低磷酸酯酶癥口腔表征的研究進展

謝永婷 黃睿潔 鄒靜

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院兒童口腔科 成都 610041

低磷酸酯酶癥（hypophosphatasia，HPP）是一種常染色體隱性或顯性遺傳疾病，由于堿性磷酸酶基因突變導(dǎo)致體內(nèi)其編碼的組織非特異性堿性磷酸酶（tissue non-specific alkaline phosphatase，TNSALP）活性喪失或降低[1]，引起無機焦磷酸鹽（inorganic pyrophosphate，PPi）在細胞外累積而導(dǎo)致骨骼和牙齒等硬組織礦化異常，臨床表現(xiàn)為呼吸衰竭、佝僂病、病理性骨折、骨骼畸形、慢性疼痛和牙齒脫落等癥狀[2]。

HPP的臨床表現(xiàn)具有很大的變異性，輕者可僅有輕微的牙齒表現(xiàn)，嚴(yán)重者可危及生命。有文獻[3-4]報道，部分患者在兒童時期僅出現(xiàn)乳牙過早脫落而無其他任何癥狀從而被診斷為牙型HPP；但隨著年齡的增加，患者逐漸出現(xiàn)了骨骼相關(guān)癥狀又被診斷為兒童型HPP。因此HPP早期的正確診斷對于疾病的治療和預(yù)后預(yù)測有著重要作用，對于上述患者如果能夠在早期進行正確診斷，采用酶替代療法等措施進行早期干預(yù)，就能一定程度上控制該患者骨骼的相關(guān)臨床癥狀的出現(xiàn)，從而提高其生存與生活質(zhì)量。相關(guān)研究[3-7]表明，牙齒過早脫落是大部分HPP患者的首發(fā)癥狀或者唯一臨床表現(xiàn)。本文就HPP的分類、相關(guān)臨床表現(xiàn)、診斷以及鑒別診斷的研究進展方面作一綜述，旨在為臨床口腔醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療HPP提供參考。

1 低磷酸酯酶癥的分類和相關(guān)臨床表現(xiàn)

HPP的臨床表現(xiàn)的多樣性與其發(fā)病機制中的基因突變類型、遺傳機制和發(fā)病年齡均有關(guān)系[8-9]。臨床上根據(jù)HPP的發(fā)病年齡和嚴(yán)重程度將其分為：圍產(chǎn)型、嬰幼兒型、兒童型、成人型以及牙型HPP。隨著產(chǎn)前超聲檢查技術(shù)的進步，人們逐漸認識到一種良性的圍產(chǎn)型HPP，其在子宮內(nèi)或出生時表現(xiàn)為骨骼畸形，與圍產(chǎn)型相比其癥狀更輕且具有顯著的自發(fā)性改善。因此，有學(xué)者[10-11]傾向于將HPP進一步分為圍產(chǎn)期致死型、良性圍產(chǎn)型、嬰幼兒型、兒童型、成人型和牙型HPP。圍產(chǎn)期致死型和嬰兒型發(fā)病時間早，患病率約為1/300 000至1/100 000[2,12-14]，兒童型、成人型以及牙型的發(fā)病時間較晚并且患病率要高得多，估計在歐洲人群中為1/6 370[12]，但部分患者因癥狀輕而未發(fā)現(xiàn)，故估計其患病率應(yīng)更高。圍產(chǎn)期致死型和嬰兒型在出生后6個月內(nèi)就會出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，表現(xiàn)為嚴(yán)重的骨骼礦化不良。因此，口腔醫(yī)生除了多學(xué)科會診外很難單獨接診到這類患者，本文重點敘述關(guān)于兒童型、成人型和牙型這3種容易由口腔醫(yī)生首診的疾病類型的相關(guān)臨床表現(xiàn)。

1.1 兒童型低磷酸酯酶癥

兒童型HPP是指在出生后6個月到成年前出現(xiàn)骨骼和口腔癥狀而被診斷，是具有最大臨床可變性的疾病形式。由于HPP傳統(tǒng)分類方法具有一定的局限性，有學(xué)者進一步將兒童型HPP分為輕度和重度2種，2種分型的判斷主要通過患兒的干骺端透射影像程度。他們還統(tǒng)計2種類型患兒的診斷年齡、過早脫落牙齒數(shù)目、身高、體重等參數(shù)采用線性回歸模型創(chuàng)建了“兒童型HPP嚴(yán)重程度評分”。重度兒童型HPP患兒比輕度患兒骨骼礦化程度更低，過早脫落的牙齒數(shù)目更多，并且2組患兒的身高和體重具有明顯差異[15]。幾乎在所有的兒童型HPP患兒中都可以觀察到乳牙的過早脫落，部分患兒可能會出現(xiàn)身材矮小、生長遲緩。由于骨骼的礦化障礙，還常?？梢杂^察到患兒骨骼畸形引起的步態(tài)蹣跚，反復(fù)出現(xiàn)明顯的非特異性肢體疼痛。

1.2 成人型低磷酸酯酶癥

成人型HPP通常在中年出現(xiàn)骨骼癥狀而被確診，其主訴大多是關(guān)于肌肉骨骼方面，例如下肢的骨痛，骨折等[16]。如果詳細詢問其病史，患者常有乳牙和（或）恒牙過早脫落病史。最典型的臨床癥狀是足部疼痛，該表現(xiàn)與跖骨應(yīng)力性骨折有關(guān)，同時常伴有骨折愈合延遲。

1.3 牙型低磷酸酯酶癥

牙型HPP是最常見也是最不嚴(yán)重的一種形式，實驗室檢查只有輕微的血清TNSALP活性降低。該類患者僅出現(xiàn)口腔相關(guān)的臨床癥狀，而無任何骨骼及其他臨床表現(xiàn)[17]。最常見的口腔癥狀是乳牙和恒牙（通常是切牙）過早脫落但無牙根吸收。受影響的牙齒可能表現(xiàn)為牙根牙骨質(zhì)形成或發(fā)育不良，牙本質(zhì)鈣化不規(guī)則、髓室和根管擴大[18]。因此，當(dāng)口腔醫(yī)生接診到任何有無法解釋的乳牙和（或）恒牙過早脫落病史的患者都應(yīng)進行進一步的血液生化檢查以確認患兒是否存在HPP的相應(yīng)生化指標(biāo)改變。

2 低磷酸酯酶癥的牙齒表現(xiàn)

所有類型的HPP都有牙齒的相關(guān)表現(xiàn)，包括牙齒過早脫落、牙齒結(jié)構(gòu)異常、牙齒顏色異常以及咬合關(guān)系異常等，其嚴(yán)重程度與TNSALP的缺乏程度成正相關(guān)[8]。

牙齒過早脫落是該疾病最常見的臨床表現(xiàn)，在沒有牙齦炎的情況下，牙齒會逐漸松動至最后完全脫落，但其牙根完整，未見明顯的牙根內(nèi)外吸收。TNSALP缺乏導(dǎo)致無細胞牙骨質(zhì)的形成障礙，牙周膜纖維無法錨定在無細胞牙骨質(zhì)上將牙齒固定于牙槽窩，這是牙齒過早脫落的主要原因[18-21]。另一常見的口腔表現(xiàn)是牙槽骨高度的降低，其原因可能一方面是骨質(zhì)的礦化不良，另一方面是當(dāng)牙周膜纖維無法錨定在無細胞牙骨質(zhì)上時，牙槽骨缺乏牙齒的功能性刺激而退化[7]。

牙齒結(jié)構(gòu)異常主要表現(xiàn)為牙根牙骨質(zhì)形成或發(fā)育不良，牙本質(zhì)鈣化不規(guī)則、小球根狀冠、頸部狹窄等[22]，拍攝口腔X線片時可以觀察到牙根短小，牙髓腔特別大而牙本質(zhì)厚度降低。牙釉質(zhì)的發(fā)育不全在口腔臨床檢查中常表現(xiàn)為牙齒顏色的異常，呈白堊色斑點狀或棕黃色。因為釉質(zhì)發(fā)育不全可增加患者的患齲風(fēng)險，該類患者往往口腔內(nèi)存在多顆齲齒[23]。

咬合關(guān)系異常多見于非牙型HPP，可表現(xiàn)為開牙合、上下牙弓形態(tài)不匹配、牙列擁擠等，推測其主要原因可能是上、下頜骨的礦化障礙所致[3]。

3 低磷酸酯酶癥的診斷

HPP的診斷主要依賴于病史的采集、詳細的臨床檢查、生化檢測及影像學(xué)檢查。隨著科技的發(fā)展，基因檢測等輔助檢查手段也應(yīng)用到HPP的診斷中。

3.1 病史和臨床檢查

病史詢問時應(yīng)關(guān)注患者有無乳牙和（或）恒牙過早脫落病史，牙齒過早脫落病史是疾病診斷的重要信號。家族史也能提供診斷信息，非致命的HPP本質(zhì)上是一種顯性遺傳性疾病，因此詢問兄弟姐妹、父母和其他近親的疾病特征是很重要的[2]。臨床檢查時重點關(guān)注患兒的身高、體重和步態(tài)。口腔檢查時應(yīng)包括口腔衛(wèi)生情況、牙齒松動度和牙周狀況的評估，同時還應(yīng)注意牙齒的萌出情況及有無牙齒形態(tài)及結(jié)構(gòu)異常[4]。

3.2 生化檢測

血清ALP和TNSALP活性降低，ALP底物即PPi、吡哆醇-5’-磷酸（pyridoxal-5’-phosphate，PLP），磷酸乙醇胺（phosphoethanolamine，PEA）水平升高是HPP的主要特征[2]。需要注意的是不能僅僅通過以上指標(biāo)檢測就做出診斷，因為血清ALP活性降低也可能出現(xiàn)在與骨骼無關(guān)的疾病中，如甲狀腺功能減退、多發(fā)性骨髓瘤、重度貧血和維生素D中毒等。另外，血清中ALP活性會因年齡和性別的差異而有所不同。

3.3 影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查可觀察是否存在HPP的相關(guān)骨骼表現(xiàn)，推薦拍攝正位和側(cè)位包括雙膝的2張X線片，側(cè)位片最常用于尋找干骺端有無硬化的典型影像學(xué)特征，正位片可以有助于觀察口腔中牙齒的影像學(xué)表現(xiàn)[2]。MRI可以發(fā)現(xiàn)兒童和成人早期骨骼結(jié)構(gòu)變化或肌肉骨骼炎癥跡象[24]。HPP患者的影像學(xué)檢查還可見干骺端腫脹和磨損、生長板增寬、顱縫融合特征、放射狀透明區(qū)或硬化區(qū)、或者嚴(yán)重的全身性骨量減少；在成人患者中有時可見跖骨應(yīng)力性骨折、股骨假性骨折和軟骨鈣化[23]?？谇豢捎^察到牙槽骨高度降低和礦化不足、牙根短小，牙髓腔特別大而牙本質(zhì)厚度降低[25]。

3.4 基因檢測

目前有許多關(guān)于該疾病基因型和表型相關(guān)性的研究。研究[26]顯示，重型是常染色體隱性遺傳，堿性磷酸酶基金的突變幾乎完全抑制了TNSALP的活性。中型和輕型多為常染色體隱性或顯性遺傳，此類突變通常降低但不完全喪失酶的活性。通過對HPP患者的臨床檢查和基因檢測發(fā)現(xiàn)雜合型突變患者常被診斷為牙型HPP，而其中具有復(fù)合雜合型突變的患者在成長過程中可能會轉(zhuǎn)變?yōu)閮和虷PP。由此可見，基因分析不僅對疾病的明確診斷具有重要意義，而且可能有助于對預(yù)后的預(yù)測[3]。

4 低磷酸酯酶癥與其他致牙齒過早脫落疾病的鑒別診斷

除HPP在兒童口腔中表現(xiàn)為牙齒過早脫落外，還有一些全身性疾病也可出現(xiàn)該臨床癥狀，如掌跖角化-牙周破壞綜合征（papillon-lefèvre syndrome，PLS）、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（langerhans cell histiocytosis，LCH）、白細胞黏附缺陷綜合征（leukocyte adhesion deficiency，LAD）等。PLS 是一種由組織蛋白酶C （cathepsin C，CTSC）基因突變引起遺傳性角化性疾病，以掌跖角化病和進展迅速的嚴(yán)重牙周炎為特征[27-28]。LCH是一組以朗格漢斯細胞克隆性增生造成的一種罕見的疾病，口腔頜面部是其常發(fā)生部位[29]。LAD絕大多數(shù)屬于LAD1（leukocyte adhesion deficiency type 1，LAD1），是由CD18基因突變造成白細胞功能異常的疾病?；颊咴诔錾蟛痪镁头磸?fù)出現(xiàn)威脅生命的細菌感染、膿液形成和傷口愈合障礙[30]。HPP和PLS、LCH、LAD1的主要鑒別方法見表1。

表1 HPP和PLS，LCH，LAD1的主要鑒別方法Tab 1 Main identification methods of HPP with PLS,LCH,LAD1

5 低磷酸酯酶癥的治療

目前，酶替代療法是改善HPP骨骼礦化的唯一治療方法。研究[31]表明，圍產(chǎn)期致死型患兒在出生后開始進行酶替代治療20 d后可觀察到胸骨礦化的改善和存活率的增加。

口腔醫(yī)生在HPP的診斷和多學(xué)科治療中有至關(guān)重要的作用。當(dāng)口腔醫(yī)生接診到低磷酸酯酶癥的患者時，應(yīng)建議其至綜合性醫(yī)院檢查是否存在相關(guān)的骨骼疾病，進一步進行生化檢測，確診后對患者進行終生的口腔綜合管理。口腔綜合管理的重點應(yīng)該是維持口腔健康衛(wèi)生和預(yù)防口腔病變的進一步發(fā)展。預(yù)防是以預(yù)防牙周疾病為導(dǎo)向，包括齦上潔治、齦下刮治、根面平整，必要時可進行牙周手術(shù)，盡量減少吸煙等牙周病危險因素。針對因牙釉質(zhì)和本質(zhì)發(fā)育不全易患齲的患兒，應(yīng)及時進行齲病治療防止疾病進一步發(fā)展，推薦使用金屬預(yù)成冠修復(fù)乳牙。對于過度松動的乳牙或恒牙應(yīng)拔除，并酌情行間隙保持，若因牙齒過早脫落而致患兒牙列不齊、咀嚼系統(tǒng)持續(xù)的形態(tài)和功能改變，可以行可摘式功能性間隙保持器維持乳牙列或混合牙列的缺牙間隙以及恢復(fù)患兒咀嚼功能[32]。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。