質(zhì)不能很好分解代謝以及氨類、酚類、內(nèi)毒素等大量產(chǎn)生和吸收，從而加重肝臟解毒負荷，同時也促進肝衰竭的發(fā)展。腸道微生態(tài)治療作為肝衰竭綜合治療的一個不可缺少的方面[60,105-106]。

腸道選擇性脫污染治療是用窄譜抗菌藥物去除腸道革蘭陰性桿菌，盡可能保護腸道專性厭氧菌，減少腸道革蘭陰性桿菌過度繁殖，降低腸道內(nèi)毒素水平，減少細菌異位，減少感染的發(fā)生率[107-109]。利福昔明是非吸收性廣譜抗菌藥物，可減少小腸細菌量，減少細菌易位，降低肝硬化感染發(fā)生率，甚至可以降低SBP風(fēng)險率達72%[110-112]。

乳酸桿菌對腸黏膜有保護作用，可以降低腸道pH值，阻止致病菌定植，調(diào)節(jié)腸道免疫，改善腸道功能。益生元、乳酸桿菌活菌制劑可顯著降低肝硬化自發(fā)性腹膜炎發(fā)生率。糞菌移植可顯著改善肝衰竭患者生存率，降低腹腔感染的發(fā)生[113-116]。

推薦意見22：益生菌、合生元是ESLD合并腹腔感染的有效輔助治療方法。

推薦意見23：糞菌移植以及腸道選擇性脫污染治療是降低SBP發(fā)生風(fēng)險有前景的治療策略。

5.6 ESLD合并感染的血液凈化治療 ESLD患者合并重癥感染時，選用不同模式的人工肝血液凈化系統(tǒng)(血液濾過、選擇性血漿置換、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)等)可清除炎癥介質(zhì)和毒素，改善內(nèi)環(huán)境，促進免疫重建，穩(wěn)定血流動力學(xué)，改善肝功能，協(xié)同抗感染治療。ACLF合并感染人群中，人工肝治療顯著降低患者90天病死率[117]。可在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，酌情選擇血液凈化治療，如李氏人工肝等[60,118-119]。

推薦意見24：血液凈化治療有助于清除ESLD合并感染患者炎癥介質(zhì)、細胞因子和內(nèi)毒素，促進免疫功能恢復(fù)，對重癥感染患者，可酌情選擇人工肝血液凈化系統(tǒng)治療。

6 ESLD合并感染的預(yù)后

ESLD合并感染的預(yù)后判斷涉及肝臟疾病狀態(tài)和感染的嚴重程度。肝病和感染嚴重程度，以及相關(guān)預(yù)測模型可用于ESLD合并感染的預(yù)后判斷，如CTP評分、MELD評分、同濟預(yù)后預(yù)測模型(Tongji prognostic predictory model, TPPM)、序貫器官衰竭估計評分(SOFA)以及快速序貫器官衰竭估計評分(qSOFA)[120-125]。ABILI模型在評價ESLD合并感染的28天和90天預(yù)后顯示出更優(yōu)的效能[126]。

7 ESLD合并感染的預(yù)防

ESLD合并感染的預(yù)防措施包括：(1)積極治療原發(fā)病，改善肝臟功能[120]。(2)強調(diào)支持治療[127]。加強營養(yǎng)支持，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，維護腸道正常菌群，改善機體免疫狀態(tài)。(3)重視早期診斷。ESLD合并感染早期表現(xiàn)多不典型，仔細評價患者病情變化，及時留取標本送檢病原體檢查，力爭做到早診斷、早治療。另外，建立基于實驗室指標的細菌感染的預(yù)測模型，預(yù)判感染的發(fā)生，盡早進行預(yù)防性治療[128-129]。血清總蛋白、CRP和IL-6是HBV相關(guān)ACLF患者發(fā)生細菌感染的獨立預(yù)測因素，由它們構(gòu)建的列線圖(GIC模型)展現(xiàn)出良好的區(qū)分度、校準度和臨床實用性，為HBV相關(guān)ACLF患者的細菌感染的早期預(yù)防和治療提供了輔助手段[130]。(4)合理應(yīng)用抗感染藥物。嚴格掌握抗感染藥物使用和停藥的指征、劑量及療程，應(yīng)盡可能根據(jù)藥敏結(jié)果或醫(yī)院感染監(jiān)控結(jié)果選用抗菌藥物。預(yù)防性及聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證。預(yù)防性使用抗菌藥物遵循足量、短程原則。勿濫用激素等免疫抑制劑。(5)多環(huán)節(jié)控制醫(yī)院感染的發(fā)生，如定期病房的消毒和空氣通風(fēng)、加強醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生、嚴格掌握侵襲性操作的指征、加強口腔護理等措施。

共識專家組名單(按姓氏筆畫排序)：于巖巖、王宇明、毛青、王明貴、王貴強、王暉、王福生、王磊、韋嘉、寧琴、石荔、李太生、李蘭娟、李軍、呂曉菊、李家斌、李智偉、張文宏、肖永紅、陳佰義、張躍新、陳廣、陳智、陳韜、孟慶華、宓余強、鄭波、尚佳、俞云松、胡必杰、侯金林、趙英仁、段鐘平、趙彩彥、趙鴻、唐小平、唐紅、賈繼東、黨雙鎖、盛吉芳、黃建榮、黃燕、曹瑋、彭劼、謝青、魏來

執(zhí)筆：陳韜、寧琴

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

參考文獻見二維碼