表柔比星藥物洗脫微球肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者臨床療效和安全性分析

王 嬋，沈長(zhǎng)清，吳曉瓊，鄧程偉，謝文蕊

原發(fā)性肝癌(PLC)是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率分別位居我國(guó)惡性腫瘤的第4位和第2位，而其中肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常見(jiàn)的PLC類(lèi)型，約占肝癌的75%，該病起病隱匿，預(yù)后差[1，2]。國(guó)內(nèi)HCC病例多發(fā)生在慢性肝病或肝硬化基礎(chǔ)上，早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者在確診時(shí)即為較晚分期，因此總體預(yù)后較差。國(guó)內(nèi)HCC新發(fā)病例依然龐大，很多病例在發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)展至不可手術(shù)階段[3-5]。治療HCC的策略強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合模式，以提高患者遠(yuǎn)期生存率。對(duì)于可手術(shù)切除的HCC病例，根治性肝切除術(shù)或肝移植術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。對(duì)于不可手術(shù)切除的HCC患者，放射治療、射頻消融、肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)和系統(tǒng)治療等都是可選擇的有效治療手段。目前，TACE是不可手術(shù)切除的HCC患者首選的治療方法，它的治療目的是最大限度地提高化療藥物在瘤體附近的濃度，以殺滅腫瘤細(xì)胞[6，7]。HCC多為富血供腫瘤，以肝動(dòng)脈供血為主。在TACE術(shù)后，門(mén)靜脈血供增加可對(duì)殘存腫瘤細(xì)胞成活、腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移起著關(guān)鍵作用，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)常發(fā)生于腫瘤邊緣尚未被栓塞的活躍區(qū)域。因此，腫瘤供血?jiǎng)用}和瘤體周?chē)T(mén)靜脈微分支的栓塞程度是影響TACE療效的重要因素之一。藥物洗脫微球肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(drug-eluting beads-transcatheter arterial chemoembolization，DEB-TACE)是一種藥物輸送和栓塞系統(tǒng)，通過(guò)裝載化療藥物并在局部病變緩慢釋放，同時(shí)也能永久栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}[8-10]。有關(guān)DEB-TACE治療HCC患者的臨床研究已有報(bào)道，盡管兩種TACE技術(shù)均為治療中晚期HCC患者的方法，但其所應(yīng)用的栓塞劑和藥物代謝動(dòng)力學(xué)迥然不同。本研究采用表柔比星藥物洗脫微球肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療PLC患者，觀察了臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2016年1月～2019年6月我科收治的不可手術(shù)切除的PLC患者78例，男50例，女28例；年齡為(49.2±9.2)歲。診斷符合原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)的標(biāo)準(zhǔn)[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在門(mén)靜脈癌栓、肝外轉(zhuǎn)移；嚴(yán)重的出血傾向；存在黃疸、腹水或腎功能損害；伴有介入治療禁忌證者。將患者分為兩組，兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺?shū)，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 TACE治療方法 囑患者術(shù)前禁食4 h。常規(guī)消毒手術(shù)區(qū)域皮膚，采用改良Seldinger技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈入路穿刺，置入5F鞘，在X線(xiàn)透視下將5RH導(dǎo)管插至腹腔干動(dòng)脈、造影，了解腫瘤供應(yīng)血管，評(píng)價(jià)腫瘤相關(guān)信息，必要時(shí)行腸系膜上動(dòng)脈、雙側(cè)隔動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈、右側(cè)腎上腺動(dòng)脈和右側(cè)胸內(nèi)動(dòng)脈造影，以了解腫瘤肝外供血情況。在明確腫瘤的供血?jiǎng)用}后，以2.4 F Microcatheter(Microcatheter公司，美國(guó))超選擇插至腫瘤靶血管。在TACE組，先注入碘化油(Guerbet公司，法國(guó))栓塞瘤體末梢血管，隨后注入表柔比星50 mg(無(wú)錫輝瑞制藥有限公司)至靶動(dòng)脈血流停滯；在DEB-TACE組，以脈沖式注射法將均勻混合的DEB(Biocompatibles公司，英國(guó))和表柔比星緩慢注入HCC的供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞。術(shù)后，穿刺側(cè)下肢伸直、制動(dòng)12 h，平臥24 h。給予護(hù)肝、支持、止吐和鎮(zhèn)痛等對(duì)癥處理，必要時(shí)酌情應(yīng)用抗生素。

1.3 臨床療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 在治療結(jié)束后3月末，根據(jù)修訂的實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)評(píng)估HCC治療療效，完全緩解(complete remission，CR)：CT或MRI檢查顯示所有目標(biāo)病灶內(nèi)動(dòng)脈期無(wú)增強(qiáng)顯影；部分緩解(partial remission，PR)：目標(biāo)病灶的直徑減少30%；穩(wěn)定(stable disease，SD)：目標(biāo)病灶直徑縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)到PD；進(jìn)展(progressive disease，PD)：目標(biāo)病灶直徑增加20%或出現(xiàn)新病灶；客觀緩解(objective remission，OR)等于CR+PR[12]。根據(jù)Clavien-Dindo并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)不良事件：1級(jí)，與正常術(shù)后臨床進(jìn)程有差別，但不需要藥物治療或不需要以下治療方案干預(yù)，如手術(shù)、內(nèi)鏡和放射干預(yù)；2級(jí)，需要1級(jí)并發(fā)癥定義以外的特殊藥物治療、輸血和全胃腸外營(yíng)養(yǎng)；3級(jí)，需要手術(shù)治療、內(nèi)鏡或者放射干預(yù)；4級(jí)，威脅生命的并發(fā)癥(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥)，需要ICU監(jiān)護(hù)；5級(jí)，死亡[12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用IBM SPSS Statistics 24.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料以%表示，采用卡方檢驗(yàn)；生存率的比較采用Log-Rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效情況 在DEB-TACE治療后，腫瘤縮小，腫瘤內(nèi)有碘油沉積(圖1)。

圖1 PLC患者腹部CT表現(xiàn) 患者女，44歲A：平掃；B：增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期見(jiàn)肝右葉巨大腫塊；C：平掃見(jiàn)DEB-TACE治療后腫瘤區(qū)碘油沉積；D：DEB-TACE治療后增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期見(jiàn)肝右葉巨大腫塊，碘油沉積面積>60%，腫瘤中心部位有缺血壞死

2.2 臨床療效比較 DEB-TACE組OR率顯著高于TACE組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床療效(%)比較

2.3 兩組治療相關(guān)不良事件比較 DEB-TACE治療組腹痛和惡心嘔吐發(fā)生率與TACE治療組比，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05，表2)。

表2 兩組治療相關(guān)不良事件(%)比較

2.4 兩組預(yù)后比較 在治療結(jié)束后隨訪(fǎng)2年，TACE組和DEB-TACE組1 a生存率分別為71.4%和80.5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； 2 a生存率分別為42.9%和69.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

根據(jù)CT或MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描及DSA造影腫瘤染色表現(xiàn)，可將PLC分為三種類(lèi)型，即血供豐富型、血供中等型和乏血供型。目前，對(duì)肝臟乏血供惡性腫瘤的治療方法多種多樣，包括手術(shù)切除、 介入栓塞、射頻或者微波消融、冷凍消融甚或是放化療等，其中以手術(shù)切除為所有類(lèi)型肝癌的首選治療方法，但對(duì)于肝內(nèi)有多發(fā)病灶或者肝外轉(zhuǎn)移或殘肝量不足的病例，則喪失了手術(shù)時(shí)機(jī)。TACE是肝臟惡性腫瘤非手術(shù)治療的常用方案，業(yè)已得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的公認(rèn)，其療效和安全性也被大家廣泛地認(rèn)可。

為提高TACE治療的有效性，同時(shí)減少治療所帶來(lái)的不良反應(yīng)或并發(fā)癥的發(fā)生，近年來(lái)有研究報(bào)道引進(jìn)載藥微球加載化療藥物作為T(mén)ACE治療新的栓塞劑。DEB-TACE為一種新型治療肝臟惡性腫瘤的方法。載藥微球作為一種專(zhuān)為肝臟惡性腫瘤治療量身定制的新產(chǎn)品，在治療過(guò)程中通過(guò)熱降解或交聯(lián)反應(yīng)，將化療藥物與乙基纖維素、淀粉、明膠、白蛋白等載體混合而制成。近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)載藥微球研究的不斷深入，使得載藥微球加載化療藥物對(duì)肝臟腫瘤介入治療的臨床療效成為關(guān)注的重點(diǎn)。

對(duì)于不可手術(shù)切除的PLC病例，TACE為有效局部治療的替代方案。先前的研究證實(shí)DEB-TACE治療不可手術(shù)切除的HCC患者具有較好的療效和安全性[13，14]。有研究報(bào)道稱(chēng)相對(duì)于單獨(dú)施行TACE，采取DEB-TACE治療中晚期HCC患者的副作用更小、短期內(nèi)更為有效[15]。在本研究，與TACE治療相比，DEB-TACE治療不可手術(shù)切除的PLC患者客觀有效率顯著提高。通過(guò)隨訪(fǎng)觀察2年發(fā)現(xiàn)DEB-TACE治療臨床預(yù)后也明顯優(yōu)于單獨(dú)TACE治療。本研究的結(jié)果與先前的研究報(bào)道結(jié)果相似[16-18]。這種新型載藥微球?qū)Π℉CC在內(nèi)的肝臟惡性腫瘤介入治療的療效要優(yōu)于傳統(tǒng)的碘油栓塞。我們認(rèn)為，載藥微球質(zhì)量穩(wěn)定，栓塞微球粒徑易控制，根據(jù)目標(biāo)靶血管的不同，可以選擇不同粒徑的微球，以達(dá)到治療目的。另外，將載藥微球置于腫瘤部位后，能長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)地向腫瘤細(xì)胞釋放藥物，延長(zhǎng)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用時(shí)間，使化療藥物濃度達(dá)到并維持在一定的作用水平，從而更好地控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[19，20]。

研究表明對(duì)HCC患者施行DEB-TACE治療后血漿藥物濃度明顯低于TACE治療。同時(shí)，藥物在腫瘤組織中的釋放時(shí)間延長(zhǎng)，說(shuō)明DEB可能更長(zhǎng)時(shí)間地發(fā)揮抗腫瘤作用，從而提高治療效果[21]。通過(guò)觀察兩組治療相關(guān)不良事件發(fā)現(xiàn)，外周血細(xì)胞和肝功能異常發(fā)生率等無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。DEB-TACE治療組惡心嘔吐發(fā)生率顯著高于TACE治療組，可能與前者藥物作用時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。不過(guò)，總體嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較少，表明患者對(duì)DEB-TACE治療的耐受性良好。

綜上所述，采用DEB-TACE治療不可手術(shù)切除的PLC患者臨床療效確切，其床預(yù)后優(yōu)于單獨(dú)施行TACE治療的患者，同時(shí)治療相關(guān)不良事件并未顯著增加，這些結(jié)果有待于進(jìn)一步臨床隨訪(fǎng)和觀察。