結(jié)合局部一致性和低頻振幅探究軀體癥狀障礙患者大腦自發(fā)性活動的改變

崔陽陽，梁懷彬，朱 千，湯 偉，高婷婷，劉建仁，杜小霞

結(jié)合局部一致性和低頻振幅探究軀體癥狀障礙患者大腦自發(fā)性活動的改變

崔陽陽1,3，梁懷彬2，朱 千3，湯 偉3，高婷婷3，劉建仁2#，杜小霞1*

1.上海體育學(xué)院 心理學(xué)院，上海 200438；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，上海 200011；3.華東師范大學(xué) 物理與電子科學(xué)學(xué)院 物理系，上海市磁共振重點實驗室，上海 200062

軀體癥狀障礙（somatic symptom disorder，SSD）是一種常見的醫(yī)學(xué)疾病，致病原因涉及生物學(xué)、心理學(xué)及社會因素．目前關(guān)于SSD的神經(jīng)機制知之甚少．本研究通過靜息態(tài)功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI），結(jié)合低頻振幅（amplitudes of low-frequency fluctuation，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析探究45位SSD患者和43位健康對照自發(fā)性腦活動特征的區(qū)別．結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，SSD患者右側(cè)扣帶回中部的ReHo值顯著升高，而右側(cè)楔前葉、左側(cè)顳下回延伸到左側(cè)顳中回和左側(cè)海馬旁回、右側(cè)腦橋的ReHo值顯著降低．同時，SSD患者扣帶回中部延伸至左側(cè)額中回、右側(cè)腦島延伸至右側(cè)額下回、左側(cè)額中回延伸至左側(cè)前扣帶回的ALFF值均顯著升高．這些腦區(qū)的腦功能與自我加工、情緒處理、身體知覺等有關(guān)，與SSD發(fā)病機制有重要聯(lián)系．

軀體癥狀障礙（SSD）；局部一致性；低頻振幅（ALFF）；功能磁共振成像（fMRI）

引 言

軀體癥狀障礙（somatic symptom disorder，SSD）是一種異質(zhì)性的精神綜合征，其特征是患者主訴有反復(fù)出現(xiàn)的身體癥狀，但醫(yī)學(xué)檢測卻呈現(xiàn)陰性，這種疾病通常與心理因素相關(guān)[1]．SSD在2013年《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ifth Edition，DSM-5）中被提出．要達到SSD診斷標準，必須具備以下條件．首先是一種或多種軀體癥狀，使人痛苦和/或?qū)е氯粘Ｉ顕乐刂袛啵浯问桥c下列軀體癥狀或相關(guān)健康問題有關(guān)的一種或多種過度的想法、感覺和/或行為：（i）對癥狀嚴重性的過度和持續(xù)的想法；（ii）對健康或癥狀的持續(xù)高度焦慮；（iii）花在這些癥狀或健康問題上的時間和精力過多．并且一種或多種癥狀持續(xù)存在，且持續(xù)6個月以上[2]．SSD給患者帶來了巨大的心理和經(jīng)濟壓力[1]，是比較常見的神經(jīng)內(nèi)科疾?。畾W洲一項流行病研究顯示，在來自6個不同國家的65～84歲人群中，每年各種軀體形式障礙總患病率為3.8%[3]．有綜述文獻報道嚴格診斷的SSD的患病率是0.8%～5.9%，其中初診時至少存在一種軀體形式障礙的患者比例是26.2%～34.8%，至少有一種醫(yī)學(xué)上無法解釋的癥狀的患者比例為40.2%～49%[4]．目前，國際上已經(jīng)證實的SSD治療方法包括認知行為療法、正念療法和藥物療法[5]．

服用5-羥色胺再攝取抑制劑，或使用三環(huán)類抗抑郁藥在緩解癥狀方面是有效的[5]．國內(nèi)尚無特效的SSD治療方法，已有的治療方法包括心理干預(yù)、西藥治療、中醫(yī)治療和聯(lián)合治療等[6]．

雖然SSD的生物學(xué)性質(zhì)已被廣泛接受，并且許多潛在的致病因素已被提出，如兒童期忽視、性虐待、混亂的生活方式、酗酒、藥物濫用史、社會心理壓力，以及人格障礙，特別是回避、偏執(zhí)、自我挫敗和強迫癥[7]．然而這些研究大多基于社會調(diào)查和行為研究，SSD相關(guān)的神經(jīng)機制仍然沒有定論．

神經(jīng)影像學(xué)（如腦功能成像）有助于深入探測SSD患者深層次的腦功能障礙．例如基于血氧水平依賴（blood-oxygen-level-dependent，BOLD）對比的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）在疾病相關(guān)研究中得到了廣泛應(yīng)用[8,9]．低頻振幅（amplitudes of low-frequency fluctuation，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）是分析靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)的常用方法，可用于研究大腦局部的自發(fā)性神經(jīng)活動[10]．ALFF信號強度的變化被認為與局部神經(jīng)元的活動有關(guān)，ALFF分析能有效檢測低頻自發(fā)振蕩的漲落．ReHo通過計算大腦中每個體素與其相鄰體素的時間序列的肯德爾和諧系數(shù)（Kendall’s coefficient concordance，KCC），即ReHo值，從而評估不同體素間時間序列的相似性，并衡量各體素在時間序列上的相似性和同步性[11]．

本研究采用了相對較大的樣本量，利用ReHo和ALFF探究了SSD患者靜息狀態(tài)下自發(fā)腦功能活動特征．

1 實驗部分

本次研究得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院獨立倫理委員會和華東師范大學(xué)人類研究委員會的批準（批準文號為：HR062-2018），受試者均已簽署知情同意書．

1.1 實驗對象

我們從上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科招募了45名SSD患者（20名男性、25名女性），這些患者由神經(jīng)科醫(yī)生根據(jù)DSM-5診斷標準，經(jīng)過臨床訪談診斷為SSD[1]，并排除了如下狀況的病人：（1）患有其他主要精神疾病的患者，包括抑郁癥、焦慮癥、藥物濫用或藥物依賴；（2）患有癡呆癥或者中風(fēng)等主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病；（3）通過結(jié)構(gòu)磁共振掃描檢測到任何白質(zhì)變化的患者，例如梗塞或者其它血管病變．在診斷過程中，神經(jīng)科醫(yī)生也獲得了SSD患者的人口統(tǒng)計和臨床數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、病程，同時患者填寫健康問卷（patient health questionnaire，PHQ-9）[12]、廣泛性焦慮量表（generalized anxiety disorder，GAD-7）[13]、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）[14]、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）[15]和簡易精神狀態(tài)測試（mini-mental state examination，MMSE）[16]．在45名SSD患者中：有18位主訴頭痛（有或沒有頭暈）；有8位主訴頭暈；有5位主訴周圍疼痛；還有14位主訴其他身體不適，例如局部麻木．有一半的患者是未使用過藥物的患者，服藥的患者在磁共振掃描當天停止用藥12 h以上．另外，我們一共招募了43位健康對照（男性19名，女性24名）．所有被試者都是右利手，并根據(jù)臨床檢查和結(jié)構(gòu)化訪談排除了所有的神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾?。?/p>

1.2 數(shù)據(jù)采集

靜息態(tài)結(jié)構(gòu)像和靜息態(tài)功能像的MRI數(shù)據(jù)采集在華東師范大學(xué)上海磁共振重點實驗室完成，使用西門子Prisma 3.0T磁共振系統(tǒng)和64通道頭/頸線圈．

高分辨結(jié)構(gòu)像采用1加權(quán)3D磁化準備的快速梯度回波（magnetization-prepared rapid-acquisition gradient-echo，MPRAGE）序列來獲取全腦解剖圖像，參數(shù)如下：矢狀位，視野=256 mm×256 mm，矩陣大小=256×256，回波時間（echo time，TE）=2.34 ms，重復(fù)時間（repetition time，TR）=2 530 ms，反轉(zhuǎn)時間=1 100 ms，翻轉(zhuǎn)角=7?，層數(shù)=192，層厚=1 mm，層間距=50%．靜息態(tài)功能磁共振圖像采用2*加權(quán)梯度回波平面成像（echo-planar imaging，EPI）序列，參數(shù)如下：橫斷位，視野=220 mm×220 mm，矩陣大小=64×64，TR為2 000 ms，TE為30 ms，反轉(zhuǎn)角為90?，33層覆蓋全腦，層厚為3.5 mm，層間距為25%，掃描幀數(shù)為210．

1.3 靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理

我們使用SPM12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12）和MATLAB（The Math Works，Natick，MA）來分析靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)．為了排除掃描開始時段MRI儀器的不穩(wěn)定和被試的不適，我們將每個被試的前十個時間點數(shù)據(jù)剔除．接著進行不同片層間的時間層矯正，剩余的200幀數(shù)據(jù)通過六參數(shù)的剛體變換來進行頭動矯正．然后，我們使用前后聯(lián)合作為高分辨1加權(quán)圖像上的原點，將所有被試的功能像與結(jié)構(gòu)像配準．再將圖像分割成白質(zhì)、灰質(zhì)和腦脊液．然后將圖像標準化到蒙特利爾（Montreal neurological institute，MNI）空間，并以3 mm×3 mm×3 mm的大小重新采樣．然后使用一般線性模型對時間序列、白質(zhì)、年齡、性別、6個頭動參數(shù)以及腦脊液信號進行回歸．如果受試者在任何方向上的最大平移>2 mm或旋轉(zhuǎn)>2?，將被排除在外．雙樣本檢驗發(fā)現(xiàn)SSD患者和對照組的6個頭動參數(shù)無顯著差異．

1.4 數(shù)據(jù)分析

1.4.1 ReHo分析

我們使用DPABI（Data Processing & Analysis of Brain Imaging）2.0版本進行ReHo分析[17]．首先使用頻率范圍為0.01～0.1 Hz的帶通濾波器對數(shù)據(jù)進行濾波，從而去除低頻和高頻生理信號．接著通過計算被試者每個體素的時間序列和它周圍26個體素的時間序列的KCC，生成個體在MNI標準空間的ReHo圖[10]．為了去除被試的個體差異，將所得的ReHo值進行標準化處理，即將被試每個體素的ReHo值與全腦的均值之差和全腦ReHo的標準偏差值相比，得到比值zReHo．為了減小處理過程中帶來的誤差，我們需要對靜息態(tài)指標zReHo進行空間平滑處理，平滑核選擇6 mm×6 mm×6 mm，從而得到被試全腦平滑后的zReHo圖．

1.4.2 ALFF分析

利用DPABI 2.0軟件，我們將已經(jīng)預(yù)處理的fMRI數(shù)據(jù)繼續(xù)進行ALFF分析．首先選用6 mm× 6 mm×6 mm的平滑核對預(yù)處理過的數(shù)據(jù)進行空間平滑，接下來計算ALFF值，即將體素的時間序列經(jīng)過快速傅里葉變換得到頻域的能量譜，設(shè)置頻率范圍0.01 Hz << 0.1 Hz，計算對應(yīng)的振幅之和從而得到ALFF．最后將得到的ALFF值進行標準化處理，得到zALFF．

1.5 統(tǒng)計分析

利用SPM12軟件，分別逐體素對SSD組和健康對照組的zReHo和zALFF進行雙樣本檢驗，并將年齡、性別作為協(xié)變量．體素水平<0.001，團塊水平經(jīng)過總體錯誤率（family-wise errors，F(xiàn)WE）矯正后<0.05，則認為該體素在SSD患者組與健康對照組間具有顯著性差異．

2 結(jié)果與討論

2.1 人口統(tǒng)計學(xué)和臨床資料

SSD患者組和健康對照組的人口學(xué)和臨床資料見表1．經(jīng)獨立樣本檢驗得到的值分別為0.88和0.97，表明年齡和性別在SSD患者組和對照組之間沒有顯著差異．

表1 受試者人口統(tǒng)計學(xué)與臨床資料

PHQ：Patient Health Questionnaire（患者健康問卷）；GAD：Generalized Anxiety Disorder（廣泛性焦慮量表）；HAMA：Hamilton Anxiety Scale（漢密爾頓焦慮量表）；HAMD：Hamilton Depression Scale（漢密爾頓抑郁量表）；MMSE：Mini-mental State Examination（簡易精神狀態(tài)測試）．健康對照組的臨床數(shù)據(jù)來源于面談和快速量表排除．

2.2 ReHo和ALFF分析

SSD患者在右側(cè)扣帶回中部（middle cingulate gyrus，MCG）的ReHo值相比健康對照顯著升高，而在右側(cè)楔前葉、左側(cè)顳下回（延伸至左側(cè)顳中回和左側(cè)海馬旁回）和右側(cè)腦橋的ReHo值相比健康組顯著降低（圖1、表2）．同時，SSD患者在MCG延伸至左側(cè)額中回、右側(cè)腦島延伸至右側(cè)額下回、左側(cè)額中回延伸到左側(cè)前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）的ALFF值相比健康組顯著升高（圖2，表3）．

圖1 基于ReHo分析，SSD患者與健康對照組間有顯著差異的腦區(qū).與健康對照相比，SSD患者在右側(cè)扣帶回中部[(a)圖中紅色標注]的ReHo值升高，在右側(cè)楔前葉[(b)圖中藍色標注]、左側(cè)顳下回延伸至左側(cè)顳中回和左側(cè)海馬旁回[(c)圖中藍色標注]、右側(cè)腦橋[(d)圖中藍色標注]的ReHo值降低

表2 兩組間ReHo值顯著變化的腦區(qū)

a：若體素水平<0.001，團塊水平經(jīng)過FWE（family-wise errors）矯正后<0.05，則認為該體素在SSD患者組與健康對照組間具有顯著性差異

在這些異常的區(qū)域中，通過皮爾遜相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)ReHo值和ALFF值與患者的臨床指標（PHQ、GAD、HAMA、HAMD和MMSE評分）之間無顯著相關(guān)性．

2.3 討論

本研究基于ReHo和ALFF來探究SSD患者的自發(fā)性大腦活動異常．與健康對照組相比，SSD患者在MCG、ACC、額中回、額下回、腦島、楔前葉、顳下回、顳中回、海馬旁回和腦橋處均顯示出異常的ReHo和ALFF值．這些發(fā)現(xiàn)與前人的影像學(xué)研究相一致[18-20]．Meta分析提示前運動皮層和輔助運動皮層、額中回、前扣帶回皮層、腦島和后扣帶回皮層對SSD的發(fā)生具有特別重要的意義[21]．

圖2 基于ALFF分析，SSD患者與健康對照組間有顯著差異的腦區(qū).與健康對照相比，SSD患者在扣帶回中部延伸至左側(cè)額中回(a)、右側(cè)腦島延伸至右側(cè)額下回(b)、左側(cè)額中回延伸至左側(cè)前扣帶回(c)的ALFF值升高

表3 兩組間ALFF值顯著變化的腦區(qū)

a：若體素水平<0.001，團塊水平經(jīng)過FWE（family-wise errors）矯正后<0.05，則認為該體素在SSD患者組與健康對照組間具有顯著性差異

目前基于ReHo和ALFF方法研究SSD患者腦區(qū)的自發(fā)性神經(jīng)活動的文獻非常有限，目前只發(fā)現(xiàn)少數(shù)研究使用ReHo或者ALFF來探究SSD患者腦區(qū)的自發(fā)性神經(jīng)活動，且SSD樣本數(shù)量較少．Ou等[18]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，首發(fā)未服藥的SSD患者左側(cè)額中回和前扣帶回的ReHo值增加．Huang等[22]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，持續(xù)性軀體形式疼痛障礙患者雙側(cè)初級軀體感覺皮層、枕葉和小腦后葉的ReHo值降低，而默認網(wǎng)絡(luò)和前額葉皮層的ReHo值升高．此外，Song等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，SSD患者左側(cè)角回的ReHo值增加．Su等[24]報道稱，與健康對照組相比，SSD患者雙側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)的ALFF值增加，而左側(cè)楔前葉ALFF值降低．前期的研究結(jié)果不完全一致，和本研究也只有部分的相似和重疊，究其原因可能是SSD本身是一種復(fù)雜的疾病，癥狀表現(xiàn)形式各不相同，以往研究的樣本較小，包含不同亞型或不同比例的亞型，可能導(dǎo)致不同研究結(jié)果的差異性．此外在不同階段，患者的腦功能活動其功能活動可能也不同．本研究利用較大的樣本，同時分析了ReHo值和ALFF值的變化，且采用比較嚴格的統(tǒng)計閾值，增加了結(jié)果的可信性度．

在本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)SSD患者在額葉和額葉下區(qū)域的局部表現(xiàn)出自發(fā)的腦功能異常，包括MCG、ACC、額中回和腦島．前人的結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像學(xué)研究表明ACC和MCG的異常在功能性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)生物學(xué)中起著重要作用，其中ACC的功能異?？赡芘c情緒失調(diào)和創(chuàng)傷癥狀有關(guān)，MCG的異常可能與運動控制和認知受損有關(guān)[19]．內(nèi)側(cè)前額葉皮層和ACC的異常均參與情緒障礙，如焦慮癥和抑郁癥．前人的綜述文獻顯示在情緒調(diào)節(jié)任務(wù)中，廣泛性焦慮患者前額葉和ACC功能不足，并且自上而下的調(diào)控功能存在缺陷[25]．腦島參與內(nèi)感受過程，以及感覺、本能和情感信息的整合，從而促進個體的情感體驗，而且腦島是顯著網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）中一個非常重要的節(jié)點．

此外，前腦島參與身體的感知和疼痛的情緒感知[26]．扣帶-額葉皮層與自上而下的控制疼痛的傳遞有關(guān)[27]．本研究進一步證實SSD患者扣帶-額葉皮層和扣帶-腦島確實存在異常，而且這些異常的腦區(qū)參與情緒、身體感覺等腦功能．

與對照組相比，SSD患者在右側(cè)楔前葉的ReHo值降低．楔前葉是大腦的最強樞紐之一，是默認網(wǎng)絡(luò)（default network，DMN）的重要組成部分，在DMN中起著關(guān)鍵作用[28,29]．前期的文獻表明，楔前葉參與了信息的傳遞和多模態(tài)整合，這可能是處理自發(fā)性思維和內(nèi)在意識的基礎(chǔ)[24]．文獻提示楔前葉的激活可能與自我反思的過程有關(guān)[30]．楔前葉局部ReHo值的降低表明局部自發(fā)性腦活動同步性降低，表明SSD患者楔前葉的自發(fā)腦功能活動異常，可能會影響自我相關(guān)的加工．

與對照組相比，SSD患者在左側(cè)顳下回（延伸至顳中回和海馬旁回）和右側(cè)腦橋的ReHo值降低．前人的研究表明軀體形式障礙的患者在雙側(cè)顳葉的代謝降低，并且顳中回代謝率跟患者軀體癥狀的評分有關(guān)[31]．本研究發(fā)現(xiàn)SSD患者的顳葉存在腦功能異常，然而SSD的顳葉病理學(xué)作用依舊不明確，需要進一步證實．腦橋是前腦和后腦之間的重要連接，也參與控制睡眠和運動[29]．腦橋包含橋腦和三叉神經(jīng)和面神經(jīng)的運動核，參與了觸摸和疼痛、面部感覺和表情，以及唾液和眼淚分泌的感覺過程[32]，其功能異常也可能直接或間接與身體感覺的不適有關(guān)．

需要說明的是本次研究的SSD被試包含不同亞型的SSD患者，因此結(jié)果反應(yīng)的是SSD的一般特性，而非單個亞型的特性．此外，未發(fā)現(xiàn)fMRI結(jié)果和臨床數(shù)據(jù)的顯著相關(guān)性．我們推測可能是由SSD病理的復(fù)雜性導(dǎo)致的．在將來的SSD研究中，通過增加樣本量、分亞型研究以及縱向追蹤研究將有助于進一步揭示SSD病理．

3 結(jié)論

在靜息狀態(tài)下，SSD患者在MCG、ACC、前額葉皮層、腦島、楔前葉、顳下回、顳中回、海馬旁回和腦橋存在局部功能活動異常．這些異常腦區(qū)的腦功能與自我加工、情緒處理、身體知覺等有關(guān)，與SSD發(fā)病機制有重要的聯(lián)系．

本研究得到了國家自然科學(xué)基金項目（81571658）的資助．

無

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A Study on the Alteration of Spontaneous Brain Activity in Somatic Symptoms Disorder Combining Regional Homogeneity and Amplitude of Low-frequency Fluctuation

1,3，2，3，3，3，2#，1*

1.Department of Psychology, Shanghai University of Sport, Shanghai 200438, China; 2.Department of Neurology, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China; 3.Shanghai Key Laboratory of Magnetic Resonance, Department of Physics, School of Physics and Electronic Science, East China Normal University, Shanghai 200062, China

Somatic symptom disorder (SSD) is a common medical disorder characterized by various biological, psychological, and social pathogenic factors.At present, little is known about the neural mechanism of SSD.This study evaluated the dysfunction in 45 patients with SSD and 43 controls by combining the amplitudes of low-frequency fluctuation (ALFF) and regional homogeneity (ReHo) methods with resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI).The patients with SSD exhibited significantly greater ReHo values in the right middle cingulate gyrus, and smaller ReHo values in the right precuneus, the left inferior temporal gyrus extending to the left middle temporal gyrus and the left parahippocampal gyrus, and the right pons compared with the controls.The SSD patients showed higher ALFF values in the middle cingulate gyrus extending to the left middle frontal gyrus, the right insula extending to the right inferior frontal gyrus, and left middle frontal gyrus extending to the left anterior cingulate cortex.These dysfunction areas are involved in self-relevant processes, emotional processing, and body perception, which are closely related to the pathogenesis of SSD.

somatic symptom disorder (SSD), regional homogeneity, amplitudes of low-frequency fluctuation (ALFF), functional magnetic resonance imaging (fMRI)

O482.53

A

10.11938/cjmr20212894

2021-03-01;

2021-06-02

國家自然科學(xué)基金資助項目(81571658).

* Tel: 13764809136, E-mail: duxiaoxia@sus.edu.cn;

# Tel: 18616341023, E-mail: liujr021@vip.163.com.