難治性抑郁癥的分級方法

安旭光,楊程皓

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222

難治性抑郁癥的分級方法

安旭光,楊程皓*

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222

分級概念在精神病學(xué)領(lǐng)域的重要性逐漸被重視，其中難治性抑郁癥(TRD)的分級方法尤其引人關(guān)注。醫(yī)療工作者可根據(jù)疾病的分級對患者進(jìn)行分級管理；幫助確定TRD各階段的風(fēng)險(xiǎn)因素；在疾病早期根據(jù)臨床特征預(yù)測TRD的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，增加臨床研究樣本的同質(zhì)性，使研究結(jié)果更有效力，有助于更好地開展綜合管理。本文對目前常用TRD分級方法的內(nèi)容及其可能存在的不足進(jìn)行綜述，為臨床和科研工作提供參考。本綜述納入的各種分級方法都不盡完善，存在較多需整合和改進(jìn)的問題，但荷蘭難治性抑郁癥定量測查表(DM-TRD)更全面地納入了疾病相關(guān)影響因素。

難治性抑郁癥；分級管理；麻省總醫(yī)院分級模型；莫茲利分級法；荷蘭難治性抑郁癥定量測查表

近年來，分級概念在精神病學(xué)領(lǐng)域的重要性逐漸得到共識。分級概念最早由Albert提出并應(yīng)用于腫瘤學(xué)中，指根據(jù)病理組織的分化程度(病理分級)或腫瘤的大小、是否轉(zhuǎn)移(臨床分級)等因素劃分腫瘤的等級，醫(yī)療工作者可根據(jù)疾病的分級對患者進(jìn)行綜合管理，指導(dǎo)治療及預(yù)判預(yù)后[1]。后來這一概念在心臟病學(xué)、腎病學(xué)、風(fēng)濕病學(xué)等學(xué)科中推廣開來。20世紀(jì)90年代，F(xiàn)ava等[2]將這一概念引入到精神障礙中，涉及精神分裂癥、雙相情感障礙、復(fù)發(fā)性抑郁和焦慮障礙等，并在日后逐漸被豐富和完善。其中，針對抑郁癥，尤其是難治性抑郁癥(treatment-resistant depression，TRD)的分級方法是最引人關(guān)注的。這可能與TRD的強(qiáng)異質(zhì)性以及高發(fā)病率、高致殘率有關(guān)[3]。抑郁癥的序貫治療研究(STAR*D)指出，經(jīng)過4個(gè)療程的規(guī)范化抗抑郁治療后患者的累積緩解率只有67%[4]；治療應(yīng)答不理想，進(jìn)入慢性病程的抑郁癥患者緩解率將進(jìn)一步降低[5]。因此，TRD患者住院治療時(shí)間更長、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更重、預(yù)后更差[6]。

在病因?qū)W研究裹足不前之時(shí)，當(dāng)前條件下如何更好地管理TRD顯得尤為重要。疾病分級管理的重要性可通過以下幾個(gè)方面體現(xiàn)：①分級管理可幫助確定TRD各階段的風(fēng)險(xiǎn)因素；②在疾病早期階段根據(jù)危險(xiǎn)因素預(yù)測TRD的風(fēng)險(xiǎn)，可更好地指導(dǎo)治療；③增加臨床研究樣本的同質(zhì)性，使研究結(jié)果更有效力。目前存在幾種TRD的分級方法，但均未被官方指南所認(rèn)可。本文將對常用的TRD分級方法進(jìn)行綜述，列舉各分級方法的內(nèi)容以及可能存在的不足，為臨床和科研工作提供參考。

1 分級方法

1.1 抗抑郁劑治療史表單(Antidepressant Treatment History Form，ATHF)

ATHF出現(xiàn)于1990年，用于在進(jìn)行電休克治療(Electroconvulsive therapy，ECT)前評估患者抗抑郁治療后的精力恢復(fù)情況[7]。該表單根據(jù)抗抑郁藥物的劑量和治療時(shí)間分為5個(gè)等級：從0級(無抗抑郁藥物使用)到5級(高劑量抗抑郁藥物聯(lián)用鋰鹽/甲狀腺激素T3增效治療)，每一級均要求抗抑郁治療至少持續(xù)4周，包括使用抗精神病藥物治療伴精神病性癥狀的重性抑郁障礙。1999年ATHF修訂版納入當(dāng)時(shí)新上市的抗抑郁藥物，并將T3增效治療剔除[8]。ATHF每一類型的治療都有相對應(yīng)的指數(shù)，便于評分操作；并對是否伴精神病性癥狀加以區(qū)別評分。但ATHF沒有對聯(lián)合治療做明確說明，且沒有納入心理治療和預(yù)后信息等條目。此外，ATHF評分中滿足療程的每一種抗抑郁劑治療均會得分，使曾接受過多種抗抑郁藥治療的患者獲得極高分值，但抗抑郁藥物治療失敗的次數(shù)和治療抵抗強(qiáng)度并不是完全線性相關(guān)。因此這一點(diǎn)易引起治療抵抗程度評級的方法性誤差。

1.2 TR分級模型(Thase and Rush Staging Model，TRSM)

該模型由Thase等[9]于1997年提出，分為5個(gè)等級。該分級基于患者既往抗抑郁藥物治療失敗的次數(shù)和類型，根據(jù)臨床使用頻率的高低對抗抑郁藥物進(jìn)行分組，利于評分和分級。如當(dāng)時(shí)最常用的三環(huán)類抗抑郁藥(Tricyclic antidepressants，TCA)和5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)為一組，使用頻率稍低的單胺氧化酶抑制劑(Monoamine oxidase inhibition，MAOI)和ECT為一組。TRSM第1級為至少一種抗抑郁藥物治療失敗，且該藥為使用頻率最高的組別；2級為至少兩種不同機(jī)制的抗抑郁藥物治療失敗；3級指在2級抵抗標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，TCA治療失??；4級指在3級抵抗標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上伴MAOI治療失??；5級為4級抵抗標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上存在一個(gè)療程ECT失敗。雖然該模型易于臨床操作使用，但存在一定的局限性，不僅沒有充分考慮每個(gè)治療的強(qiáng)度，比如劑量和療程；并且忽視了TRD治療策略中非常重要的增效治療以及聯(lián)合治療。

1.3 歐洲分級模型(European Staging Model，ESM)

1999年，歐洲科研組織開發(fā)出ESM[10]。該模型不建議對抗抑郁藥物的效力進(jìn)行分級，而是兼顧抗抑郁藥物治療失敗的次數(shù)和用藥時(shí)間，并以后者為重。ESM特別注明“治療無應(yīng)答”和“治療抵抗”的標(biāo)準(zhǔn)：前者為漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)或蒙哥馬利抑郁評定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)評分減分率<50%；后者為對兩種或兩種以上抗抑郁藥物足量治療無應(yīng)答。根據(jù)足量治療時(shí)間的長短分為5級：TRD1為12～16周，TRD2為18～24周，TRD3為24～32周，TRD4為30～40周，TRD5為36周～1年。根據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)不難發(fā)現(xiàn)，各級的治療時(shí)間存在疏漏或重疊，使其可操作性受限。該模型還提及了“慢性難治性抑郁癥”(Chronic treatment-resistant depression，CRD)的概念，強(qiáng)調(diào)在一次抑郁發(fā)作中經(jīng)過充分治療不少于12個(gè)月而未完全緩解[10]。然而，滿足CRD概念的難治性抑郁癥可同時(shí)滿足ESM第5級(TRD5)的分級標(biāo)準(zhǔn)，因此造成分級混亂。同時(shí)，該模型并未澄清如何處理增效治療和聯(lián)合治療的情況，以及對使用ECT的患者該如何分級。

1.4 麻省總醫(yī)院分級模型(Massachusetts General Hospital Staging Model，MGH-S)

MGH-S模型由Fava于2003年發(fā)表，其最大限度地納入了當(dāng)時(shí)認(rèn)知范圍內(nèi)所有與TRD有關(guān)的影響因素[11]，充分考慮了治療失敗的次數(shù)和強(qiáng)度，以及增效治療和聯(lián)合治療等所有優(yōu)化治療的干預(yù)措施，尤其關(guān)注ECT的成敗。同時(shí)，沒有對抗抑郁藥物劃分等級，避免了人為主觀對藥物分級產(chǎn)生的偏差干擾評分[12]；并且對在同類型還是不同類型抗抑郁藥間換藥不做考量。與一般模型直接分級不同，MGH-S模型可得到一個(gè)具體的分值，更精準(zhǔn)地定位患者治療抵抗的強(qiáng)度，尤其對區(qū)分中等強(qiáng)度抵抗有優(yōu)勢。因此與前面述及的模型相比較，該模型的測評結(jié)果更加全面可靠。然而該模型同樣有其局限性，MGH-S中抗抑郁藥的劑量和療程所占分值比重等同于增效治療與合并治療，然而一般來說后兩種方法往往抗抑郁效力更強(qiáng)[13-14]；該模型的評分系統(tǒng)中ECT史所占比重較大(達(dá)3分)，但并未對治療的具體情況加以說明，如治療次數(shù)等，使得該項(xiàng)評分較為主觀武斷[15]。

1.5 莫茲利分級法(Maudsley Staging Method，MSM)

MSM同樣是一個(gè)多維度模型，由Fekadu等于2009年設(shè)計(jì)推出[15]。該模型不僅納入治療失敗的次數(shù)(包括增效治療和ECT)，還涉及抑郁癥相關(guān)的其他因素，如癥狀的嚴(yán)重程度和抑郁發(fā)作的持續(xù)時(shí)間等[15]，這一點(diǎn)是TRSM、ESM和MGH-S所不具備的。與MGH-S相似，該模型對換藥是否發(fā)生在同類型藥物之間不做考量。該模型采用計(jì)分(3～15分)分級(3級)的形式：輕度(3～6分)，中度(7～10分)，重度(11～15分)。研究顯示，MSM能夠很好地測評抗抑郁治療的長期和短期效果。若患者的入院初始評分很高，則預(yù)示其在出院時(shí)病情不會得到緩解；此外，MSM入院時(shí)高評分往往預(yù)示患者出院后7年內(nèi)都會較低評分者存在更長時(shí)間的抑郁癥狀。MSM評分參數(shù)包括：抑郁發(fā)作持續(xù)時(shí)間，急性病程(<12個(gè)月)為1分，亞急性病程(13～24個(gè)月)為2分，慢性病程(>24個(gè)月)為3分；癥狀的嚴(yán)重性，依次為閾下癥狀(1分)、輕度(2分)、中度(3分)、重度不伴精神病性癥狀(4分)和重度伴精神病性癥狀(5分)；既往治療失敗的次數(shù)，分為5個(gè)水平，2種抗抑郁劑治療無緩解為1級，超過10種抗抑郁劑治療無緩解為5級；每一種增效治療或ECT均可得1分。MSM模型易于操作使用，但存在以下局限性：①沒有對聯(lián)合治療措施進(jìn)行細(xì)致說明，影響評分的準(zhǔn)確性；②病程被人為地分割成三部分，但并沒有證據(jù)支持這樣的劃分與治療抵抗程度相關(guān)；③沒有考慮功能損傷以及心理社會應(yīng)激等因素，而這些因素與抑郁癥的治療反應(yīng)、預(yù)后等方面關(guān)系密切[15]。

1.6 荷蘭難治性抑郁癥定量測查表(Dutch Measure for quantification of Treatment Resistance in Depression, DM-TRD)

荷蘭研究人員在MSM的基礎(chǔ)上編制出擴(kuò)展版本DM-TRD。針對MSM存在的不足，DM-TRD增加了功能損傷、心理社會應(yīng)激、精神病性的共病及心理治療條目，并摒棄了MSM分割病程的做法?？傇u分范圍為2～27分，具體包括：病程和癥狀嚴(yán)重程度、功能損傷、共病焦慮癥狀、共病人格障礙、心理社會應(yīng)激、抗抑郁藥物治療失敗情況、增效治療、ECT、心理治療、強(qiáng)化治療。其中強(qiáng)化治療包括未使用(0分)、日間治療(1分)、住院治療(2分)；并對日間治療和住院治療的時(shí)間做出規(guī)定，分別為“不少于12周，每周不少于3天”和“不少于4周”。可見，與MSM相比，DM-TRD在很多內(nèi)容上作了改進(jìn)，使評分內(nèi)容更加全面，分值分配更合理，也易于操作。近期該團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)臨床研究顯示DM-TRD具有良好的評估者間信度和內(nèi)部評估信度；指出入院時(shí)DM-TRD評分高的患者與低評分患者相比，不僅治療難度更大，住院期間癥狀緩解不理想，且在出院后為期16周的隨訪中臨床癥狀緩解同樣困難。研究者提出，該分級模型可增加軀體共病、童年期不良遭遇等條目，以進(jìn)一步優(yōu)化[16]。目前該量表臨床應(yīng)用尚不充分，需進(jìn)一步改進(jìn)和完善。

2 小結(jié)與展望

本文列舉概述了各TRD分級方法的內(nèi)容和特點(diǎn)，可根據(jù)病例特點(diǎn)選擇適合的分級模型。相比其他分級模型，DM-TRD在MSM的基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化升級，更全面均衡地考慮了TRD的相關(guān)影響因素，并且臨床研究支持其具有良好的評價(jià)信度以及預(yù)測效用，可能是目前最值得推薦的分級工具，因?yàn)樗谐隽思膊〉膰?yán)重程度以及相關(guān)的因素等重要指標(biāo)。如文中所述，各分級方法各具特點(diǎn)，但也都有不足之處，如分級概念模糊、遺漏影響分級的敏感因素、評分權(quán)重不合理等。除此之外，TRD概念定義的偏差對分級方法的影響同樣至關(guān)重要。TRD概念的定義無法統(tǒng)一，那么在此基礎(chǔ)上建立的分級方法必然存在分歧。幾乎每種方法均使用不同的TRD定義。目前應(yīng)用最廣泛的TRD定義為：在患者對治療完全配合的前提下，經(jīng)過兩種不同作用機(jī)制的抗抑郁劑足量足療程治療后臨床癥狀未緩解。其中，足量為指導(dǎo)治療劑量范圍內(nèi)患者能耐受的最大治療劑量，足療程是指維持足量治療的時(shí)間至少為6～8周[17]。另有一些學(xué)者主張?jiān)黾悠渌麅?nèi)容，如對ECT無效，以及在單次病程中抑郁癥狀顯著改善后再次加重[18-19]。至今為止尚無任何一個(gè)TRD的概念經(jīng)過系統(tǒng)的信度和預(yù)測效用檢驗(yàn)[20]。并且所有TRD的定義只涉及既往藥物治療經(jīng)歷，而忽略了心理治療，如認(rèn)知行為治療或人際心理治療。

對疾病進(jìn)行準(zhǔn)確分級，制定適合的管理策略，從整體上把握患者的病情特點(diǎn)，進(jìn)而優(yōu)化治療，促進(jìn)最優(yōu)結(jié)局。這是TRD分級方法乃至所有分級工具希望能夠達(dá)到的目標(biāo)。理想的TRD分級工具應(yīng)最大限度地納入TRD影響因素，易于操作，實(shí)用性強(qiáng)，不僅可以很好地把握患者當(dāng)前階段疾病的特點(diǎn)，還要準(zhǔn)確地預(yù)測疾病的進(jìn)展情況和最終結(jié)局，同時(shí)給出很好的治療建議；并且能夠同時(shí)滿足臨床工作和科學(xué)研究的需求，以便科研和臨床工作相互促進(jìn)。目前的TRD分級模型仍存在較多不足，這是新領(lǐng)域發(fā)展所必經(jīng)之路。隨著對抑郁癥的認(rèn)識逐漸深入，在現(xiàn)有模型基礎(chǔ)上逐步改進(jìn)，更為理想的分級方法可期。

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(本文編輯：唐雪莉)

Staging methods of treatment resistant depression

AnXuguang,YangChenghao*

(TianjinAndingHospital,Tianjin300222,China

*Correspondingauthor:YangChenghao,E-mail:yts83420@163.com)

The concept of staging had been increasingly used in regard to psychiatry, especially for treatment resistant depression (TRD). Staging in TRD had many benefits for doctor, such as, managing patients hierarchically; helping to ensure the risk factors in different phases of disease; predicting risk of TRD according to clinical features in early phase; and increasing homogeneity of sample making results of study more credible, which would facilitate the integrated management for patients. This article focused on common staging methods of TRD and showed the basic content and deficiency, providing reference for clinical work and scientific research. As we shown, all of the staging methods had different deficiencies, and many problems needed to be solved. While, Dutch Measure for quantification of Treatment Resistance in Depression (DM-TRD) included more factors related to TRD.

Treatment resistant depression; Staging management; Massachusetts General Hospital Staging Model; Maudsley Staging Method; Dutch Measure for quantification of Treatment Resistance in Depression

R749.4

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2016.06.021

2016-11-06)

*通信作者：楊程皓，E-mail：yts83420@163.com)