艾拉莫德治療干燥綜合征患者的效果及對免疫功能的影響

饒彥婷，張 薇，陸 婷，徐圣經(jīng)

（1.南京市江寧醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，南京 212000；2.南京市江寧醫(yī)院皮膚科，南京 212000）

干燥綜合征（Sjogren's syndrome，SS）為外分泌腺體累積性慢性炎癥性自身免疫性疾病，自身免疫性抗體大量生成、免疫功能出現(xiàn)紊亂、B細(xì)胞的持續(xù)活化等均是誘發(fā)SS的重要因素[1-3]。臨床癥狀常因淚腺、涎腺受損而出現(xiàn)口腔干燥、眼內(nèi)干澀以及淚少等外分泌腺體功能受損特征。若得不到及時(shí)、有效的治療，常影響患者肺、腎臟和神經(jīng)等系統(tǒng)，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓與肺間質(zhì)纖維化、腎功能不全等并發(fā)癥[4]。既往研究[5]表明，患者血清中免疫球蛋白、自身抗體等含量較高，B細(xì)胞活化、快速增殖、增殖失控、凋亡等是干燥綜合征的病理基礎(chǔ)。目前，臨床對SS還未有特效根治藥物，常給予免疫抑制劑等對癥治療以緩解患者臨床癥狀[6]。艾拉莫德屬于新型緩解病情的抗風(fēng)濕類藥物，能控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等病情，對關(guān)節(jié)滑膜炎癥、B細(xì)胞表現(xiàn)出抑制作用[7]。本研究探討艾拉莫德治療SS的臨床應(yīng)用效果，旨在為該病的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年12月就診于南京市江寧醫(yī)院的86例SS患者為研究對象，隨機(jī)分為觀察組和對照組（按照就診順序依次編號(hào)，并由計(jì)算機(jī)隨機(jī)抽簽納入），每組各43例。對照組男性9例，女性34例；年齡24～69歲，平均年齡（50.1±9.9）歲；病程0.5～4.5年，平均病程（2.2±0.6）年。觀察組男性8例，女性35例；年齡23～71歲，平均年齡（51.8±10.3）歲；病程0.5～4.0年，平均病程（2.0±0.5）年。兩組患者的性別、年齡、病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合2002年SS國際專題會(huì)議中關(guān)于SS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）患者及家屬均知情同意本研究并簽署知情同意協(xié)議書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）并發(fā)其他種類的類風(fēng)濕、全身免疫性缺陷、過敏性體質(zhì)、腎間質(zhì)性病變、自身免疫性肝病以及間質(zhì)性肺炎等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病患者；（2）伴有嚴(yán)重腎、腦、心等重要器官功能不全患者；（3）近期接受過免疫抑制劑或生物制劑治療者等。

1.3 方法

對照組：患者早晨口服甲潑尼龍片（PfizerItaliaS.r.l公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20110064）4 mg/次，1次/d。口服硫酸羥氯喹片（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H19990263）200 mg/次，早晚各1次。用藥劑量可根據(jù)患者病情適當(dāng)調(diào)整，連續(xù)治療90 d。

觀察組：在對照組治療方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合口服艾拉莫德（江蘇先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20010084）25 mg/次，早晚各1次。用藥劑量根據(jù)患者病情進(jìn)行調(diào)整，連續(xù)治療90 d。

1.4 評(píng)估指標(biāo)

（1）總有效率：對治療后90 d患者治療總有效率進(jìn)行評(píng)估。顯效：患者口干、眼干等臨床癥狀得到顯著好轉(zhuǎn)，相關(guān)指標(biāo)得到顯著改善；有效：患者口干、眼干等臨床癥狀得到好轉(zhuǎn)，相關(guān)指標(biāo)得到改善；無效：患者口干、眼干等臨床癥狀未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)甚至惡化，相關(guān)指標(biāo)未得到改善甚至出現(xiàn)惡化?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

（2）眼Schirmer檢驗(yàn)：分別在治療后45 d、90 d對兩組患者進(jìn)行眼Schirmer檢驗(yàn)，將淚液試驗(yàn)試紙置于眼瞼的內(nèi)結(jié)膜處，5 min后取出濾紙，測量折疊處的潮濕狀況，≥5 mm且＜10 mm為低于正常，＜5 mm表示有眼干癥狀。

（3）口干、眼干評(píng)分：分別在治療后45 d、90 d對兩組患者口干、眼干等癥狀進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)患者口干、眼干嚴(yán)重程度將評(píng)分分為0～10分，其中0分為無癥狀，10分為癥狀很嚴(yán)重。

（4）生化指標(biāo)：在治療前以及治療90 d后，采用速率散射比濁法檢測免疫球蛋白G（IgG），魏氏法測定血沉（ESR），免疫比濁法檢測類風(fēng)濕因子（RF）變化。

（5）淋巴細(xì)胞亞群：利用流式細(xì)胞儀對患者治療前及治療90 d后CD4+、CD8+、CD19+細(xì)胞進(jìn)行檢測。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

資料運(yùn)用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；同組不同時(shí)間段比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或校正卡方檢驗(yàn)。P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療有效率比較

觀察組患者治療總有效率高于對照組（χ2=6.672，P=0.010），見表1。

表1 兩組患者治療有效率比較［例（%）］

2.2 兩組患者治療前后眼Schirmer檢驗(yàn)及口干眼干評(píng)分比較

兩組患者治療前眼Schirmer檢驗(yàn)結(jié)果及口干、眼干癥狀評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；治療45 d及90 d后兩組患者眼Schirmer檢驗(yàn)結(jié)果均優(yōu)于治療前，口干、眼干癥狀評(píng)分均低于治療前，且治療90 d后兩組患者眼Schirmer檢驗(yàn)結(jié)果均優(yōu)于治療45 d，口干、眼干癥狀評(píng)分低于治療45 d（P均＜0.05）。治療45 d、90 d后觀察組患者眼Schirmer檢驗(yàn)結(jié)果均高于對照組，口干、眼干癥狀評(píng)分均低于對照組（P均＜0.05），見表2。

表2 兩組患者眼Schirmer檢驗(yàn)及口干眼干癥狀評(píng)分比較（±s）

表2 兩組患者眼Schirmer檢驗(yàn)及口干眼干癥狀評(píng)分比較（±s）

與同組治療前比較aP＜0.05；與同組治療45 d比較bP＜0.05；與對照組比較*P＜0.05。

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2.3 兩組患者治療前后血IgG、ESR和RF比較

兩組患者治療前血IgG、ESR、RF水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；治療45 d及90 d后兩組患者血IgG、ESR、RF水平均低于治療前，且治療90 d后兩組患者血IgG、ESR、RF水平低于治療45 d（P均＜0.05）。治療45 d、90 d后觀察組患者血IgG、ESR、RF水平均低于對照組（P均＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血IgG、ESR和RF比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血IgG、ESR和RF比較（±s）

與同組治療前比較aP＜0.05；與同組治療45 d比較bP＜0.05；與對照組比較*P＜0.05。

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2.4 兩組患者治療前后血液各淋巴細(xì)胞亞群比較

治療前兩組患者CD4+、CD8+、CD19+細(xì)胞百分比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；治療后兩組患者CD4+細(xì)胞百分比高于治療前，CD8+、CD19+細(xì)胞百分比均低于治療前（P均＜0.05）；觀察組治療90 d后CD4+細(xì)胞百分比高于對照組，CD8+、CD19+細(xì)胞百分比均低于對照組（P均＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血液各淋巴細(xì)胞亞群結(jié)果（±s，%）

表4 兩組患者治療前后血液各淋巴細(xì)胞亞群結(jié)果（±s，%）

與對照組比較#P＜0.05。

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3 討論

SS主要為累及外分泌腺體慢性炎癥引發(fā)的自身免疫病，臨床癥狀主要為口干、眼干，患者常并發(fā)消化系統(tǒng)、氣管以及支氣管分泌異常[9]。隨著病情的惡化會(huì)影響患者的皮膚系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及血液循環(huán)系統(tǒng)，以致出現(xiàn)全身癥狀。因此須及早干預(yù)治療。

硫酸羥氯喹為臨床常用抗風(fēng)濕藥物，可通過調(diào)節(jié)免疫球蛋白G水平、抑制膽堿酯酶的活性來發(fā)揮作用，可緩解患者肌肉、關(guān)節(jié)的疼痛感，減輕患者干燥癥狀[10]。SS病情易于反復(fù)，硫酸羥氯喹對干眼癥、血小板減少等并發(fā)癥的臨床療效并不確切，因此其臨床應(yīng)用存在一定局限性。艾拉莫德為新型抗炎與免疫調(diào)節(jié)類小分子藥物，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床治療中得到了廣泛應(yīng)用。有研究[11]報(bào)道，艾拉莫德可選擇性抑制環(huán)氧化酶-2，同時(shí)還可抑制免疫球蛋白（IgM、IgG）和細(xì)胞因子（IFN-γ、IL-1、IL-6、TNF-a等）的產(chǎn)生，有效降低免疫性炎性反應(yīng)。臨床研究[12]表明，艾拉莫德具有抑制B淋巴細(xì)胞及其介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路作用。因此艾拉莫德已經(jīng)獲批在活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SS等疾病中應(yīng)用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療總有效率高于對照組，提示聯(lián)合使用艾拉莫德治療SS的臨床效果更佳。治療45 d及90 d后兩組患者眼Schirmer檢驗(yàn)結(jié)果及口干、眼干癥狀均得到改善，且觀察組患者臨床癥狀改善效果優(yōu)于對照組，與有關(guān)報(bào)道[13]結(jié)果一致。

既往研究[14]表明，SS患者IgG升高為典型特征，高IgG血癥不僅增加腎代謝負(fù)擔(dān)，還會(huì)增加繼發(fā)性肺間質(zhì)病變風(fēng)險(xiǎn)。因此在治療SS時(shí)有效改善患者生化指標(biāo)對改善治療效果具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療45 d、90 d后兩組患者IgG、ESR、RF水平較治療前好轉(zhuǎn)，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組，與有關(guān)報(bào)道[15]結(jié)果一致，提示聯(lián)合艾拉莫德有助于改善患者生化指標(biāo)。B細(xì)胞為多能干細(xì)胞，在經(jīng)抗原刺激后可逐漸分化為漿細(xì)胞分泌抗體發(fā)揮免疫功能。B細(xì)胞的快速增殖、免疫球蛋白的累積，以及B細(xì)胞誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞發(fā)揮作用，都與干燥綜合征的發(fā)病及疾病發(fā)展有著密切關(guān)系。臨床研究[16]表明，SS患者CD8+T細(xì)胞升高、CD4+T細(xì)胞下降與病情嚴(yán)重程度有著密切關(guān)系。因此，抑制B細(xì)胞活性，避免免疫球蛋白過量產(chǎn)生積聚，可有效延緩器官與系統(tǒng)損傷，為臨床治療SS的關(guān)鍵因素。本研究結(jié)果表明，治療后兩組患者CD4+、CD8+、CD19+指標(biāo)均優(yōu)于治療前，且觀察組患者改善程度優(yōu)于對照組?？紤]原因?yàn)锽淋巴細(xì)胞（CD19+細(xì)胞）反應(yīng)性過高可能會(huì)出現(xiàn)多種自身抗體與高免疫球蛋白血癥。T淋巴細(xì)胞分為CD8+細(xì)胞（抑制/細(xì)胞毒性T細(xì)胞）和CD4+細(xì)胞（輔助/誘導(dǎo)性T細(xì)胞），各類淋巴細(xì)胞經(jīng)細(xì)胞因子相互作用、相互促進(jìn)，加重自身免疫反應(yīng)。艾拉莫德治療SS可提高CD4+水平并降低CD8+、CD19+水平，對改善患者免疫功能效果較好。

綜上所述，艾拉莫德聯(lián)合甲潑尼龍片、硫酸羥氯喹片治療SS臨床療效確切，可改善患者口干、眼干等臨床癥狀，降低血IgG、ESR、RF等指標(biāo)，并有助于改善患者免疫功能，值得推廣應(yīng)用。