血小板生成素受體激動(dòng)劑致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析

曹珊珊，關(guān) 月，張?bào)惴?，馮 娟，王婧雯（空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710032）

血小板生成素受體激動(dòng)劑（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）是第二代血小板生成素（thrombopoietin，TPO）相關(guān)因子，該類藥物可以彌補(bǔ)第一代TPO相關(guān)分子給藥途徑欠便捷及有效時(shí)間較短的問(wèn)題，通過(guò)激活TPO受體，促進(jìn)骨髓祖細(xì)胞和巨核細(xì)胞的增殖和成熟，使血小板生成增加，是一類更為便捷、有效的促血小板生成藥物[1]。目前，已經(jīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)的TPO-RA包括艾曲泊帕、羅米司亭、盧桑曲泊帕及阿伐曲泊帕，獲批的適應(yīng)證有免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP），以及其他疾病導(dǎo)致的血小板減少癥，包括難治性重型再生障礙性貧血（refractory severe aplastic anemia，r-SAA），慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C infection，CHC），急性放射綜合征（acute radiation syndrome，ARS）所致的血小板減少癥。隨著該類藥物在臨床應(yīng)用日趨廣泛，其藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）病例報(bào)道也逐漸增多，其中不乏血栓、急性腎功能衰竭、骨髓纖維化等嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此本文探討TPO-RA所致不良反應(yīng)的特點(diǎn)和一般規(guī)律，旨為幫助臨床及時(shí)識(shí)別、避免該類藥物的不良反應(yīng)，為臨床安全、合理、經(jīng)濟(jì)用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

以艾曲泊帕、羅米司亭、阿伐曲泊帕、盧桑曲泊帕、血小板生成素受體激動(dòng)劑、不良反應(yīng)、副作用的中英文為檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于上述藥物致ADR的文獻(xiàn)報(bào)道，檢索時(shí)間為2008年1月–2021年12月，對(duì)原始文獻(xiàn)進(jìn)行提取和分析。阿伐曲泊帕和盧桑曲泊帕未檢索到有效文獻(xiàn)，在排除綜述以及描述不詳?shù)膱?bào)道后，最終納入艾曲泊帕、羅米司亭致不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道38篇[2-39]，提取病例45例。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法

詳細(xì)閱讀38篇個(gè)案報(bào)道，提取患者年齡、性別、原患疾病、藥品用法用量、ADR出現(xiàn)時(shí)間、累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等信息，使用Excel表格進(jìn)行歸納和分析。

2 結(jié)果

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

詳細(xì)閱讀38篇個(gè)案報(bào)道，對(duì)原文中給出關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果的直接引用，無(wú)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果的根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示45例艾曲泊帕和羅米司亭所致ADR的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果：“很可能”40例（88.89%），“可能”5例（11.11%）。

2.2 患者性別與年齡分布

45例艾曲泊帕和羅米司亭所致ADR中，已知性別的共40例，其中男性13例，女性27例。已知年齡的共38例，患者年齡最小3歲，最大85歲，其中≤14歲1例（2.22%），15～44歲患者5例（11.11%），45～64歲患者18例（40.00%），≥65歲患者14例（31.11%），7例（15.56%）患者年齡不詳。

2.3 原患疾病情況

45例患者原患疾病如下：骨髓增生異常綜合征的異基因干細(xì)胞移植后1例（2.22%），自身免疫性淋巴增生綜合征1例（2.22%），SAA 3例（6.67%），急性髓系白血病4例（8.89%），ITP 36例（80.00%）。其中合并兩種以上疾病的患者9例（20.00%）。

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間

45例患者有4例ADR發(fā)生時(shí)間不詳，其余41例患者中ADR發(fā)生時(shí)間最短為用藥后2 d，最長(zhǎng)的為用藥3年后，詳見(jiàn)表1。

表1 ADR發(fā)生時(shí)間分布情況Tab 1 Distribution of occurrence time of ADR

2.5 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

艾曲泊帕和羅米司亭所致ADR累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，臨床表現(xiàn)多樣，主要涉及循環(huán)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、皮膚及其附件等。其中導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)的ADR最多（18例次，36.74%），主要表現(xiàn)為血栓性ADR，其次是血液系統(tǒng)（17例次，34.70%），詳見(jiàn)表2。

表2 ADR 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 2 Systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

2.6 轉(zhuǎn)歸

45例患者中有42例有明確的臨床結(jié)局，12例（26.67%）患者經(jīng)停藥對(duì)癥治療后ADR癥狀消失；26例（57.78%）患者停藥經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)；2例（4.44%）患者停藥經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀仍然進(jìn)展，2例（4.44%）患者最終死亡，死亡原因?yàn)楣撬枥w維化進(jìn)展導(dǎo)致造血功能衰竭。

3 討論

3.1 患者性別與年齡

本研究納入的45例患者中，女性多于男性，一方面可能與女性ITP發(fā)病率比男性高有關(guān)[40]，另一方面，多項(xiàng)研究表明各類血栓性疾病女性發(fā)生率均高于男性，這可能與女性在月經(jīng)周期、妊娠、哺乳、絕經(jīng)等特殊生理過(guò)程中激素水平不斷波動(dòng)有關(guān)[41-43]；發(fā)生ADR患者中，45歲及以上患者至少占比71.11%，這也與該年齡段ITP發(fā)生率高有關(guān)，這提示女性、年齡≥45歲可能是TPO-RA類藥物致ADR的危險(xiǎn)因素。

3.2 ADR與原患疾病、發(fā)生時(shí)間的關(guān)系

45例患者的原患疾病主要為ITP。TPO-RA作為治療ITP的二線用藥，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)其有效性和安全性，隨著TPO-RA在臨床上應(yīng)用日趨廣泛，其所致ADR報(bào)道也逐漸增多。TPO-RA致ADR發(fā)生的時(shí)間，最快的為用藥2 d后，用藥2個(gè)月內(nèi)發(fā)生ADR約占總?cè)藬?shù)的一半，有2例患者ADR發(fā)生于用藥3年后。ADR發(fā)生在1周內(nèi)的臨床表現(xiàn)主要包括血漿顏色變深、皮疹、血栓栓塞、急性腎功能衰竭，ADR發(fā)生于2個(gè)月后的臨床表現(xiàn)主要為骨髓纖維化、急性髓系白血病等血液系統(tǒng)ADR。另外，有9例患者合并兩種以上原發(fā)疾病。建議臨床在給予患者TPORA時(shí)，在給藥1周內(nèi)應(yīng)密切觀察患者有無(wú)血栓栓塞癥狀，并注意監(jiān)測(cè)腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)及時(shí)停藥并采取相應(yīng)的對(duì)癥處理措施，尤其應(yīng)關(guān)注合并多種疾病的患者。

3.3 ADR臨床表現(xiàn)

TPO-RA所致ADR累及系統(tǒng)/器官主要為循環(huán)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)，臨床主要表現(xiàn)為血栓栓塞性疾病和骨髓纖維化。血栓栓塞性疾病包含動(dòng)脈血栓和靜脈血栓，引起血栓的原因是TPO-RA會(huì)增強(qiáng)內(nèi)源性血小板的產(chǎn)生，增加血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。本研究收集的病例使用TPO-RA的劑量均符合說(shuō)明書的規(guī)定，未發(fā)現(xiàn)有超劑量使用情況，血栓事件在開始用藥的1周～3年后均有報(bào)道，因此該類藥物使用劑量和時(shí)長(zhǎng)與發(fā)生血栓的時(shí)間、嚴(yán)重程度無(wú)明顯相關(guān)性，所有發(fā)生血栓事件的患者在停藥并采取對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。

TPO-RA所致血液系統(tǒng)ADR主要臨床表現(xiàn)為骨髓纖維化，其原因是該類藥物增加骨髓內(nèi)網(wǎng)硬蛋白和其它纖維沉積，導(dǎo)致骨髓纖維化和血細(xì)胞減少[44]。所有發(fā)生該ADR的病例原患疾病均為ITP，發(fā)生時(shí)間最快為用藥后1個(gè)月，多數(shù)發(fā)生于用藥8個(gè)月后，其中2例患者停藥后骨髓纖維化仍然進(jìn)展。提示臨床對(duì)于長(zhǎng)期使用TPO-RA的患者，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)骨髓狀態(tài)，用藥前明確細(xì)胞形態(tài)的基線水平，用藥期間至少一周監(jiān)測(cè)一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，停藥后應(yīng)繼續(xù)每周監(jiān)測(cè)一次，至少持續(xù)4周。一旦發(fā)生相關(guān)ADR，及時(shí)采取對(duì)應(yīng)治療措施。

3.4 提高TPO-RA臨床使用安全性

目前，國(guó)內(nèi)外ITP指南均推薦TPO-RA用于ITP患者的二線治療。Ghanima等[45]研究總結(jié)了TPO-RA上市十年來(lái)的臨床應(yīng)用進(jìn)展，指出有少數(shù)患者觀察到中等程度的骨髓蛋白纖維化，且這種反應(yīng)與治療藥物的種類、劑量或持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)。使用TPO-RA血栓栓塞事件的發(fā)生率為6.0%，主要發(fā)生在合并其他疾病和危險(xiǎn)因素的患者中[1]?？傮w而言，TPO-RA通過(guò)十余年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，有效性和安全性均得到肯定，已成為ITP成年患者二線治療首選藥物之一。但由于該類藥物的血栓栓塞事件、骨髓纖維化等不良反應(yīng)累及重要臟器和關(guān)鍵功能部位，一旦發(fā)生可能造成嚴(yán)重后果，需要引起臨床重視。規(guī)范臨床安全合理用藥，避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

用藥應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證。艾曲泊帕在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)適應(yīng)證為：用于治療對(duì)糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療反應(yīng)欠佳的成人和12歲以上兒童慢性免疫性（特發(fā)性）血小板減少癥患者，使血小板計(jì)數(shù)升高并減少或防止出血。該藥僅用于因血小板減少和臨床條件導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的ITP患者。FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證還包括：用于治療對(duì)免疫抑制療法反應(yīng)不充分的r-SAA、CHC所致血小板減少。羅米司亭尚未在國(guó)內(nèi)上市，F(xiàn)DA批準(zhǔn)適應(yīng)證為ITP。本研究收集的45例患者中有6例為超適應(yīng)證用藥，其中異基因干細(xì)胞移植后1例，自身免疫性淋巴增生綜合征1例，急性髓系白血病4例。為了減少TPO-RA不良反應(yīng)，建議醫(yī)生嚴(yán)格遵循國(guó)內(nèi)適應(yīng)證用藥。

當(dāng)患者合并多種血栓性疾病，如：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、心肌梗死、腦卒中時(shí)，使用TPO-RA可能導(dǎo)致血栓加重或復(fù)發(fā)。對(duì)于合并血液系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者亦然。故合并多種疾病，尤其是循環(huán)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病的患者，在使用TPO-RA過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)原發(fā)病控制情況，定期復(fù)查。由于艾曲泊帕可能會(huì)加重危及生命的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，使用過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)患者肝功能并適時(shí)調(diào)整用藥。本研究中1例3歲患兒使用艾曲泊帕6個(gè)月后發(fā)生急性肝衰竭，建議在使用TPO-RA前應(yīng)先評(píng)估患者肝功能并定期監(jiān)測(cè)，尤其是老年和兒童患者。

綜上，TPO-RA所致ADR多出現(xiàn)在6個(gè)月以內(nèi)，累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，以循環(huán)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)為主，臨床表現(xiàn)為動(dòng)、靜脈血栓、骨髓纖維化，嚴(yán)重者停藥后仍可進(jìn)展甚至死亡。因此，建議臨床在使用TPO-RA時(shí)，不僅要關(guān)注其有效性，更應(yīng)關(guān)注其安全性，以便及時(shí)采取對(duì)癥對(duì)因治療，保障患者用藥安全。