巴曲酶注射液與注射用纖溶酶治療急性缺血性腦卒中的有效性及經(jīng)濟(jì)性研究

段丹丹，張雅君（.武警河南省總隊(duì)醫(yī)院藥劑科，河南 鄭州 45005；.河南省科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，河南 洛陽 47000）

缺血性腦卒中是因腦內(nèi)動(dòng)脈血管粥樣硬化、狹窄，致使血管中血液流通不暢或堵塞，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性壞死[1]。急性缺血性腦卒中的治療主要包括溶栓、抗凝、抗血小板、擴(kuò)容、降纖及營養(yǎng)神經(jīng)，國內(nèi)指南[2]推薦，對(duì)于不適合采用溶栓，尤其是高纖維蛋白血癥患者可予以降纖治療。纖溶酶是一種提取自白眉蝮蛇的蛋白水解酶，巴曲酶提取自矛頭蛇蛇毒，兩者均為國內(nèi)常見的降纖藥物，可抑制血栓形成、溶栓及改善微循環(huán)[3-4]。本研究旨在對(duì)巴曲酶與纖溶酶治療急性缺血性腦卒中的有效性及經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行分析，旨為臨床降纖治療時(shí)藥物選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月–12月我院收治的92例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行研究。按隨機(jī)數(shù)字表法分為巴曲酶組（46例）與纖溶酶組（46例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或MRI確診；②發(fā)病時(shí)間<72 h；③美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損量表評(píng)分（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）8～15分，未接受溶栓治療；④患者對(duì)本研究均知曉且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重心肝腎功能不全；②合并顱內(nèi)或其他部位出血，血小板計(jì)數(shù)<100×109·L-1，已服用抗凝藥物且INR>1.5；③存在治療藥物禁忌癥。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批件號(hào)：2019-006。

1.2 方法

兩組均采取常規(guī)治療，包括抗血小板聚集、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、控制血壓血糖、改善微循環(huán)及營養(yǎng)神經(jīng)等。巴曲酶組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予巴曲酶（北京托畢西藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.5 mL∶5 BU，批號(hào)：201815118，首劑10 BU，維持劑量5 BU，qod，ivgtt）。纖溶酶組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予纖溶酶（北京賽生藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100 U，批號(hào)：20180628，200 U，qd，ivgtt）。兩組均連續(xù)治療14 d。各組藥品用法用量及療程均按照藥品說明書進(jìn)行給藥。

1.3 觀察指標(biāo)

采用NIHSS[5]評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損情況，評(píng)分為0～42分，評(píng)分越高代表神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。采用日常生活能力評(píng)定量表（activity of daily living scale，ADL）[6]評(píng)估患者日常生活能力，總分為100分，評(píng)分越高代表日常生活能力越強(qiáng)。采集治療前后空腹肘靜脈血5 mL，肝素抗凝，通過南京博奧生物科技公司生產(chǎn)的LG-R-50血液黏附檢測(cè)儀測(cè)定血液流變學(xué)指標(biāo)，包括全血低切黏度、全血還原黏度、血小板聚集率及纖維蛋白原等。記錄治療期間皮疹、瘙癢、惡心、皮下瘀斑和出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)

根據(jù)文獻(xiàn)[7]及NIHSS治療前后降低百分比評(píng)價(jià)療效：①治愈：病殘程度0級(jí)且NIHSS評(píng)分減少>90%；②顯效：病殘程度為1～3級(jí)且NIHSS評(píng)分減少46%～90%；③好轉(zhuǎn)：病殘程度為3級(jí)且NIHSS評(píng)分減少18%～45%；④無效：NIHSS評(píng)分減少<18%或較前升高。治療總有效率=（治愈+顯效+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。

1.5 成本確定

成本包括直接、間接和隱性成本，隱性與間接成本缺少統(tǒng)一計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)，確定較為困難，因此本次研究中的成本僅計(jì)算患者治療期間的直接成本。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較以秩和檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

巴曲酶組男性24例，女性22例，年齡43～74歲，平均年齡（58.37±9.93）歲，發(fā)病時(shí)間（21.74±2.94）h。纖溶酶組男性27例，女性19例，年齡39～77歲，平均年齡（58.89±10.36）歲，發(fā)病時(shí)間（21.44±2.68）h。兩組患者在性別、年齡、發(fā)病時(shí)間等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 臨床療效

治療后巴曲酶組患者總有效率為80.44%，略低于纖溶酶組（86.96%），但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較.n=46，例（%）Tab 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups.n=46,case(%)

2.3 NIHSS和ADL

兩組患者治療前NIHSS和ADL比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），治療14 d后兩組患者的NIHSS均顯著低于治療前（P<0.05），ADL顯著高于治療前（P<0.05），但治療后兩組間NIHSS和ADL比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后NIHSS和ADL.n=46Tab 2 Comparison of NIHSS and ADL between the two groups before and after treatment.n=46

2.4 血液流變學(xué)

兩組患者治療前全血低切黏度、全血還原黏度、血小板聚集率及纖維蛋白原水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），治療14 d后上述血液流變學(xué)指標(biāo)均顯著低于治療前（P<0.05），但治療后兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo).n=46Tab 3 Hemorheological indexes of the two groups before and after treatment.n=46

2.5 藥品不良反應(yīng)

兩組患者治療期間均無出血事件發(fā)生，未見皮疹、瘙癢、惡心以及明顯肝腎功能異常。

2.6 成本效果分析

當(dāng)不同藥物治療收益相近時(shí)，可進(jìn)行最小成本分析比較。由于患者治療時(shí)長一致，巴曲酶和纖溶酶以外的用藥均相同，因此比較直接成本時(shí)，僅比較兩組藥品費(fèi)用（參考2019年河南省藥品聯(lián)動(dòng)價(jià)格）?！鰿/△E是指某種治療措施上開展另一種治療措施需增加的成本與額外治療效果的比值，該比值越小說明每提高1個(gè)單位治療效果所增加的成本越低[8]。從△C/△E分析可知纖溶酶要多獲得一個(gè)效果單位需多花1 414.30元。結(jié)果顯示，巴曲酶組患者的成本效果（C/E）顯著高于纖溶酶組（P<0.05），見表4。

表4 兩組成本效果分析Tab 4 Cost-effect analysis between the two groups

2.7 敏感性分析

隨著醫(yī)療服務(wù)成本的不斷增加及醫(yī)療體制改革的逐漸深入，藥品費(fèi)用會(huì)有所降低，在其他不確定因素未改變的情況下，假定藥品費(fèi)用減少15%，并予以敏感性分析，發(fā)現(xiàn)纖溶酶仍是較為經(jīng)濟(jì)的治療方案，見表5。

表5 藥品費(fèi)用減少15%的敏感性分析結(jié)果Tab 5 Sensitivity analysis result of reducing drug costs by 15%

3 討論

急性缺血性腦卒中是臨床常見的一種危重急癥，患者可突發(fā)頭痛、頭暈、口角歪斜、半身不遂及昏迷等。目前臨床治療急性缺血性腦卒中主要在于恢復(fù)血液灌注，控制血糖、血脂、血壓及營養(yǎng)神經(jīng)等。但治療后仍有部分患者神經(jīng)功能缺損、日常生活能力恢復(fù)不理想，血液流變學(xué)不穩(wěn)定。研究證實(shí)，急性缺血性腦卒中發(fā)病與腦血管病變、血流速度及凝血機(jī)制異常等密切相關(guān)[9]。正常情況下，機(jī)體纖溶與凝血處于動(dòng)態(tài)平衡，而急性腦卒中患者該平衡被打破，表現(xiàn)為凝血功能異常，此時(shí)需及時(shí)予以溶栓，限制纖溶活動(dòng)，預(yù)防腦血管缺血或栓塞事件發(fā)生[10]。巴曲酶治療急性缺血性腦卒中的機(jī)制主要為降低血液黏稠度，減輕血管阻力，進(jìn)而改善血管微循環(huán)，降低血漿纖維蛋白原水平，溶解血栓；同時(shí)還能抗氧化及清除氧自由基，減輕神經(jīng)毒性[11-12]。纖溶酶屬于蛇毒提取制劑，不僅能降解和清除血液中纖維蛋白及纖維蛋白原，還能減少血液黏稠度、降低血小板聚集及改善血管微循環(huán)[13-14]。本研究結(jié)果顯示，巴曲酶與纖溶酶均能有效改善神經(jīng)功能缺損及日常生活能力，且兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），同時(shí)兩組均未見不良反應(yīng)發(fā)生。已有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)發(fā)生急性缺血性腦卒中后，機(jī)體血漿黏度增加是導(dǎo)致神經(jīng)元受損的重要因素，且其隨著發(fā)病時(shí)間的延長而持續(xù)存在，因此臨床積極改善患者高凝狀態(tài)對(duì)減輕神經(jīng)細(xì)胞受損及改善預(yù)后具有重要意義[15]。本研究結(jié)果還顯示，巴曲酶與纖溶酶均可通過改善血液流變學(xué)指標(biāo)發(fā)揮其治療效果。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是醫(yī)藥領(lǐng)域研究藥物資源利用經(jīng)濟(jì)規(guī)律和經(jīng)濟(jì)問題的一門學(xué)科[16]。腦卒中治療領(lǐng)域卒中患者生存質(zhì)量研究相對(duì)較多，但藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)較少，降纖藥物在急性缺血性腦卒中的成本效果分析鮮有報(bào)道。本研究中巴曲酶與纖溶酶治療急性缺血性腦卒中的總體有效率相近，但采用巴曲酶的患者其C/E值高于纖溶酶，說明纖溶酶是較為經(jīng)濟(jì)的治療方案。

綜上所述，巴曲酶與纖溶酶治療急性缺血性腦卒中臨床療效相似，但纖溶酶經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值可能更高。本研究也存在一些局限性，首先研究未考慮長期治療對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)所帶來的影響，其次經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)僅涉及藥品成本，可能會(huì)減少醫(yī)療總成本，而準(zhǔn)確測(cè)量隱性、間接及直接非醫(yī)療成本對(duì)評(píng)估長期經(jīng)濟(jì)學(xué)更為關(guān)鍵。