替雷利珠單抗致免疫性肺炎1例

馬 超 向 蘭 楊青斌 李 進(jìn) 徐 靜

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州貴陽(yáng) 550002；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，貴州貴陽(yáng) 550001

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）為腫瘤治療領(lǐng)域帶來(lái)的新的希望，ICIs通過(guò)加強(qiáng)人體自身免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的特異性免疫應(yīng)答來(lái)消除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，以抑制“腫瘤免疫逃逸”[1]。因其在臨床上取得良好的治療效果，ICIs已逐漸成為治療惡性腫瘤的主要方式之一[2]。但I(xiàn)CIs在增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)的同時(shí)，也非特異性地激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)被破壞，從而引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）[3]。其中免疫性肺炎是irAEs中的一種罕見(jiàn)且有致命威脅的嚴(yán)重不良事件，在程序性死亡受體1（programmed death receptor1，PD-1）/程序性死亡配體 1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制劑相關(guān)死亡事件中占35%[4]。免疫性肺炎的臨床癥狀主要包括：呼吸困難（53%）、咳嗽（35%）、發(fā)熱（12%）、胸痛（7%），偶爾會(huì)發(fā)生缺氧且會(huì)快速惡化以致呼吸衰竭，但是約有1/3的患者無(wú)任何癥狀，僅有影像學(xué)異常[5]，目前并無(wú)特異性的病理診斷可確定患者是否為免疫性肺炎。本文報(bào)道1例應(yīng)用替雷利珠單抗致免疫性肺炎的病例，以期對(duì)臨床醫(yī)師診斷和治療替雷利珠單抗致免疫性肺炎有所幫助。

1 病例資料

患者，男，69歲，2021年3月因“反復(fù)咳嗽，咳痰間斷痰中帶血1+年，加重2+月”就診于貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科（我科），支氣管鏡檢查及病理活檢回示：1.主支氣管膜部新生物凸出管腔；2.雙肺支氣管多發(fā)新生物凸出管腔伴局部狹窄。細(xì)胞學(xué)檢查示：見(jiàn)癌細(xì)胞，非小細(xì)胞癌，傾向鱗癌。免疫組化結(jié)果：異型細(xì)胞呈CK（+），P40（+），P63（+），CK5/6（+），CD56（局灶）。結(jié)合相關(guān)檢查結(jié)果，明確診斷為：右上肺鱗癌右側(cè)肺內(nèi)、肺門(mén)、縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移T3N2M0 ⅢB期，于2021年4月14—15日于我科排除相關(guān)禁忌后，予第1周期“替雷利珠200 mg+白蛋白結(jié)合型紫杉醇300 mg+順鉑110 mg”方案免疫+化療?；熀蟪霈F(xiàn)藥物性肝損害，予保肝治療及對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)出院。于2021年5月7—8日行第2周期“替雷利珠200 mg+白蛋白結(jié)合型紫杉醇300 mg+順鉑110 mg”方案化療，化療后出現(xiàn)藥物性肝損害、Ⅰ度消化道反應(yīng)，積極予止瀉、護(hù)肝治療等對(duì)癥治療，好轉(zhuǎn)出院。2周期治療后比較患者治療前后影像學(xué)資料，肺內(nèi)腫瘤較前縮小，縱膈淋巴結(jié)體積較前縮小，2周期治療后療效評(píng)價(jià)（按RECEST標(biāo)準(zhǔn)）為部分緩解（PR）[6]。于2021年6月1—2日行第3周期“替雷利珠單抗200 mg+白蛋白結(jié)合型紫杉醇300 mg+順鉑110 mg”方案化療。

為行第4周期治療，患者于2021年6月17日再次入院，入院體檢：體溫36.7℃，脈搏94次/min，呼吸20 次 /min，血壓 103/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.53×1012/L↓，血紅蛋白濃度106 g/L↓，紅細(xì)胞比容0.32 L/L↓，血小板分布寬度9.7 fl↓，大血小板比率18.40%↓，淋巴細(xì)胞百分比9.20%↓，單核細(xì)胞百分比16.50%↑，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值0.8×109/L↓，單核細(xì)胞絕對(duì)值1.35×109/L↑。纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物測(cè)定+血漿魚(yú)精蛋白（3P）副凝試驗(yàn)+D-二聚體+凝血象：纖維蛋白原7.63 g/L↑。生化全套+C反應(yīng)蛋白（CRP）：谷草轉(zhuǎn)氨酶53 U/L↑，球蛋白36.4 g/L↑，白球比例1.19↓，總膽汁酸26.9 μmol/L↑，肌酸激酶223 U/L↑，尿素8.47 mmol/L↑，估算腎小球?yàn)V過(guò)率78 ml/min，鈉134 mmol/L↓，鐵4.0 μmol/L↓，葡萄糖6.44 mmol/L↑，全程C反應(yīng)蛋白179.39 mg/L↑。尿常規(guī)：維C2+（40）mmol/L↑。大便常規(guī)+隱血：隱血試驗(yàn)OB弱陽(yáng)性（±）。腫瘤標(biāo)志物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶19.30 ng/ml↑。肺功能：1.混合性通氣功能障礙。2.重度小氣道堵塞（FEV1%VC MAX實(shí)測(cè)值46.71）。查體：雙側(cè)胸廓對(duì)稱(chēng)成桶狀，雙肺呼吸音粗，雙肺呼吸音粗，雙肺叩診呈濁音，雙下肺可聞及濕性啰音，未聞及哮鳴音。癥見(jiàn)：呼吸短促，咳嗽、咳痰，咳白色泡沫樣痰，肢軟乏力，精神睡眠可，飲食差，二便調(diào)。余無(wú)明顯異常。入院診斷：右上肺鱗癌右側(cè)肺內(nèi)、肺門(mén)、縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移T3N2M0 ⅢB期，慢性阻塞性肺疾病，雙腎囊腫。

根據(jù)患者CRP結(jié)果、癥狀及查體，考慮肺部感染，予頭孢他啶靜滴抗感染治療。2021年6月19日查細(xì)菌培養(yǎng)+真菌培養(yǎng)回示：聚團(tuán)泛菌、陰溝腸桿菌復(fù)合菌，真菌培養(yǎng)陰性。2021年6月23日行胸部CT回示：參閱患者2021年5月28日CT，較前片新增右肺上葉涉舌段感染。結(jié)合患者癥狀、體征及相關(guān)檢查結(jié)果考慮：免疫性肺炎（考慮與替雷利珠單抗有關(guān)），予甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d靜脈滴注抗炎治療，暫予停用替雷利珠單抗治療，于2021年6月30日行“白蛋白結(jié)合型紫杉醇300 mg+順鉑110 mg”化療治療。2021年7月1日復(fù)查感染性標(biāo)志物，細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果未見(jiàn)明顯異常，使用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d靜脈滴注1周，根據(jù)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理指南》[7]改予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d靜脈滴注，2021年7月5日復(fù)查CRP未見(jiàn)明顯異常。2021年7月7日予逐漸減量口服甲潑尼龍片（7月7—14日40 mg/d，qd，7月15—21日 20 mg/d，qd）。2021年 8月4日復(fù)查胸部CT提示：左肺免疫性肺炎較前完全吸收，評(píng)估患者病情后，于2021年8月5—6日、2021年9月14—15日繼續(xù)行第5、6周期“替雷利珠200 mg+白蛋白結(jié)合型紫杉醇300 mg+順鉑110 mg”治療，后續(xù)治療中患者未出現(xiàn)免疫性肺炎相關(guān)癥狀。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性分析

免疫性肺炎是一種罕見(jiàn)但有致命威脅的嚴(yán)重不良事件，在PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)死亡事件中占35%。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的患者，肺炎發(fā)生率小于5%，3級(jí)以上的肺炎發(fā)生率為0～1.5%[8-12]。與PD-L1抑制劑相比，接受PD-1抑制劑單藥治療的患者免疫性肺炎的發(fā)生率更高[13-15]。據(jù)研究表明，免疫性肺炎可能發(fā)生在治療的任何階段，其中位發(fā)生時(shí)間在2.8個(gè)月左右。免疫性肺炎的高危人群包括：①接受EGFR-TKI聯(lián)合ICIs治療的驅(qū)動(dòng)基因敏感突變陽(yáng)性的NSCLC患者[16-17]；②既往有慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺纖維化、鱗癌患者，既往接受過(guò)胸部放療、聯(lián)合治療的患者，或現(xiàn)在有肺部活動(dòng)性感染的患者等[18-19]。本例患者在使用3周期“替雷利珠200 mg+白蛋白結(jié)合型紫杉醇300 mg+順鉑110 mg”聯(lián)合治療后，查胸部CT提示：左肺上葉出現(xiàn)片狀浸潤(rùn)影，患者出現(xiàn)呼吸短促，咳嗽、咳痰，咳白色泡沫樣痰，肢軟乏力等癥，患者癥狀時(shí)間具有關(guān)聯(lián)性。雖細(xì)菌培養(yǎng)+真菌培養(yǎng)回示：聚團(tuán)泛菌、陰溝腸桿菌復(fù)合菌，真菌培養(yǎng)陰性，但是聚團(tuán)泛菌、陰溝腸桿菌復(fù)合菌感染多由免疫功能低下患者感染，如使用免疫抑制劑等患者，后續(xù)使用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療有效，進(jìn)一步證實(shí)其肺炎具有免疫相關(guān)性。而白蛋白結(jié)合型紫杉醇和順鉑的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)毒性、腎毒性等，且患者既往有COPD的免疫性肺炎高危因素，因此考慮患者可能為使用替雷利珠單抗所致的免疫性肺炎。

2.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑致免疫性肺炎的發(fā)病機(jī)制及治療原則

目前對(duì)于免疫性肺炎的致病機(jī)制尚未闡明。研究表明可能是因?yàn)槠渌】到M織和腫瘤中的交叉抗原會(huì)被活性增強(qiáng)的T細(xì)胞進(jìn)行針對(duì)攻擊、既往有自身抗體水平的升高、過(guò)度分泌相關(guān)炎性細(xì)胞因子等機(jī)制造成免疫性肺炎[20]。也有相關(guān)研究表明免疫性肺炎的發(fā)生可能與肺部和腫瘤相關(guān)微環(huán)境存在一定聯(lián)系[21]。

糖皮質(zhì)激素是治療免疫性肺炎的基礎(chǔ)用藥，使用規(guī)律、足量的糖皮質(zhì)激素治療可控制70%～80%的免疫性肺炎[22]。根據(jù)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理指南》[7]的指導(dǎo)原則可將免疫性肺炎分為5個(gè)等級(jí)：對(duì)于影像學(xué)改變局限于單個(gè)肺葉或＜25%肺實(shí)質(zhì)并且無(wú)相關(guān)臨床表現(xiàn)的Ⅰ級(jí)（G1）患者，建議隨訪和監(jiān)測(cè)并暫停免疫治療；對(duì)于影像學(xué)改變范圍達(dá)到多個(gè)肺葉并且改變范圍25%～50%的肺實(shí)質(zhì)，還出現(xiàn)新的臨床癥狀的Ⅱ級(jí)（G2）患者暫停ICIs治療，直至降至≤G1，予甲基潑尼松龍1～2 mg/（kg·d）治療48～72 h后，若癥狀改善，4～6周內(nèi)按每周5～10 mg逐步減量；出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥狀，累計(jì) ＞50%肺實(shí)質(zhì)的Ⅲ～Ⅳ級(jí)（G3、G4）患者，永久停用ICIs治療，針對(duì)感染病因尚未完全查明的肺炎，應(yīng)加用經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，予2 mg/（kg·d）甲基潑尼松龍治療，治療48～72 h后，如果癥狀緩解并且繼續(xù)治療直到癥狀緩解為≤G1，4～6周內(nèi)按每周5～10 mg逐步減量，如治療48 h無(wú)癥狀改善，應(yīng)盡早加用嗎替麥考酚酯、英夫利昔單抗或靜脈注射免疫球蛋白[23]。

3 結(jié)語(yǔ)

替雷利珠單抗注射液說(shuō)明書(shū)中說(shuō)明接受替雷利珠單抗聯(lián)合治療的259例患者中發(fā)生肺炎（非感染性）的概率為2.3%，為偶見(jiàn)發(fā)生。而目前國(guó)內(nèi)少見(jiàn)使用替雷利珠單抗致免疫性肺炎的相關(guān)報(bào)道，故本文總結(jié)本例患者的臨床診斷和治療經(jīng)驗(yàn)，以期對(duì)后續(xù)的臨床工作有所幫助。該患者根據(jù)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理指南》[7]評(píng)估為G2，使用激素治療癥狀緩解后，替雷利珠單抗可在評(píng)估后繼續(xù)使用，本例患者在后續(xù)藥物治療過(guò)程中并未再次出現(xiàn)免疫性肺炎，提示即便在出現(xiàn)替雷利珠單抗導(dǎo)致的免疫性肺炎后，臨床醫(yī)生及時(shí)診斷并處理也可取得較好的預(yù)后治療效果。