馬 強(qiáng),梁春立
同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院甲狀腺外科,上海 200120
甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤。根據(jù)腫瘤起源及分化差異,甲狀腺癌又分為:甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)、甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid carcinoma, FTC)、甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)以及甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer, ATC)[1]。PTC 起源于濾泡上皮細(xì)胞,占全部甲狀腺癌的85~90%,預(yù)后較好;MTC 來(lái)源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞,約占1~2%左右[2-3]。臨床上MTC 合并PTC 非常罕見(jiàn),具體機(jī)制尚不清楚。由于MTC 和PTC 的治療原則存在不同,因此盡早明確MTC 合并PTC 的診斷,有利于制定合理的治療方案。
患者,女,56 歲,因發(fā)現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺占位入院?;颊咭蚋篂a來(lái)院就診,行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)甲狀腺占位,遂來(lái)我科門診就診?;颊咦栽V偶有胸悶,伴腹瀉、多汗、面部潮紅10 余年,無(wú)聲音嘶啞、飲水嗆咳、吞咽困難等癥狀。??茩z查:頸軟,兩側(cè)不對(duì)稱,氣管向左移位;右側(cè)甲狀腺Ⅲ度腫大,右葉可觸及直徑約5.0 cm×3.0 cm 大小腫塊,質(zhì)韌、表面光滑、無(wú)壓痛;甲狀腺左葉未觸及明顯腫塊;雙側(cè)頸部未觸及腫大淋巴結(jié)。甲狀腺彩超顯示:雙側(cè)甲狀腺內(nèi)見(jiàn)數(shù)個(gè)低回聲腫塊,右葉見(jiàn)大小52.0 mm×28.0 mm腫塊,形態(tài)規(guī)則,邊緣清楚,內(nèi)部回聲降低,分布不均勻(圖1A);左葉結(jié)節(jié)大者大小7.0 mm×6.0 mm,直立性生長(zhǎng),形態(tài)規(guī)則,邊界欠清,內(nèi)部回聲降低,伴有點(diǎn)狀鈣化(圖1B);彩色多普勒血流成像(CDFI)未見(jiàn)明顯血流信號(hào)改變;甲狀旁腺區(qū)未見(jiàn)明顯異常;雙側(cè)頸部淋巴結(jié)未見(jiàn)異常;診斷結(jié)論:甲狀腺左葉結(jié) 節(jié)TI-RADS Ⅳb 類,右 葉 結(jié) 節(jié)TI-RADS Ⅲ類。FT3:3.1 ng/mL,F(xiàn)T4:1.5 μg/dL,TSH:1.1 μIU/mL,PTH:3.8 pmol/L,血 鈣:2.1 mmol/L,降 鈣 素:>2000.0 pg/mL,癌 胚 抗 原(carcino-embryonic antigen,CEA):132.0 ng/mL,胃 泌 素 釋 放 肽 前 體(progastrin releasing peptide,pro-GRP):440.0 ng/mL,腎上腺素:33.3 pg/mL。頸部增強(qiáng)CT:雙側(cè)頸部未見(jiàn)異常腫大淋巴結(jié)。腹部超聲:肝臟、膽囊、胰腺、脾臟、腎臟和腎上腺區(qū)未見(jiàn)明顯異常?;颊叻裾J(rèn)頸部輻射暴露史及甲狀腺惡性腫瘤家族史。臨床診斷:雙側(cè)甲狀腺占位,髓樣癌可能。
患者于2020年03月24日全麻下行甲狀腺全切術(shù)+雙側(cè)頸部中央組淋巴結(jié)清掃術(shù),術(shù)中病理診斷:左側(cè)甲狀腺微小乳頭狀癌(直徑0.5 cm,0.4 cm);右側(cè)甲狀腺髓樣癌(HE染色見(jiàn)圖1D-E)。免疫組化結(jié)果:剛果紅染色(+),CD56(+),Syn(+),CgA(+),降鈣素(+),CEA(+)(圖1G-L),Ki-67(+4%),MC(-),S-100(-);中央組未見(jiàn)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)?;颊咝g(shù)后病情穩(wěn)定,術(shù)后第3 天降鈣素和CEA 明顯下降(降鈣素:177.0 pg/mL,CEA:68.1 ng/mL),患者未出現(xiàn)聲音嘶啞、飲水嗆咳等癥狀,術(shù)后1 周出院。出院診斷:右側(cè)甲狀腺髓樣癌,左側(cè)甲狀腺乳頭狀癌。術(shù)后3個(gè)月復(fù)查降鈣素1.4 pg/mL,CEA:1.9 ng/mL,Tg<0.1 ng/mL;術(shù)后兩年復(fù)查降鈣素<0.5 pg/mL,CEA:2.1 ng/mL,Tg<0.1 ng/mL,頸部超聲未見(jiàn)明顯異常腫大淋巴結(jié)。目前,患者TSH 抑制治療中,門診定期隨訪甲狀腺超聲、甲狀腺功能、Tg、降鈣素和CEA。
圖1 甲狀腺結(jié)節(jié)超聲圖像、結(jié)節(jié)分布模式圖及術(shù)后病理結(jié)果Fig. 1 Ultrasound images, distribution diagram, and pathology results of thyroid nodules
MTC 和PTC 的細(xì)胞起源不同,臨床特征、治療策略和預(yù)后也明顯不同。MTC 發(fā)病率低,MTC 合并PTC 更為罕見(jiàn),約占甲狀腺腫瘤的0.15%以下[4-5]。MTC 具有神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的臨床病理特征,能夠產(chǎn)生多種多肽激素,包括降鈣素、5-羥色胺、CEA、淀粉樣蛋白、前列腺素等[6-7],部分患者會(huì)出現(xiàn)類癌綜合征如腹瀉、面部潮紅、多汗等臨床表現(xiàn)。本例患者伴腹瀉、多汗、面部潮紅10余年,屬于典型的類癌綜合征的癥狀。患者術(shù)前檢查甲狀旁腺區(qū)、腎上腺區(qū)未見(jiàn)明顯占位,PTH、血鈣和腎上腺素水平也正常,可以排除多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤(multiple endocrine neoplasia, MEN)。
超聲是甲狀腺結(jié)節(jié)評(píng)估的首選檢查,因MTC 在超聲學(xué)上沒(méi)有特異的表現(xiàn),所以超聲對(duì)于明確MTC合并PTC 診斷的作用有限,且可能導(dǎo)致漏診或誤診。但是超聲對(duì)于初步評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)以及頸部淋巴結(jié)的情況是不可缺少的。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(fine-needle aspiration guided by ultrasound,F(xiàn)NA)在超聲不能鑒別良惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)中具有重要的作用[8]。增加對(duì)穿刺標(biāo)本沖洗液中降鈣素和CEA 的檢測(cè)可以明顯提高M(jìn)TC 的診斷率[9-11]。美國(guó)甲 狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association, ATA)2015 指南對(duì)于可疑MTC 推薦行FNA 穿刺標(biāo)本沖洗液降鈣素檢測(cè)[8]。另外隨著基因組學(xué)的發(fā)展,Afirma 基 因 組 測(cè) 序 分 類(genomic sequencing classifier, GEC)的應(yīng)用,大大提高了MTC 陽(yáng)性FNA樣本檢測(cè)的特異度和靈敏度[12]。血清學(xué)檢查中降鈣素及CEA 的檢測(cè)可以提高M(jìn)TC 的診斷率[13]。我國(guó)2012 版的指南[14]和ATA 2015 指南[8]對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)患者是否常規(guī)檢測(cè)血清降鈣素未持肯定態(tài)度,主要考慮MTC 的低發(fā)病率和降鈣素檢測(cè)的成本效益。最近有研究認(rèn)為pro-GRP 可以作為MTC 的診斷指標(biāo)。pro-GRP 是胃泌素釋放肽的前體結(jié)構(gòu),其升高可見(jiàn)于包括MTC 在內(nèi)的多種疾病,比如腎癌、尤文肉瘤等[15-16]。Marina 等[17]研究顯示單獨(dú)檢測(cè)pro-GPR 對(duì)于MTC 的診斷靈敏度為88.9%,特異度為76.90%,pro-GRP 與降鈣素聯(lián)合檢測(cè),MTC 診斷的靈敏度可達(dá)到100.0%。本例患者右側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)超聲學(xué)未見(jiàn)明顯的惡性征象(圖A),血清降鈣素、CEA 以及pro-GPR 顯著升高,高度考慮MTC 的存在;因右側(cè)結(jié)節(jié)較大,未再行FNA,直接手術(shù)切除腫塊,冰凍病理明確MTC的診斷。
MTC 合并PTC 的治療方案目前尚無(wú)相關(guān)診療指南,國(guó)內(nèi)外學(xué)者多建議兼顧兩者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)決定治療方式。對(duì)于MTC 的手術(shù)治療,國(guó)內(nèi)外指南一致認(rèn)為甲狀腺的切除范圍應(yīng)為甲狀腺全切術(shù)。但也有研究認(rèn)為對(duì)于單發(fā)、直徑<1.0 cm、未浸潤(rùn)甲狀腺被膜的散發(fā)性MTC 患者,行腺葉切除的生存率與甲狀腺全切除術(shù)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且可以降低術(shù)后甲狀旁腺功能減退、喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率[18]。關(guān)于淋巴結(jié)清掃范圍,對(duì)于cN0的患者,多行預(yù) 防 性 中 央 組 淋 巴 結(jié) 清 掃(central lymph node dissection,CND)[19];但是也有觀點(diǎn)認(rèn)為如果降鈣素<20.0 pg/mL,腫塊較小且位于腺體內(nèi),也可以不做CND[20]。對(duì)于cN0 的患者行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃(lateral neck dissection, ND)存在較大爭(zhēng)議[21]。ATA 認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)血清降鈣素的水平?jīng)Q定是否行預(yù)防性LND:如果降鈣素>20.0 pg/mL,應(yīng)行雙側(cè)CND 和同側(cè)LND;如果降鈣素大>200.0 pg/mL 應(yīng)行雙側(cè)CND 和雙側(cè)LND[20]。Pena等[22]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)術(shù)前無(wú)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行LND,其局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總體生存率對(duì)比豁免LND 組沒(méi)有明顯差異。本例患者M(jìn)TC 合并對(duì)側(cè)PTC,術(shù)前降鈣素>2 000.0 pg/mL,術(shù)前超聲和頸部增強(qiáng)CT 未發(fā)現(xiàn)異常淋巴結(jié),手術(shù)行甲狀腺全切術(shù)+雙側(cè)CND,未行預(yù)防性LND。
患者左側(cè)兩灶PTC,均為微小癌,中央組淋巴結(jié)未見(jiàn)明顯轉(zhuǎn)移,評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為低危,不推薦131I 治療?;颊咝g(shù)后進(jìn)行TSH 抑制治療,定期檢查甲狀腺功能、Tg、降鈣素、CEA、頸部超聲、胸部CT、腹部超聲等。目前患者已隨訪兩年余,Tg、降鈣素和CEA均在正常范圍內(nèi),其他檢查也未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)跡象。
綜上所述,MTC 合并PTC 是一種非常罕見(jiàn)的甲狀腺腫瘤。術(shù)前超聲檢查對(duì)于明確診斷缺乏特異性,需要結(jié)合降鈣素、CEA 和pro-GPR 輔助診斷。FNA 穿刺沖洗液檢測(cè)降鈣素和CEA 可以提高M(jìn)TC的診斷率。MTC 合并PTC 的治療首選手術(shù)治療,以甲狀腺全切+雙側(cè)CND 為主,是否選擇LND 需要根據(jù)MTC 和PTC 的危險(xiǎn)度情況決定。本文通過(guò)病例分析和文獻(xiàn)檢索可為MTC 合并PTC 的診療提供借鑒意義。