超聲引導(dǎo)下放射性粒子植入治療肝細(xì)胞癌患者短期療效研究*

王欣然，蔣燕東，張 猛

據(jù)流行病學(xué)研究顯示，全球原發(fā)性肝癌(PLC)發(fā)病率和死亡率分別居各類癌癥的第四位和第六位，其中肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占PLC的75%～85%。我國(guó)是世界上PLC高發(fā)國(guó)家，其中HCC患病率和病死率在所有癌癥中均居前三位[1]。目前，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已成為無(wú)法外科手術(shù)切除的中晚期HCC患者行之有效的治療手段，通過超選擇性插管促使腫瘤主要供血血管被阻斷，誘發(fā)腫瘤缺血壞死，而局部灌注的化療藥物可殺滅癌細(xì)胞，阻斷血管轉(zhuǎn)移，延緩疾病進(jìn)展，改善生存和預(yù)后[2]。但單一TACE治療并不能將腫瘤細(xì)胞完全殺滅，隨著TACE治療次數(shù)的增多，對(duì)治療的應(yīng)答率逐漸下降。局部殘存腫瘤組織可上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[3]。臨床上，對(duì)于無(wú)法外科手術(shù)切除的中晚期HCC患者，多主張給予以TACE為主的綜合療法，其中超聲引導(dǎo)下放射性125I粒子植入治療可獲取較高的局部腫瘤控制率，使患者獲益[4]。盡管目前國(guó)內(nèi)外研究肯定了超聲引導(dǎo)下放射性125I粒子植入治療中晚期HCC患者的臨床效果，但有關(guān)影響其疾病控制的因素仍需要全面的研究[5, 6]。本研究采用超聲引導(dǎo)下放射性125I粒子植入治療中晚期HCC患者，觀察了近期療效，并分析了影響疾病控制的因素，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年7月～2021年8月我院收治的HCC患者84例，男68例，女16例；年齡為35～79歲，平均年齡為(62.6±8.2)歲。診斷參照2017年發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[7]，經(jīng)血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查證實(shí)為無(wú)法手術(shù)切除的HCC。納入患者在TACE治療后靶病灶未縮小，且因病灶位置不宜行超聲引導(dǎo)下消融手術(shù)；Child-Pugh A級(jí)69例，B級(jí)15例；巴塞羅那臨床肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)為B期61例，C期23例。排除標(biāo)準(zhǔn)：BCLC D期；Child-Pugh C級(jí)；肝外廣泛轉(zhuǎn)移或門靜脈主干受累；血紅蛋白低于85 g/L，血小板計(jì)數(shù)低于60×109/L；凝血功能嚴(yán)重障礙；既往有精神病史；其他原發(fā)性惡性腫瘤；既往有肝臟外科手術(shù)史；預(yù)計(jì)生存期低于3個(gè)月或治療期間因非腫瘤原因死亡。患者及其家屬簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核、通過。

1.2 治療方法 使用美國(guó)GE公司提供的Logic E9超聲儀，凸陣探頭3～5 MHz、北京天航科霖科技發(fā)展有限公司提供的放射性粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment plan system，TPS)和北京原子高科股份有限公司提供的粒子植入器械和放射性125I粒子(活度為0.6～0.8 mCi)，行超聲引導(dǎo)下放射性125I粒子植入。在植入前1 w內(nèi)，行常規(guī)檢查和增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI掃描，將掃描數(shù)據(jù)傳至計(jì)算機(jī)立體TPS工作站，勾畫腫瘤靶體積(gross tumour volume，GTV)，選擇GTV外放5～10 mm為計(jì)劃靶體積(planning target volume，PTV)，制定治療計(jì)劃。參照GTV 3個(gè)互相垂直的直徑，選擇布源方式(巴黎或蒙特卡洛)，應(yīng)用TPS計(jì)算得出預(yù)計(jì)使用粒子數(shù)目和劑量，并獲取與腫瘤匹配的周邊劑量(matched peripheral dose，MPD)，確保處方劑量為110～160 Gy。模擬腫瘤近似劑量分布情況，以明確植入導(dǎo)針的位置和方向，并判斷粒子植入數(shù)目。在局部麻醉后，經(jīng)超聲定位，根據(jù)TPS計(jì)劃行粒子源植入，經(jīng)皮肝穿刺，注意進(jìn)針角度和深度，在超聲掃描下確保針尖到達(dá)腫瘤病灶最深部，注意避開重要血管和膽管。根據(jù)實(shí)際穿刺布源經(jīng)驗(yàn)，在目標(biāo)病灶上、下、左、右外周點(diǎn)布針，包圍病灶，并參考蒙特卡洛或巴黎模式分布模式，逐一植入放射性125I粒子。在植入放射源后，行常規(guī)對(duì)癥處理和觀察。術(shù)后即刻和1個(gè)月后，行CT或MRI復(fù)查，獲取等劑量曲線、劑量-體積直方圖(dose-volume histogram，DVH)，并獲得90%靶區(qū)體積所接受劑量(即D90)。當(dāng)存在“冷區(qū)”時(shí)，補(bǔ)種粒子，并于補(bǔ)種術(shù)后1個(gè)月，再次驗(yàn)證接受劑量。

1.3 療效評(píng)價(jià) 在術(shù)后2個(gè)月，行CT或MRI檢查。參考RECIST標(biāo)準(zhǔn)1.1版[8]評(píng)估近期療效，除疾病進(jìn)展外，將完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定均歸入疾病控制。

2 結(jié)果

2.1 近期療效情況 84例患者均順利植入放射性125I粒子。術(shù)后2個(gè)月均接受CT或MRI復(fù)查，評(píng)價(jià)近期療效，結(jié)果顯示完全緩解15例(17.9%)，部分緩解47例(56.0%)，疾病穩(wěn)定7例(8.3%)，疾病控制69例(82.1%，圖1)；疾病進(jìn)展15例(17.9%)。

圖1 HCC患者腹部CT表現(xiàn)放射性125I粒子植入治療后，顯示粒子位置良好

2.2 影響疾病控制的單因素分析 疾病控制組Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)、BCLC分期為C期、 腫瘤直徑>5 cm和D90劑量<110 Gy占比顯著低于疾病進(jìn)展組(P<0.05)，而兩組年齡、性別、粒子數(shù)量、布源方式比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 影響疾病控制的單因素(%)分析

2.3 影響疾病控制的多因素Logistic回歸分析 分析顯示，D90劑量<110 Gy是影響HCC患者接受放射性125I粒子植入治療后疾病控制的獨(dú)立因素(P<0.05，表2)。

3 討論

目前，對(duì)無(wú)法手術(shù)切除的HCC患者多實(shí)施以TACE為基礎(chǔ)的綜合治療，如放射性125I粒子植入內(nèi)放療、消融、全身免疫治療等，其中放射性125I粒子植入內(nèi)放療在治療HCC方面發(fā)揮著重要的作用。文獻(xiàn)報(bào)道，HCC對(duì)放射較為敏感，故放射性125I粒子植入治療對(duì)HCC病灶的殺傷力較強(qiáng)，可通過調(diào)控細(xì)胞周期，阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖[9]。采用放射性125I粒子持續(xù)照射可下調(diào)腫瘤組織微血管密度，降低血管表皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，從而抑制腫瘤血管的生成[10]。放射性125I粒子局部刺激可調(diào)控免疫細(xì)胞，激活機(jī)體產(chǎn)生適應(yīng)性的抗腫瘤免疫反應(yīng)[11]。相較于普通外放療，放射性125I粒子植入治療HCC具有明顯的優(yōu)勢(shì)，如組織間穿透力僅為1.7 cm，射線能量偏低，不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果頗佳，還可減少對(duì)正常肝組織的損傷[12]。植入腫瘤部位準(zhǔn)確，局部治療劑量較低，術(shù)后并發(fā)癥少，易于防護(hù)。放射源的半衰期僅為59 d，可確保腫瘤細(xì)胞獲取持續(xù)照射時(shí)間，獲取滿意的生物學(xué)效應(yīng)。針對(duì)無(wú)法外科手術(shù)切除的中晚期HCC患者，采用TACE聯(lián)合放射性125I粒子植入治療可起到協(xié)同增效作用，已被證實(shí)可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量[12]。本研究結(jié)果顯示，84例患者術(shù)后2個(gè)月疾病控制率為82.1%，與有關(guān)報(bào)道[13]結(jié)果相似，提示在超聲引導(dǎo)下行放射性125I粒子植入治療HCC患者近期療效確切。

表2 影響疾病控制的多因素Logistic回歸分析

關(guān)于HCC患者接受超聲引導(dǎo)下放射性125I粒子植入治療后疾病控制的影響因素需要認(rèn)真研究。本研究結(jié)果顯示，疾病控制組Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)、BCLC分期為C期、 腫瘤直徑>5 cm占比顯著低于疾病進(jìn)展組，但上述指標(biāo)并不是影響療效的獨(dú)立因素，與以往研究報(bào)道[14]存在差別。本研究結(jié)果顯示，D90劑量<110 Gy是HCC患者接受該治療后影響疾病控制的獨(dú)立因素，與有關(guān)報(bào)道[15]結(jié)果相似。放射性125I粒子植入腫瘤組織內(nèi)的劑量分布是影響放療效果的決定性因素，而術(shù)后驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)D90是關(guān)鍵的放射劑量學(xué)參數(shù)[16]。D90劑量學(xué)參數(shù)與放射性125I粒子植入質(zhì)量密切相關(guān)，是影響疾病控制的獨(dú)立因素[17]。術(shù)后即刻D90是CT引導(dǎo)下行125I粒子植入治療頭頸部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤患者近期效果的最佳預(yù)測(cè)因子[18]。當(dāng)D90劑量≥105 Gy時(shí)，腫瘤局部控制時(shí)間明顯延長(zhǎng)[19]。對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌行放射性125I粒子植入治療的劑量學(xué)分析顯示，當(dāng)D90>180 Gy時(shí)，腫瘤局部控制率明顯提高[20]。鑒于以往對(duì)放射性125I粒子植入劑量學(xué)研究結(jié)果，本研究結(jié)果證實(shí)D90劑量與疾病控制密切相關(guān)。D90劑量越大，越能保證靶區(qū)劑量的完全覆蓋，其疾病控制率就提高。但在臨床實(shí)際應(yīng)用過程中，考慮到術(shù)者穿刺技術(shù)及患者體位、腫瘤與周圍危及器官的位置關(guān)系等因素會(huì)影響粒子植入質(zhì)量，故需要強(qiáng)化術(shù)者培訓(xùn)，以獲取較為滿意的D90劑量，確保高質(zhì)量地完成手術(shù)。

綜上所述，在超聲引導(dǎo)下行放射性125I粒子植入治療HCC患者近期療效確切，優(yōu)化劑量學(xué)參數(shù)D90是提高疾病控制率的保證，臨床應(yīng)引起足夠的重視。