血府逐瘀湯藥理機(jī)制的研究進(jìn)展

王濤，韓曉江，李妍怡

（1.商洛學(xué)院健康管理學(xué)院/陜西“四主體一聯(lián)合”秦嶺健康食品配料及核桃產(chǎn)業(yè)技術(shù)校企聯(lián)合研究中心，陜西商洛 726000；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅蘭州 730000）

商洛市地處秦嶺腹地，常年雨量充沛，有“天然藥庫(kù)”之稱(chēng)，具備發(fā)展現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)的獨(dú)特地域資源優(yōu)勢(shì)。而秦嶺山里，中草藥種類(lèi)更是達(dá)3 210種，其中包含有甘草、當(dāng)歸、桔梗、柴胡、地黃等，也有野生的赤芍、川芎等，豐富的中藥材為開(kāi)發(fā)中藥提供了豐富的原材料。由桔梗、當(dāng)歸、甘草、柴胡、生地等11味中藥組成的血府逐瘀湯具有活血化瘀、理氣行滯、調(diào)暢氣血的功效，是中醫(yī)學(xué)行氣活血法的經(jīng)典代表方。秦嶺特定生境下的中藥材，性味醇厚，具有獨(dú)特的氣力性理，是保證中藥配方發(fā)揮臨床效果的重要前提。因此，為深入挖掘發(fā)揚(yáng)傳統(tǒng)中醫(yī)藥的潛力與優(yōu)勢(shì)，充分利用秦嶺中藥自然資源價(jià)值功效，本文系統(tǒng)總結(jié)了近年來(lái)血府逐瘀湯藥理機(jī)制研究，通過(guò)深入挖掘血府逐瘀湯量效關(guān)系、作用靶點(diǎn)、作用通路等，為研制血府逐瘀湯成藥劑型提供科學(xué)依據(jù)，并為血府逐瘀湯作用靶點(diǎn)及通路的進(jìn)一步研究提供參考。積極發(fā)揮中醫(yī)藥養(yǎng)生治病“未病先防”的優(yōu)勢(shì)，依托自然資源、環(huán)境氣候等天然優(yōu)勢(shì)條件，對(duì)于進(jìn)一步延伸商洛市中醫(yī)藥制造產(chǎn)業(yè)鏈，促進(jìn)商洛市中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康快速發(fā)展、助推“康養(yǎng)之都”建設(shè)具有重要意義[1]。

1 血府逐瘀湯的組成及臨床應(yīng)用

血府逐瘀湯是四逆散與桃紅四物湯的加味方，方中以桃仁、紅花、赤芍、川芎為君，活血化瘀，暢通血脈，氣為血帥，以桔梗、柴胡、枳殼、牛膝為臣，理氣行滯，其中桔梗開(kāi)胸膈，宣肺氣，以行上焦氣滯；牛膝導(dǎo)瘀下行，以通下焦氣滯；生地、當(dāng)歸為佐，養(yǎng)血和血，俾活血不傷血；甘草為使，調(diào)和諸藥，防止他藥傷胃，諸藥相配，共奏活血化瘀、理氣行滯、調(diào)暢氣血之功?！夺t(yī)林改錯(cuò)》認(rèn)為血府逐瘀湯主治疾病19種[2]。依據(jù)臨床表現(xiàn)，其中的胸痛、胸任重物、胸不任重物在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中應(yīng)為冠心病引發(fā)的胸前區(qū)不適，天亮出汗、食自胸右下、心里熱、瞀悶、急躁、心跳心忙、夜不安、俗言肝氣病、干嘔、晚發(fā)一陣熱應(yīng)為抑郁焦慮所引發(fā)的軀體障礙，呃逆、飲水即嗆為腦血管疾病、衰弱等所致的吞咽障礙；衣睡多夢(mèng)、不眠為失眠癥的表現(xiàn)。

1.1 冠心病

血府逐瘀湯作為五逐瘀湯之首，對(duì)于原文著述“胸任重物”“胸不任重物”的“氣滯血瘀型”胸痹心痛的臨床效果，已經(jīng)得到大量臨床實(shí)踐的證實(shí)。劉智剛等[3]通過(guò)對(duì)于干預(yù)前后心功能指標(biāo)水平（LVEF、SV、CO）、 情緒障礙自評(píng)量表（SAS、SDS）、低密度脂蛋白（LDL-C）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（s ICAM-1）和血清乳酸脫氫酶（LDH）活性因子水平等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，證實(shí)血府逐瘀湯加味對(duì)于治療冠心病PIC術(shù)后心功能，改善患者情緒障礙和血脂水平具有顯著作用。肇夢(mèng)楠等[4]通過(guò)獲得血府逐瘀湯、冠心病的靶點(diǎn)，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理數(shù)據(jù)庫(kù)富集分析兩者間的關(guān)鍵靶點(diǎn)與通路，發(fā)現(xiàn)主要涉及TNF信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路、糖尿病并發(fā)癥AGE-RAGE信號(hào)通路、流體剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化等，而TNF、IL-17、AGE-RAGE等均是氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的重要通路，對(duì)治療冠心病具有確切療效。由此可見(jiàn)，血府逐瘀湯在治療冠心病中，能夠從整體觀念出發(fā)，改善患者生理指標(biāo)的同時(shí)，緩解患者心理狀況。

1.2 腦卒中

腦卒中具有病程久、后遺癥多、致殘率高的疾病特點(diǎn)，其中神經(jīng)功能缺損伴隨吞咽障礙是常見(jiàn)并發(fā)癥之一。吞咽障礙又稱(chēng)為假性球麻痹，在中醫(yī)學(xué)中屬中風(fēng)、喉痹的范疇，表現(xiàn)為飲水嗆咳、呃逆、聲音嘶啞等，這與血府逐瘀湯證中十九條疾病著述一致。姜曉維[5]通過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血府逐瘀湯聯(lián)合針刺，可以提高吞咽障礙的治療效果，縮短康復(fù)進(jìn)程。李棟山[6]以血液流變學(xué)參數(shù)和神經(jīng)功能評(píng)分為觀察指標(biāo)，證實(shí)血府逐瘀湯治療老年缺血性腦卒中的臨床療效。能針對(duì)不同個(gè)體情況辯證施治，制定個(gè)體化診療方案是中醫(yī)藥治病的一大優(yōu)勢(shì)，腦卒中致病個(gè)體間差異大，血府逐瘀湯辯證加味應(yīng)用于血瘀型腦卒中患者可獲良效，值得推廣。

1.3 失眠癥

隨著生活節(jié)奏的加快，受失眠困擾的人群數(shù)量劇增。失眠所引發(fā)的認(rèn)知、工作效率、情緒等損害，嚴(yán)重降低患者的社會(huì)功能和生活質(zhì)量，已成為突出的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問(wèn)題。依據(jù)臨床癥狀特點(diǎn)，《醫(yī)林改錯(cuò)》中記述的衣睡多夢(mèng)、不眠，當(dāng)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)定義的失眠癥。李曉瓊[7]等對(duì)血府逐瘀湯加味治療失眠癥的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索、系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究后，認(rèn)為與常規(guī)西藥等對(duì)比，血府逐瘀湯治療失眠的臨床療效更好，且毒副作用小。張金衛(wèi)等[8]通過(guò)將血府逐瘀湯治療多種病因所致失眠癥的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，證實(shí)了血府逐瘀湯應(yīng)用于不同分型的失眠癥的顯著功效。

2 血府逐瘀湯藥理作用及其作用機(jī)制

中醫(yī)藥因其具有可針對(duì)個(gè)體體質(zhì)和疾病發(fā)生特點(diǎn)制定治療方案的優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)被廣泛運(yùn)用。隨著現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)的研究方法不斷精進(jìn)，中藥復(fù)方治療疾病的效應(yīng)機(jī)制和治療靶點(diǎn)研究也日趨深入，傳統(tǒng)中醫(yī)藥的臨床效果逐漸得到科學(xué)佐證[9]。目前，血府逐瘀湯相關(guān)研究主要集中于臨床藥效學(xué)，藥理機(jī)制的研究主要圍繞冠心病、腦卒中、動(dòng)脈粥樣硬化、抑郁癥、失眠癥等疾病，證實(shí)其具有在神經(jīng)、血管修復(fù)，抗氧化應(yīng)激，抑制炎癥等方面的重要作用[10-11]。藥理研究表明，其具有促進(jìn)血管新生、抗氧化、抑制血管重塑、抗炎、抗纖維化等多種藥理作用[12]。

2.1 促進(jìn)神經(jīng)血管新生

機(jī)體存在內(nèi)源性血管及神經(jīng)再生能力[13]。在生理或病理狀態(tài)下，機(jī)體通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、游走、芽生，血管分裂、分支可形成新的毛細(xì)血管網(wǎng)。特定條件下神經(jīng)元軸突出芽、生長(zhǎng)和延伸，可與靶細(xì)胞重建突觸聯(lián)系，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)再支配，使功能恢復(fù)。因此，在冠心病、腦卒中等誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和神經(jīng)血管新生愈合延遲等病變過(guò)程中，血管神經(jīng)新生功能發(fā)生異常，可致血液循環(huán)障礙和血管組織壞死。在神經(jīng)血管單元中，二者再生的機(jī)制十分復(fù)雜，涉及多種細(xì)胞、細(xì)胞間及細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控。

血府逐瘀湯可能通過(guò)提高血清NO含量及缺血區(qū)VEGF、DLL4蛋白表達(dá)，可促進(jìn)心肌缺血大鼠模型缺血區(qū)心肌血管新生[14]。另外，血府逐瘀湯具有延緩內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）的功能，減少衰老內(nèi)皮祖細(xì)胞p53mRNA的表達(dá)，并呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性，從而介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的衰老，促進(jìn)新生血管形成[15]。陳乙菲[16]通過(guò)Real-time PCR技術(shù)研究血府逐瘀湯對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損傷后的修復(fù)功能，證明24 h 和 48 h 血府逐瘀湯在 6.25，12.5，25 μg/mL濃度下具有促進(jìn)細(xì)胞、細(xì)胞遷移和修復(fù)的作用，與 CaN、NFATc1、NFATc2、NFATc3 mRNA 的表達(dá)顯著相關(guān)。

通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞CD106、CD146表達(dá)及升高血清和心肌細(xì)胞中NO而誘導(dǎo)EPCs促進(jìn)心肌缺血區(qū)血管再生[17]，也是血府逐瘀湯促血管新生研究的重要觀點(diǎn)。此外，有學(xué)者認(rèn)為血府逐瘀湯的抗心肌缺血作用是通過(guò)顯著增加衰老EPCs中SIRT1蛋白的表達(dá)、通過(guò)Eph B4/Ephrin B2通路發(fā)揮促內(nèi)皮細(xì)胞遷移和黏附發(fā)揮促血管新生作用[18-19]。其他機(jī)制還包括上調(diào)VEGF-VEGFR通路誘導(dǎo)內(nèi)皮（祖）細(xì)胞遷移促進(jìn)血管新生等。

目前，有關(guān)血府逐瘀湯促神經(jīng)血管新生作用的研究，主要是通過(guò)調(diào)節(jié)EPCs相關(guān)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的動(dòng)員和歸巢而實(shí)現(xiàn)，但涉及相關(guān)作用靶點(diǎn)較多，具體機(jī)制仍不太明確。

2.2 抑制平滑肌細(xì)胞增生、抗血管重塑

肺血管管壁細(xì)胞外基質(zhì)因低氧、高血流剪應(yīng)力、炎癥等損傷因子發(fā)生的血管結(jié)構(gòu)的改變，其主要病理特征為細(xì)胞外基質(zhì)增多，膜平滑肌細(xì)胞肥大和增生，導(dǎo)致肺動(dòng)脈管壁增厚和管腔狹窄，是肺動(dòng)脈高壓、慢性肺源性心臟病的主要發(fā)病機(jī)制之一[20]。徐粟等[21]通過(guò)研究血府逐瘀湯對(duì)缺氧條件下肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMC）增殖及培養(yǎng)液中NO水平，發(fā)現(xiàn)其能抑制缺氧條件下PASMC增殖，從而推測(cè)提高NO水平可能是血府逐瘀湯抑制缺氧條件下PASMC增殖作用的機(jī)制。李敏靜[22]認(rèn)為，其抑制PASMC增殖的作用，可能是通過(guò)阻斷PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路活化并下調(diào)PCNA表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。陳曄等[23]認(rèn)為，血府逐瘀湯可能通過(guò)抑制mTOR信號(hào)通路和NF-κB活化，從而發(fā)揮抑制肺血管重構(gòu)和右心肥厚，降低肺動(dòng)脈壓力的作用。

血管重塑現(xiàn)象是動(dòng)脈血管在結(jié)構(gòu)和功能上對(duì)高血壓環(huán)境下的適應(yīng)性改變，是導(dǎo)致靶器官損害的直接原因。王輝等[24]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)膠原纖維在肺小動(dòng)脈的表達(dá)，發(fā)揮明顯的抗血管重塑作用。劉月平等[25]證實(shí)，血府逐瘀湯能夠顯著降低高血壓大鼠收縮壓，改善高血壓血管重塑，可能與阻斷AngⅡ與其受體結(jié)合以及糾正TXA2和PGI2失衡有關(guān)。常冰等[26]采用Western blotting法研究血府逐瘀湯對(duì)冠心病模型大鼠的血管重塑效應(yīng)影響表明，通過(guò)測(cè)定基因 PI3K、AKT、Bcl-2、Bax 的表達(dá)差異，血府逐瘀湯可使PI3K及AKT的磷酸化程度上調(diào)，提高Bcl-2水平表達(dá)，抑制Bax的表達(dá)。可能具有介導(dǎo)PI3K-AKT信號(hào)通路，抑制冠心病模型大鼠血管重塑及保護(hù)心臟的效果。

目前，尚未完全明確血府逐瘀湯的抑制細(xì)胞增生、血管重塑作用通路，但可以確定其相關(guān)藥理作用是通過(guò)調(diào)節(jié)和細(xì)胞增殖、存活、代謝調(diào)節(jié)密切相關(guān)的調(diào)控因子得以實(shí)現(xiàn)。

2.3 改善氧化應(yīng)激損傷

氧化應(yīng)激是當(dāng)腦血管發(fā)生堵塞，周?chē)窠?jīng)細(xì)胞因缺血缺氧受損情況下，機(jī)體釋放氧自由基，造成脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)ROS或活性氮物質(zhì)積累，氧化終產(chǎn)物會(huì)與蛋白質(zhì)、核酸等生命大分子交聯(lián)聚合，造成神經(jīng)功能受損，細(xì)胞膜受損[27]。氧化應(yīng)激損傷廣泛存在于動(dòng)脈粥樣硬化、急性腦梗死、冠心病、糖尿病腎病等多種疾病中，是重要的病理機(jī)理之一。陳峰等[28]研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯對(duì)急性腦梗患者治療后，觀察組患者的MDA、AOPPS值顯著低于對(duì)照組，而SOD值顯著高于對(duì)照組，血府逐瘀湯可有效降低患者氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕患者神經(jīng)功能受損程度。劉彩霞等[29]研究表明，血府逐瘀湯可通過(guò)促進(jìn)VEC增殖、遷移、血管新生，上調(diào)基因 Akt、eNOS、p-Akt的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞CO、NOS的含量分泌。另外，血府逐瘀湯可使心肌細(xì)胞LDH、ROS、MDA含量水平降低，SOD、GHS含量水平升高，從而減輕心肌細(xì)胞的氧化損傷。楊秀芬等[30]認(rèn)為，血府逐瘀湯可通過(guò)誘導(dǎo) GPX，CAT，T-SOD，GST和升高 GSH等，發(fā)揮解毒和抗氧化損傷的功能。潘茜等[31]研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯可抑制AngⅡ活化 NADPH氧化酶，從而促進(jìn)大鼠GECs炎癥因子MCP-1的表達(dá)，發(fā)揮對(duì)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。

組織缺氧是導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生的重要刺激因素之一，而血府逐瘀湯中富含大量具有活血化瘀作用的中藥成分，可以改善微循環(huán)狀態(tài)，緩解組織血管缺氧狀態(tài)，促進(jìn)相關(guān)代謝酶的升高，抑制機(jī)體高活性分子ROS等的產(chǎn)生，降低氧化應(yīng)激的發(fā)生，促進(jìn)機(jī)體維持氧化/抗氧化系統(tǒng)維持平衡。

2.4 抑制炎癥

血脂代謝異常等可引發(fā)炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)也可加速血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加速血栓類(lèi)疾病發(fā)生。因此，抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生對(duì)治療動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等相關(guān)疾病提供了新思路。翟?xún)?yōu)等[32]利用血府逐瘀湯聯(lián)合氯吡格雷對(duì)冠心病術(shù)后進(jìn)行治療表明，血府逐瘀湯可能通過(guò)下調(diào)炎癥因子hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1 等的表達(dá)，達(dá)到抑制局部及全身亞炎癥狀態(tài)的發(fā)生。其他相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，其作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制TLR4／NF－κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及下游 LOX-1、TNF-α、VCAM-1及 ICAM-1等炎癥因子的表達(dá)[33]，也有可能通過(guò)調(diào)節(jié)血脂紊亂和維持前列環(huán)素（PGI2）和血栓素（TXA2）的平衡，從而發(fā)揮抗AS 作用[34]。

椎間盤(pán)退行性改變、腎小球損傷性疾病的相關(guān)研究證實(shí)，血府逐瘀湯可減少腎小球系膜細(xì)胞（RMC）中TNF-α，LOX-1的表達(dá)，減輕QX-LDL對(duì)RMC的損傷[35]。郭義[36]和劉汝專(zhuān)等[37]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可通過(guò)抑制炎癥因子（TNF-α、IL-6和IL-10）和蛋白水解酶（MMP-1，MMP-3 和 MMP-9）表達(dá)，調(diào)節(jié)VEGF、FGF和TGF蛋白表達(dá)，增加微血管生成，抑制IL-1β含量，保護(hù)椎間盤(pán)軟骨終板軟骨細(xì)胞，抑制軟骨終板細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮對(duì)椎間盤(pán)的保護(hù)作用。

總體而言，研究表明血府逐瘀湯可通過(guò)抑制hs-CRP、IL-1β等促炎癥因子產(chǎn)生、促進(jìn)TNF-α、IL-6等抑制炎癥因子升高而發(fā)揮抑制炎癥發(fā)生的作用。但涉及炎癥標(biāo)志因子數(shù)量較多，且炎癥因子具有復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)，仍需進(jìn)一步研究其相關(guān)機(jī)制。

2.5 抗纖維化

肝纖維化是肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)異常過(guò)度積累所致，其主要特征包括肝內(nèi)纖維蛋白和細(xì)胞外成分異常積累、炎癥病變、結(jié)構(gòu)紊亂等特點(diǎn)。肝纖維繼而可發(fā)展成肝硬化，肝硬化不可逆轉(zhuǎn)，但肝纖維可逆轉(zhuǎn)，抑制肝纖維對(duì)預(yù)防肝硬化具有重要意義。吳惠春等[38]研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯可通過(guò)減輕肝臟炎癥和抑制肝星狀細(xì)胞活化而改善Con A誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化。房元猛等[39]利用血府逐瘀湯對(duì)肝纖維化患者治療觀察，并以血清肝纖維化標(biāo)志物（HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ）及肝功能為指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)結(jié)束治療后，血清肝纖維化指標(biāo)明顯改善，并且與對(duì)照組具有明顯的顯著性。

心肌纖維化是心肌損傷后出現(xiàn)的以細(xì)胞外基質(zhì)ECM過(guò)度沉積、膠原成分比例失衡為特征的病理過(guò)程，也是引起心肌重構(gòu)的關(guān)鍵因素，與多種心臟疾?。ǚ款?、慢性心力衰竭等）密切相關(guān)，延緩心肌纖維化對(duì)減輕心肌損傷，保護(hù)心臟功能非常重要[40]。張國(guó)華認(rèn)為[41]血府逐瘀湯具有抗心肌纖維化作用，可能機(jī)制與抑制大鼠心肌組織中PKC、ERK1/ERK2等蛋白激酶的表達(dá)有關(guān)。劉馨等[42]研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯可能通過(guò)啟動(dòng)PI3k/AKT信號(hào)通路、抑制MAPK信號(hào)通路并減輕了氧化應(yīng)激反應(yīng)等途徑，達(dá)到逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的作用。

2.6 改善血流動(dòng)力學(xué)

血流動(dòng)力學(xué)異常是諸多心腦腎血管疾病的基本病理改變[43]。在動(dòng)物藥理實(shí)驗(yàn)中，陳慧等[44]發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯能夠?qū)Υ笫笱合到y(tǒng)發(fā)揮抗凝作用，可能通過(guò)與AT-Ⅲ結(jié)合而滅活凝血因子，促進(jìn)了PC對(duì)凝血因子的滅活有關(guān)。鄧冰湘等[45]研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯可能通過(guò)影響血漿TXB2和6-keto-PGF1α水平，發(fā)揮著明顯的抗動(dòng)脈血栓形成的作用。另有，血府逐瘀湯可減輕血栓濕重，通過(guò)促進(jìn)t-PA含量的生成，抑制PAI含量的生成，從而達(dá)到預(yù)防深靜脈血栓的作用[46]。在大鼠對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，以微靜脈血流速度、收縮微動(dòng)脈、微靜脈血管管徑、大鼠血漿中NO含量等為檢測(cè)指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可以改善不可預(yù)見(jiàn)性刺激導(dǎo)致的血瘀癥狀，其逐瘀作用與氣體信號(hào)分子NO存在相關(guān)性[47]。

2.7 誘導(dǎo)干細(xì)胞增殖

干細(xì)胞依據(jù)來(lái)源分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞，后者研究熱門(mén)之一的間充質(zhì)干細(xì)胞，定向分化強(qiáng)度大、自我更新能力強(qiáng)，在相關(guān)中藥制劑作用下，可誘導(dǎo)向軟骨、成骨、心肌、內(nèi)皮、肌肉、神經(jīng)等多種組織細(xì)胞進(jìn)行分化。因此，近年來(lái)利用中醫(yī)藥對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞在組織工程中的研究較為廣闊。血府逐瘀湯包含中草藥種類(lèi)較多，功能齊全，研究發(fā)現(xiàn)將其含藥血清作為誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞，具有體外誘導(dǎo)大鼠骨髓基質(zhì)干細(xì)胞分化為心肌樣細(xì)胞的趨勢(shì)，可能與參與了Desmin和α-actin的表達(dá)有關(guān)[48]。血府逐瘀湯也通過(guò)影響具有對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞軟骨分化具有促進(jìn)運(yùn)動(dòng)作用的骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）9表達(dá)，抑制Notch信號(hào)通路調(diào)節(jié)髓核細(xì)胞增殖[49]。另外，血府逐瘀湯對(duì)小鼠骨髓造血干細(xì)胞的數(shù)量、表型、細(xì)胞周期和集落形成能力也產(chǎn)生影響，能夠通過(guò)增加較早期造血干細(xì)胞的數(shù)量和功能，提高造血能力[50]。Yuan等[51]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯上調(diào)干細(xì)胞因子mRNA表達(dá)，有利于促進(jìn)干細(xì)胞的增殖。

2.8 抗癌

癌癥作為全球較大的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，嚴(yán)重地危害著人類(lèi)健康，受到醫(yī)學(xué)界的普遍關(guān)注。近年來(lái)，中醫(yī)藥防治癌癥及其并發(fā)癥的臨床及試驗(yàn)藥理機(jī)制研究備受關(guān)注。徐旭等[52]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)證實(shí)，血府逐瘀湯可通過(guò)改善c AMP、MAPK、VEGF等信號(hào)通路，抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡、衰老、轉(zhuǎn)移。有人在非小細(xì)胞癌EGFR-TKI獲得性耐藥小鼠腫瘤為模型的研究中證實(shí)，高濃度血府逐瘀湯可通過(guò)下調(diào)p-GSK-3β、β-catenin蛋白表達(dá)顯著抑制肺癌PC9細(xì)胞的增長(zhǎng)、繁殖，阻斷Wnt信號(hào)通路的Wnt/β聯(lián)蛋白通路，并呈現(xiàn)時(shí)間和濃度依賴(lài)性[53]。葉向榮等[54]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬功能、活化TB淋巴細(xì)胞，發(fā)揮抗癌細(xì)胞淋巴管轉(zhuǎn)移的功效。此外，血府逐瘀湯能抑制食管癌ECA109裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)，與放療聯(lián)用具有明顯的放射增敏作用，這可能與抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路、mTOR/HIF-1α/VEGFA乏氧信號(hào)通路的表達(dá)與啟動(dòng)有密切聯(lián)系。

2.9 其他

另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，血府逐瘀湯能夠?qū)δＰ痛笫髢?nèi)臟脂肪、血脂水平、皮下脂肪組織分泌功能產(chǎn)生一定的調(diào)節(jié)作用[55-56]。此外，血府逐瘀湯能明顯升高應(yīng)激所致的5-HT濃度促進(jìn)5-HT1A受體表達(dá)而發(fā)揮抗抑郁作用[57]。借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究證實(shí)，血府逐瘀湯治療2型糖尿病是多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的，主要活性成分可能通過(guò)MAPK3、TNF、AKT1、IL6等作用于 MAPK 信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)[58]。 邵珺等[59]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理分析平臺(tái)，對(duì)血府逐瘀湯治療失眠癥的有效成分進(jìn)行了預(yù)測(cè)，證實(shí)其是通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平、細(xì)胞因子受體結(jié)合等生物過(guò)程發(fā)揮治療失眠癥作用的。

3 結(jié)語(yǔ)

血府逐瘀湯從多途徑、多層次、多靶點(diǎn)發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)制，開(kāi)辟了實(shí)驗(yàn)研究中醫(yī)藥治療以神經(jīng)血管再生、氧化炎性反應(yīng)等為主要病理機(jī)制的相關(guān)疾病藥理機(jī)制研究的新領(lǐng)域。通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的整理分析，發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯治療冠心病、腦卒中、失眠癥等疾病臨床效果顯著。依據(jù)中醫(yī)學(xué)“異病同治”原則，血府逐瘀湯治療疾病范疇非常廣闊，希望開(kāi)展更多應(yīng)用血府逐瘀湯于神經(jīng)血管、精神疾病領(lǐng)域之外的臨床藥效學(xué)和毒理學(xué)研究，為開(kāi)拓血府逐瘀湯的臨床應(yīng)用，提供充足的有效性和安全性證據(jù)。

基于以上研究，血府逐瘀湯實(shí)驗(yàn)研究多數(shù)是借助于動(dòng)物模型，藥理效應(yīng)包括促進(jìn)血管新生、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、抑制血管重塑和平滑肌細(xì)胞增生等，主要信號(hào)通路包括 Eph B4/Ephrin B2、PI3/AKt/mTOR、Wnt/β -catenin等，不同信號(hào)通路可調(diào)控相同蛋白，同一蛋白受到多種信號(hào)通路的調(diào)控。不同作用通路之間相互影響、相互作用，說(shuō)明各作用通路之間存在著的深層關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。此外，血府逐瘀湯在煎煮過(guò)程中組分之間是否發(fā)生相互作用，具體何種成分發(fā)揮藥理作用，藥量與藥效間的具體關(guān)系仍不明確。期待未來(lái)有更多的相關(guān)研究，能夠以動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，在體與離體實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的模式下，從整體、細(xì)胞、分子水平，全面、系統(tǒng)、深入地研究血府逐瘀湯的作用機(jī)制及靶點(diǎn)，明確量效關(guān)系，從而對(duì)血府逐瘀湯治病的原理提供更加確切的科學(xué)依據(jù)，為相應(yīng)中醫(yī)藥產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)。