胺碘酮對(duì)非瓣膜性房顫復(fù)律后竇律維持患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究

藍(lán)曉紅，楊 艷，周永剛，許 諾，鄒 穎（.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，江蘇 南京 000；.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇 南京 009）

胺碘酮是FDA于1985年批準(zhǔn)用于治療快速性心律失常的藥物，臨床主要用于復(fù)發(fā)或頑固性術(shù)后房顫患者。2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)房顫指南將胺碘酮作為Ⅱa類證據(jù)推薦，其給藥劑量和方法雖在指南中有明確建議，但考慮到該藥是脂溶性藥物，消除半衰期長(zhǎng)達(dá)53 d，長(zhǎng)期用藥可積聚在軟組織中，增加藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的發(fā)生。胺碘酮所致ADR累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，F(xiàn)DA報(bào)告了胺碘酮治療后可能有潛在增加肺癌、甲狀腺癌、皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。這些ADR給臨床確定胺碘酮的給藥劑量、制定給藥方案帶來(lái)困惑，如何權(quán)衡胺碘酮治療中的效益-風(fēng)險(xiǎn)比仍是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。非瓣膜性房顫復(fù)律后胺碘酮治療維持竇律患者的療效與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)目前尚不明確。筆者就上述問(wèn)題開(kāi)展研究，以期為臨床合理使用胺碘酮提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來(lái)源

利用PASS系統(tǒng)，收集南京地區(qū)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兩家三甲醫(yī)院2001年1月–2010年12月服用胺碘酮片治療超過(guò)30 d的患者，合并疾病主要包括糖尿病、肝硬化、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎病、心力衰竭、高血壓、心律失常、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退。采用回顧性隊(duì)列研究，研究終點(diǎn)為腫瘤的發(fā)生。納入通過(guò)隨訪登記和腫瘤病理報(bào)告、診斷證明確診腫瘤的患者。接受胺碘酮治療的患者隨訪至腫瘤發(fā)生、死亡或至2017年9月。排除年齡<30歲，或在服藥前已被診斷為惡性腫瘤的患者。標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率=胺碘酮治療患者中腫瘤實(shí)際發(fā)生人數(shù)/預(yù)期發(fā)生人數(shù)×100%，腫瘤預(yù)期發(fā)生人數(shù)=入組胺碘酮治療的患者人數(shù)×按照年齡劃分特定部位腫瘤發(fā)病率。腫瘤在人群中的發(fā)病率來(lái)源于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[4]，本研究符合我院倫理委員會(huì)的相關(guān)規(guī)定（81YY-KYLL-16-07）。

1.2 數(shù)據(jù)處理

胺碘酮對(duì)非瓣膜性房顫復(fù)律后竇律維持患者腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)采用標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（standard incidence ratio，SIR）計(jì)算，其為觀察到的腫瘤患者例數(shù)/預(yù)期腫瘤患者例數(shù)。預(yù)期腫瘤患者例數(shù)＝胺碘酮治療患者例數(shù)×腫瘤發(fā)病率[5]。假設(shè)觀察到的腫瘤數(shù)量遵循Poisson分布，為避免入組設(shè)計(jì)的偏倚導(dǎo)致胺碘酮治療后第一年腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加最多，將SIR的亞組按年齡分為30～59歲、60～79歲和≥80歲三組；按入組時(shí)間分為0～1年、1～5年、5年三個(gè)亞組，確定胺碘酮治療是否與特定類型的腫瘤發(fā)病率相關(guān)；對(duì)胺碘酮治療后不同部位腫瘤的SIR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

研究[5]表明從腫瘤暴露至發(fā)展為有臨床意義，至少有2年的潛伏期。故筆者計(jì)算了非瓣膜性房顫患者使用胺碘酮治療第1年的累積日劑量（cumulative defined daily dose，cDDD），3年后評(píng)估高劑量（cDDDs>180）和低劑量（cDDDs≤180）胺碘酮治療與特定部位的腫瘤發(fā)生是否存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。采用單變量與多變量的Cox模型分析胺碘酮cDDDs與腫瘤的關(guān)系，確定胺碘酮治療后腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子。為避免偏倚，將隨訪時(shí)間<1年的患者排除在生存分析之外。胺碘酮治療的患者按cDDDs分為高（>180）、中（90～180）、低（≤90）劑量組，采用Kaplan-Meier分析和對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)評(píng)估時(shí)間趨勢(shì)和低、中、高累積劑量和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究共納入998例患者，女性571例（57.21%），男性427例（42.79%）?？傮w中位隨訪時(shí)間為1.85（0.64，4.25）年，其中男性患者為1.92（0.71，4.36）年，女性患者為1.78（0.69，4.18）年。確診時(shí)患者年齡中位數(shù)為70歲。患者一般資料見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料Tab 1 General information of patients

2.2 性別與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

隨訪期內(nèi)，有44例患者發(fā)展為惡性腫瘤，同健康人群相比風(fēng)險(xiǎn)略增高，男性患者接受胺碘酮治療后腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（P=0.035)，而女性患者腫瘤患病率未見(jiàn)明顯增加（P>0.05）。

2.3 年齡、cDDD與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

分析結(jié)果顯示，與健康人群相比，年齡30～59歲、≥80歲的男性用藥患者患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（P=0.025，P=0.019），其余年齡段患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)明顯增加。結(jié)果顯示在胺碘酮治療的第1年患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（P=0.001 9）；治療≥1年的患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)明顯增加。納入患者入組3年后，研究結(jié)果顯示高劑量給藥組、男性患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（P=0.05，P=0.006）。年齡、性別、治療持續(xù)時(shí)間對(duì)患者腫瘤標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率的影響見(jiàn)表2。

表2 年齡、給藥劑量、治療持續(xù)時(shí)間對(duì)患者腫瘤SIR的影響Tab 2 Effect of age,dosage and course of treatment on SIR of cancer

2.4 腫瘤部位與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

胺碘酮治療后44例患者發(fā)生腫瘤，特定類型腫瘤發(fā)生率無(wú)顯著性差異（P>0.05），見(jiàn)表3。

表3 腫瘤部位對(duì)患者腫瘤SIR的影響Tab 3 Effect of tumor location on SIR of cancer

2.5 內(nèi)部因素與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

多因素分析結(jié)果顯示，年齡、男性、肝硬化是非瓣膜性房顫患者使用胺碘酮治療后腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要影響因子，詳見(jiàn)表4。

表4 潛在危險(xiǎn)因素對(duì)患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的影響Tab 4 Potential risk factors of tumor in patients

在該研究的多變量分析中，不同cDDDs所代表協(xié)變量應(yīng)用于模型，采用風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）評(píng)估其他變量對(duì)胺碘酮治療后腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的影響。若cDDDs>180替代cDDDs ≤180，或cDDDs>90替代cDDDs≤90，調(diào)整后的胺碘酮治療患者發(fā)生腫瘤HR分別為1.46（P=0.047）和1.89（P=0.009）。當(dāng)cDDDs被分為低、中、高劑量組，33.3%患者的cDDDs為90，66.7%患者cDDDs為180。低劑量和中高劑量組腫瘤HR分別為1.78（95%CI：1.05～2.96，P=0.039）和1.98（95%CI：1.22～3.22，P=0.006）。采用Kaplan Meier分析表明，排除第1年內(nèi)腫瘤的發(fā)生，給予低劑量（cDDDs ≤90）、中劑量（cDDDs 90～180）、高劑量（cDDDs ≥180）胺碘酮治療的患者，腫瘤發(fā)生率與平均日劑量相比有顯著差別（對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)P=0.003 7）。在低、中、高劑量cDDD組患者累積cDDD值分別為1326、1326、1325，總體腫瘤的發(fā)生數(shù)量分別為 8、11、25例。中劑量組和高劑量組之間服用胺碘酮患者致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著性差異（P=0.579）。

3 討論

本研究闡明了非瓣膜性房顫患者服用胺碘酮長(zhǎng)期治療與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。首先，研究結(jié)果顯示隨訪1年后，男性和胺碘酮cDDDs>180的患者標(biāo)準(zhǔn)化腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。多變量Cox回歸模型顯示：應(yīng)用中高劑量與低劑量胺碘酮治療患者相比標(biāo)準(zhǔn)化腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。其次，證實(shí)了累積日劑量與胺碘酮致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)可能相關(guān)。研究顯示，規(guī)律服用胺碘酮后2～5年的患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[6]，表明潛伏期與高累積日劑量是胺碘酮發(fā)展為惡性腫瘤的必要條件。但低、中、高胺碘酮cDDD值治療的患者發(fā)展為腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯不同。體外研究發(fā)現(xiàn)：胺碘酮治療后晚期肺巨噬細(xì)胞中腫瘤壞死因子mRNA表達(dá)增多[6]。我們通過(guò)外部因素SIR和內(nèi)部因素多變量回歸模型分析胺碘酮的劑量效應(yīng)發(fā)現(xiàn)：與普通人群相比，胺碘酮cDDDs>180時(shí)腫瘤發(fā)病率顯著增加。當(dāng)cDDDs分為低、中、高3種劑量臨界點(diǎn)治療時(shí)，最高劑量與最低劑量胺碘酮治療的患者，腫瘤發(fā)病率相差近2倍。最后，本研究證明了性別與患者胺碘酮治療后腫瘤風(fēng)險(xiǎn)可能相關(guān)。男性患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，這可能與女性患者對(duì)胺碘酮的清除率高于男性、肝藥酶活性和脂肪組織的百分比有關(guān)；可能還與激素刺激在性別中的差異有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)：治療偏倚可引起胺碘酮治療1年內(nèi)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，需提供心律失常病因評(píng)估和胺碘酮毒性相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。對(duì)于長(zhǎng)期服用胺碘酮治療的患者，臨床需加強(qiáng)用藥監(jiān)管與隨訪。臨床藥師需告知患者定期監(jiān)測(cè)心電圖、肺功能、胸部X光片、肝功能、甲狀腺功能、電解質(zhì)和眼底病變等指標(biāo)。腫瘤指標(biāo)應(yīng)每年監(jiān)測(cè)1次，本研究中胺碘酮治療后隨訪1年內(nèi)腫瘤發(fā)病率有增加的趨勢(shì)。

本研究也存在一些局限性，60歲以上的高齡患者757例（75.85%），合并基礎(chǔ)疾病較多，聯(lián)合用藥品種較多；潛在危險(xiǎn)因素（肥胖、吸煙、飲酒、環(huán)境暴露、腫瘤家族史）較多。若上述有意義的混雜因素在不同劑量組患者中不均勻分布，可能導(dǎo)致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究中死亡率較高患者的胺碘酮中位治療時(shí)間為2.57年，而治療時(shí)間太短無(wú)法監(jiān)測(cè)到腫瘤的發(fā)生；為了避免治療時(shí)間偏差，筆者僅在胺碘酮治療第1年計(jì)算cDDDs值。因此，不可避免地存在患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)偏差。但有研究[7-8]顯示未發(fā)現(xiàn)胺碘酮累積劑量與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。也有體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[9]表明低劑量胺碘酮可減少腫瘤生長(zhǎng)和血管生成?？赡馨返馔诓煌N族之間的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)存在異質(zhì)性，故仍有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的研究。

綜上所述，在胺碘酮治療非瓣膜性房顫患者中，男性存在高腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。胺碘酮與腫瘤的發(fā)生存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。雖胺碘酮作為致癌物的證據(jù)較弱，但其每天增加1個(gè)額外劑量HR為1.001，值得更多關(guān)注。臨床藥師建議在臨床治療中對(duì)服用胺碘酮治療的患者應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)上述相關(guān)指標(biāo)的定期監(jiān)測(cè)和腫瘤不良事件的隨訪登記。