一例2型糖尿病合并肝損害患者的病例分析

馬慶揚(yáng)

【中圖分類號(hào)】 R587.1? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）03--02

前言

隨著我國(guó)人口老齡化與生活方式的變化，糖尿病從少見(jiàn)病變成一個(gè)流行病，降糖藥物有磺脲類、雙胍類、α糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶 IV（DPP-4）抑制劑、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑、多種胰島素類似物等[1]。但是降糖藥物及降糖方案的選擇是需要針對(duì)不同患者的不同疾病情況來(lái)個(gè)體化制定的，而且隨著病程的進(jìn)展，糖尿病患者往往需要多種降糖藥物聯(lián)合治療，在選擇降糖藥物的過(guò)程中不僅要關(guān)注其療效，還要考慮其在特殊人群中使用的安全性，尤其是對(duì)于肝腎功能不全的患者而言，如何選擇安全有效的降糖藥物是臨床藥師需要關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題之一。本文就 1 例肝功能異常的 2 型糖尿病患者的降糖藥物選擇進(jìn)行討論，并提出臨床藥師的監(jiān)護(hù)建議。

1.病史摘要

患者男，69歲，身高173cm，體重78kg，體重指數(shù)為26.06 kg/m2。因“口干、多飲、多尿8年，血糖控制不佳2周”入院治療?；颊?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)口干、多飲、多尿等不適，門診檢查發(fā)現(xiàn)血糖高。完善相關(guān)檢查后診斷為“ 1.2 型糖尿病伴多并發(fā)癥? 2.高脂血癥 3.肝損害”。2016年因血糖控制不佳入院治療，出院后患者規(guī)律應(yīng)用“阿卡波糖片100mg， tid ，格列美脲2mg，qd，甘精胰島素注射液30iu睡前皮下注射”降糖治療。近2周患者血糖控制不佳，自測(cè)空腹血糖波動(dòng)于10-13mmolol/L ，餐后血糖未規(guī)律監(jiān)測(cè)，偶有右上肢麻木，右眼視物模糊，患者再次入院就診。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，否認(rèn)高血壓、心臟病史，否認(rèn)腦血管疾病、精神疾病史，否認(rèn)手術(shù)、外傷、輸血史。個(gè)人史：飲酒史多年，每日半斤，無(wú)藥物依賴史，無(wú)吸煙史。查體：體溫36℃，心率85次，呼吸22次/分，血壓150/97mmHg，雙側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱。輔助檢查：（2020-12-1）：血糖：葡萄糖10.75mmol/L? HbA1c：7.5%;血常規(guī)、尿常規(guī)無(wú)明顯異常;凝血分析+D二聚體：D二聚體 0.79mg/L;腎功無(wú)明顯異常;肝功：谷草轉(zhuǎn)氨酶75U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶139U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶165U/L余正常;血脂：總膽固醇7.73mmol/L，低密度脂蛋白：5.13mmo/L，甘油三酯2.4mmol/L，載脂蛋白B1.85g/L;（2020-12-2）尿液分析+尿沉渣定量：未發(fā)現(xiàn)異常;（2020-12-12）肝功復(fù)查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶81U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶42U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶96U/L。診斷：1、2型糖尿病伴多個(gè)并發(fā)癥2、脂肪肝3、高脂血癥4、肝損害。

入院檢查后，醫(yī)師初始降糖治療方案為短期胰島素強(qiáng)化治療：德谷胰島素注射液14iu+人胰島素注射液（早6iu+中6iu+晚6iu），患者因胰島素注射不便而拒絕每日多次的胰島素強(qiáng)化治療。臨床藥師與醫(yī)生討論后，建議將患者的降糖方案調(diào)整為阿卡波糖片100mg tid po，達(dá)格列凈片10mg qd po，聯(lián)合德谷胰島素注射液 14 u/次。醫(yī)生采用臨床藥師建議方案?；颊咂渌幬镏委煼桨笧椋海?）抗血小板：阿司匹林片 0.1g qd，口服。（2）抗炎保肝：注射用還原型谷胱甘肽1.2g+0.9%氯化鈉注射液100l qd靜脈滴注、甘草酸二胺膠囊150mg tid口服、水飛薊素膠囊140mg tid po。（3）改善循環(huán)：注射用胰激肽原酶40U+氯化鈉注射液1.5ml? qd肌肉注射、銀杏達(dá)莫注射液15ml+0.9%氯化鈉注射液250ml? qd靜脈滴注。（4）調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊：血脂康膠囊2粒 bid 口服。（5）抗血栓治療：2020-12-9加用低分子肝素鈉注射液0.4ml qd 皮下注射。入院后經(jīng)積極治療，患者入院兩天后空腹及餐后血糖均達(dá)標(biāo)，12月3日空腹8.9mmol/L，早餐2h6.8 mmol/L，午餐2h6.4 mmol/L，晚餐2h7.2 mmol/L。

治療方案分析和討論

在對(duì)患者個(gè)體化用藥過(guò)程中，要考慮患者自身的身體狀況合理用藥。本例患者肝功：谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）75U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）165U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）139U/L，余正常;腎功指標(biāo)正常。ALT和AST水平<5×正常值上限（ULN），屬于中度升高。堿性磷酸酯、甲胎蛋白、乙肝五項(xiàng)、HCV及HEV均無(wú)異常。排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎。其次考慮酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝或藥物/補(bǔ)品引起的可能性?？赡芤鸶紊笜?biāo)升高的常見(jiàn)藥物包括抗生素、抗癲癇藥、非甾體抗炎藥、他汀類藥物、抗結(jié)核藥、用于HIV的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、生物制劑以及部分中草藥（如茶麻、麻黃、梔子、胚芽、綠茶提取物和鯊魚軟骨等） [2]。經(jīng)問(wèn)診患者入院前除阿卡波糖片、格列美脲片、甘精胰島素注射液外未應(yīng)用其它藥物或補(bǔ)品。根據(jù)RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表[3]，三種藥物導(dǎo)致肝損害因果關(guān)系評(píng)分如下：

最后判斷患者肝損傷與藥物的關(guān)系：阿卡波糖評(píng)分為1，不可能;格列美脲、甘精胰島素評(píng)分為2，不大可能。患者每日飲酒約半斤，不排除酒精引起的肝酶指標(biāo)異常。

本例患者口服降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用品種選擇分析。首先綜合評(píng)估患者的具體情況，包括年齡、病程、血糖（糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖）、體重、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、肝腎功能、并發(fā)癥、伴發(fā)疾病、經(jīng)濟(jì)能力、接受意愿等.制定個(gè)體化的血糖目標(biāo)值，達(dá)標(biāo)的前提是安全，需要考慮降糖藥物給患者帶來(lái)的低血糖風(fēng)險(xiǎn);然后再結(jié)合藥品的具體特點(diǎn)選擇不同的聯(lián)合治療方案[7]。本例患者拒絕每日胰島素多次注射，因此考慮基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥物治療，患者合并肝損傷，增加了低血糖風(fēng)險(xiǎn)，因此需要選用低血糖風(fēng)險(xiǎn)降糖藥物。

二甲雙胍是2型糖尿病首選藥物，一項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)[4]結(jié)果顯示，二甲雙胍對(duì)肝病的治療有益，特別是在有IR和炎癥反應(yīng)的情況下。薈萃分析[5]顯示，二甲雙胍較噻唑烷二酮類藥物可顯著改善患者堿性磷酸酶水平。但本例患者AST、ALT是正常值的3倍以上，二甲雙胍本身雖不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，無(wú)肝臟毒性，但肝功能嚴(yán)重受損會(huì)明顯限制乳酸的清除能力，建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過(guò) 3 倍正常上限或有嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)避免使用二甲雙胍[6]，因此不能應(yīng)用二甲雙胍。《中國(guó)成人2型糖尿病口服降糖藥聯(lián)合治療專家共識(shí)》指出，老年、肝功能不全的2型糖尿病患者易出現(xiàn)低血糖，此類患者在選擇聯(lián)合治療方案時(shí)應(yīng)盡量避免使用增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的藥物。格列美脲是胰島素促泌劑，磺脲類藥物如果使用不當(dāng)可導(dǎo)致低血糖，本例患者有肝損害，入院后停用格列美脲片能降低患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，是合理的。本例患者經(jīng)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（老年患者、TC大于7.2mmol/L）為高?；颊撸诜堤撬幬锫?lián)合治療時(shí)應(yīng)優(yōu)先選擇具有明確心血管獲益證據(jù)的藥物。達(dá)格列凈是SGLT2抑制劑，可使主要心血管不良事件和腎臟事件復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。達(dá)格列凈及相關(guān)代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎消除途徑清除，肝功損傷時(shí)不需調(diào)整劑量。通過(guò)抑制腎臟腎小管中負(fù)責(zé)從尿液中重吸收葡萄糖的 SGLT2 降低腎糖閾，促進(jìn)尿葡萄糖排泄，從而達(dá)到降低血液循環(huán)中葡萄糖水平的作用。與胰島素聯(lián)用能減少胰島素用量，還能拮抗胰島素帶來(lái)的體重增加的問(wèn)題。將格列美脲片替換為達(dá)格列凈片，聯(lián)合胰島素注射液后，患者血糖達(dá)標(biāo)，同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)小。

入院時(shí)患者肝酶指標(biāo)超過(guò)正常值3倍，他汀類藥物使用受限，醫(yī)師擬選用安全性更高、不良反應(yīng)更少的血脂康膠囊，而血脂康主要成分為無(wú)晶型結(jié)構(gòu)的洛伐他汀等13 種同系物，肝酶升高超過(guò)3倍正常上限，也是血脂康使用的禁忌證[8]。因此建議醫(yī)師復(fù)查肝酶指標(biāo)后再考慮使用血脂康膠囊。經(jīng)過(guò)住院期間抗炎保肝藥物的使用，并且囑患者禁酒，12月9日復(fù)查患者肝酶指標(biāo)為：谷草轉(zhuǎn)氨酶42U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶96U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶81U/L， 余正常。此時(shí)患者肝酶指標(biāo)降至正常2倍以下，根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(shí)》當(dāng)血清 ALT或AST <2. 5×正常上限值，同時(shí)總膽紅素正常，可觀察，無(wú)需調(diào)整劑量。此時(shí)患者在安全性上也具備了使用他汀類藥物的指征，中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防研究（CCSPS）及其他臨床研究[9] 證實(shí)，血脂康膠囊能夠降低膽固醇，并顯著降低冠心病患者總死亡率、冠心病死亡率以及心血管事件發(fā)生率，不良反應(yīng)少。囑患者在4周后復(fù)查肝功血脂。

臨床藥師在治療中的作用

臨床藥師參與患者治療方案調(diào)整、優(yōu)化，對(duì)患者及家屬進(jìn)行用藥教育，注意監(jiān)測(cè)血糖，適當(dāng)調(diào)整胰島素的劑量，防止低血糖的發(fā)生。定期復(fù)查無(wú)機(jī)離子、血脂、肝腎功，保持健康的生活方式，定時(shí)鍛煉、注意營(yíng)養(yǎng)和適當(dāng)?shù)男菹ⅰ?/p>

小結(jié)

通過(guò)對(duì)本例肝功能異常的 2 型糖尿病患者降糖藥物選擇的治療分析，臨床藥師總結(jié)：對(duì)于肝酶指標(biāo)異常，且拒絕接受 1 日多次胰島素強(qiáng)化治療的老年患者，可以選擇每日 1 次基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合兩種口服藥的降糖方案。另外，對(duì)于此類患者，臨床藥師應(yīng)對(duì)其進(jìn)行血糖管理教育，囑其出院后應(yīng)堅(jiān)持低糖低脂飲食，禁酒，進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，減輕體重，定期監(jiān)測(cè)肝功能，并根據(jù)具體降糖方案監(jiān)測(cè)血糖，有低血糖表現(xiàn)時(shí)需要隨時(shí)監(jiān)測(cè)。

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