罕見病病例報告寫作規(guī)范專家共識

《臨床兒科雜志》編輯委員會

醫(yī)學(xué)領(lǐng)域充分的研究報告必不可少，如果研究報告存在缺陷，可能導(dǎo)致結(jié)果不可靠，最終將影響對患者的臨床診療決策。報告指南可為作者、審稿人和編輯提供一個報告撰寫的框架，也是作為科研論文報告的最低發(fā)表要求。大多數(shù)醫(yī)學(xué)研究類型都已存在相應(yīng)的報告指南，如隨機對照研究的CONSROT聲明[1]，觀察性研究的STROBE聲明[2]，針對系統(tǒng)綜述/meta分析的PRISMA聲明[3]等。

病例報告作為敘述性論文，描述在診治1例或2例患者過程中遇到的醫(yī)療問題及解決方案，體現(xiàn)科學(xué)性、實用性并具有臨床指導(dǎo)意義。許多疾病的發(fā)現(xiàn)均始于病例報告，如阿爾茨海默病的發(fā)現(xiàn)[4]。造成全球大流行的新型冠狀病毒肺炎，其在美國的第1 例病例也是通過病例報告的形式發(fā)表[5]。對于一些罕見病的發(fā)現(xiàn)，更是以病例報告形式呈現(xiàn)，如糖原累積病、馬方綜合征等[6-7]。2013年《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）發(fā)布了提高病例報告質(zhì)量的CARE 指南[8]，一定程度上為規(guī)范病例報告提供了指導(dǎo)。但該指南的發(fā)布已近10年，并未涉及如何進行罕見病病例報告。罕見病屬于發(fā)病率很低的疾病[9]，但由于我國人口基數(shù)龐大，罕見病種類繁多，國內(nèi)罕見病患者總數(shù)近2 千萬，使得罕見病相關(guān)的病例報告論文發(fā)表雖不斷增多，但質(zhì)量參差不齊，存在報告不規(guī)范、內(nèi)容單薄、科學(xué)性欠缺、對臨床診療參考價值不大等現(xiàn)象。袁濤等[10]認為，國內(nèi)兒科雜志病例報告質(zhì)量有待提高。崔榮榮等[11]對一種罕見病中英文文獻的病例報告進行了報告質(zhì)量評價，指出對于罕見病的報告，亟需采取更多的措施來改善病例報告質(zhì)量。

2016 年，國務(wù)院發(fā)布了《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》[12]，正式將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)納入國家發(fā)展戰(zhàn)略。國家政策和醫(yī)療技術(shù)方面的進步促進了罕見病診治的發(fā)展，如診斷技術(shù)方面，包括Sanger測序、染色體芯片、靶向二代測序技術(shù)，以及全外顯子測序技術(shù)、全基因組測序技術(shù)、三代測序技術(shù)、基因組單分子光學(xué)圖譜等，特別是第二代基因測序技術(shù)的成熟和廣泛臨床使用，極大提高了罕見病的確診率。罕見病致病基因的發(fā)現(xiàn)與定位又促進了針對罕見病的疾病治療藥物的發(fā)展。在現(xiàn)有條件下，有必要在CARE基礎(chǔ)上增加適合罕見病診治相關(guān)的發(fā)表條目，以滿足罕見病例的報道。本共識在CARE 指南的基礎(chǔ)上，根據(jù)罕見病診治特征，結(jié)合罕見病臨床專家、方法學(xué)專家、醫(yī)學(xué)編輯的綜合意見產(chǎn)生基本條目，以供作者、審稿人和編輯參考，讓罕見病病例報告可以更好地發(fā)表在祖國大地上。

1 方法

1.1 征詢表制定和發(fā)放

由3名研究者組成研究小組，通過文獻復(fù)習(xí)，制訂罕見病病例報告發(fā)表清單條目。初始的專家意見征詢單中發(fā)表清單條目共包括15款50項。經(jīng)過研究小組協(xié)商，最終確定14款48項進入專家意見征詢單。為增加共識制訂的深度和廣度，通過實名邀請制的方式對來自全國從事不同專業(yè)涉及罕見病診治的54名《臨床兒科雜志》編輯委員會委員/青年委員和從事不同專業(yè)的11 名醫(yī)學(xué)期刊編輯通過背靠背方式征詢意見，共計65名成員。將上述14款48項以問卷形式錄入至問卷星（www.wjx.cn），通過郵件方式于2022年1月18日發(fā)送，時效為10天。

1.2 評分和分析

由專家對48 項條目的取舍進行1～9 評分，1～3不需要，4～6一般需要，7～9非常需要，并對數(shù)據(jù)進行等級處理。對等級處理后為非常需要的數(shù)據(jù)進行分析。70%以上認為非常需要的則保留，50%～69%認為非常需要的由研究小組討論決定，<50%認為非常需要的則作刪除。

2 結(jié)果

2.1 專家意見回收

通過實名邀請制發(fā)放專家意見征詢單65份，在限定的時間內(nèi)收到有效專家意見52份。54名罕見病診療相關(guān)專家中有42名（77.78%）回復(fù)，其中1名為方法學(xué)專家；男18名，女24名；中位年齡58歲（51～60歲）；39名正高級職稱，3名副高級職稱；分別來自全國14 個省、直轄市。11 名編輯中10 名（81.82%）編輯回復(fù)，男3名，女7名；中位年齡45歲（42～49）；從事編輯均已超過10年。

2.2 發(fā)表清單

根據(jù)專家意見征詢結(jié)果，基于CARE清單，修訂5 項，增加13 項，形成13 款33 項罕見病病例報告發(fā)表清單條目，見表1。發(fā)表清單條目即為罕見病病例報告的最低發(fā)表要求，在盡可能增加臨床信息的基礎(chǔ)上盡量保證科學(xué)論文報道的簡潔性。

表1 罕見病病例報告發(fā)表清單

關(guān)鍵詞中注明“患者年齡特征”（新生兒、兒童、青少年、成人、老年人等）有54%專家認為需要，經(jīng)研究小組討論納入了發(fā)表清單條目（第3 款）。引言部分交代罕見病“OMIM編號”（孟德爾遺傳編碼）有67%認為非常需要，經(jīng)研究小組討論納入發(fā)表清單條目（第3款）。

經(jīng)專家意見征詢但未納入的條目：文題中提及“病例數(shù)”（56%）、“文獻復(fù)習(xí)”（35%）；關(guān)鍵詞中注明“病例報告”（44%）；引言部分交代“疾病所屬專業(yè)”（42%）、“ICD-10編碼”（國際疾病分類編碼，37%）、“ORPHAcode編碼”（orphanet數(shù)據(jù)庫編碼，38%）、該罕見病歷史，如何時被發(fā)現(xiàn)，根據(jù)何種疾病特征進行的定義（60%）、是否屬于國內(nèi)“第一批罕見病目錄”，亦或者是否是“orphanet收錄”已知的罕見病之一（42%）；患者基本信息交代是否存在地區(qū)性流行的疾?。?8%）；基因診斷后的功能驗證問題（67%）；干預(yù)后會造成已知的或潛在的傷害性（65%）；康復(fù)鍛煉措施（56%）；討論中羅列文獻復(fù)習(xí)結(jié)果的表格（52%）。盡管在CARE中支持患者的主觀感受，但是本次專家意見征詢中被治療者/監(jiān)護人的主觀感受僅46%認為非常需要，暫不納入發(fā)表清單。罕見病病例報告為非多中心研究報告，不支持共同通信作者，不支持共同第一作者或同等貢獻作者。

建議采用表格或圖形形式的時間軸，結(jié)合罕見病例的首發(fā)表型到確診的具體日期和時間，甚至到干預(yù)措施的實施和隨訪期間發(fā)生的重要事件（第8款）。由于并不是所有的罕見病均可檢測到致病基因的變異，此時，診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”必不可少（第9款）。

3 討論

近年來，罕見病作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點，已得到政府部門、科研院所、社會慈善組織的重視，在藥品研發(fā)、基礎(chǔ)研究、臨床診治與患者照護等各方面均得到了長足發(fā)展，罕見病例的報道也呈快速增長。罕見病例由于病例稀缺罕見，具有新穎性，相對容易得到外審專家的認同。以《臨床兒科雜志》為例，2019 年罕見病病例報告類來稿248 篇（占當(dāng)年總來稿的19.0%），2020年來稿377篇（占21.3%），2021年來稿391 篇（占21.8%），但由于缺少報告質(zhì)量規(guī)范的約束，來稿質(zhì)量卻呈下滑之勢。本共識是基于國際病例報告指南CARE 基礎(chǔ)上達成，為罕見病病例報告的最低要求。希望通過對罕見病病例報告的規(guī)范，使得罕見病例得到更科學(xué)地報道，為讀者提供更具臨床指導(dǎo)意義的內(nèi)容。

鼓勵報道功能驗證。本共識鼓勵增強病例報告中基因與疾病的因果關(guān)聯(lián)，發(fā)表的病例報告建議從生物信息學(xué)分析提高到生物化學(xué)、生物細胞學(xué)的驗證，提高疾病診斷準(zhǔn)確性。馬秀偉等[13]在明確患兒存在PIGN基因變異后，對PIGN蛋白進行了流式細胞儀檢測，結(jié)果支持患兒的PIGN基因變異存在致病性。Zhang等[14]發(fā)表在《柳葉刀感染病學(xué)》上的研究通過對1例感染狒狒巴拉姆希阿米巴患兒的病理組織進行HE染色、免疫組化、DNA檢測，最終通過PCR檢測驗證明確診斷。

鼓勵報道長期隨訪。對于診斷明確的病例，本共識鼓勵長期隨訪的研究報道。據(jù)《2018 年中國罕見病調(diào)研報告》顯示，平均每例患者確診需要的時間是5.3 年[15]。許多罕見病都是一個慢性發(fā)展的過程，初期發(fā)病的表型并不一定與真正該疾病的表型一致，短期隨訪容易造成誤診誤治。王筠等[16]報告1 例患兒，14 月齡時因皮膚出血點就診，檢測出SPTA 1基因變異，經(jīng)過治療后康復(fù)出院；但該患兒于3 歲時因血小板降低再次就診檢測出FOXP 3基因變異，根據(jù)臨床表型確診為IPEX 綜合征。短期的治療有效并不能說明該病例治療成功，只有進行了長期隨訪觀察，才能得到準(zhǔn)確結(jié)論。趙曉英等[17]對1 例ATP 6V0A4基因變異致遠端腎小管酸中毒的新生兒予枸櫞酸合劑治療并隨訪了5 年，療效佳，無明顯并發(fā)癥，且生長發(fā)育追趕至正常。Aybal Kutlugün 等[18]對2例家族性地中海熱的患者予秋水仙堿治療并隨訪超過30 年，2 例患者在隨訪期間，腎病綜合征均完全消退，腎功能保持穩(wěn)定超過30年。

鼓勵報道大家系資料。由于獨生子女政策，使得目前我國對遺傳性罕見病的研究多局限于小家系的分析，僅能報道先證者及父母的遺傳學(xué)分析。本共識鼓勵研究者進行3 代及以上家系的分析。華英等[19]對家族4 代的先證者及可能存在基因變異的5 人及1 例胎兒進行了基因測序，發(fā)現(xiàn)先證者及家族內(nèi)5人具有不同程度的臨床表現(xiàn)，且均存在PIGA C.356 G>A 位點變異，最終該家庭選擇對攜帶致病性變異的胎兒終止妊娠。

鼓勵報道多學(xué)科聯(lián)合治療的經(jīng)驗。50%～75%的罕見病發(fā)生在兒童時期，且大多具有一系列表型，多系統(tǒng)受累[20]。因此，對于大多數(shù)罕見病來說采用多學(xué)科合作的方式進行綜合治療尤為重要。目前已有多種新藥用于治療脊髓性肌萎縮癥[21]，但是針對不同年齡、不同分型、不同器官受累程度的患兒，需要聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)科、脊柱外科、胸心外科、呼吸內(nèi)科、消化營養(yǎng)科等多學(xué)科進行會診，采用精準(zhǔn)治療與全程管理的方式，才能使患者受益[22]。

提高罕見病病例報告質(zhì)量，可以更好地為罕見病數(shù)據(jù)庫建設(shè)服務(wù)。2012年12月BioMed Central出版商與 Journal of Medical Case Reports 合作推出了CasesDatabase[23]，這是一個同行評議、全文可搜索的病例報告數(shù)據(jù)庫。為增強罕見病數(shù)據(jù)庫的使用，第一步就是要提高罕見病病例報告的質(zhì)量。目前國際上的罕見病登記數(shù)據(jù)庫處于起步階段，但國內(nèi)尚缺少相關(guān)的登記數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)學(xué)者將中國病例登記至國際數(shù)據(jù)庫上，可能會造成類似國內(nèi)學(xué)者將大量的科研成果在國際期刊發(fā)表，又通過圖書館知識付費的方式購買國際期刊的版權(quán)，其帶來的結(jié)果是大量科研經(jīng)費的浪費。因此呼吁國內(nèi)盡快建立罕見病登記數(shù)據(jù)庫。

我國醫(yī)學(xué)期刊編輯對國際醫(yī)學(xué)研究報告規(guī)范的知曉率和應(yīng)用率普遍偏低[24]，醫(yī)學(xué)研究報告規(guī)范在生物醫(yī)學(xué)期刊中的采用率也偏低[25]。中外國情不同，希望通過本共識的制訂，引起國內(nèi)期刊界的重視，逐漸開展對其他不同研究類型報告規(guī)范本土化的制訂。本共識聯(lián)合了多家醫(yī)學(xué)期刊，不同專業(yè)的編輯認可了本共識，同時也得到了從事罕見病診療的專家的認可。希望在未來得到國內(nèi)更多期刊的認可，提高罕見病病例報告的質(zhì)量，可以讓罕見病病例報告得到更科學(xué)地傳播。

雖然，國外部分期刊在進行病例報告時會增加文獻復(fù)習(xí)，但本共識暫不推薦。在CARE 病例報告的發(fā)表清單中也未提及文獻復(fù)習(xí)。作為罕見病，如果已發(fā)表的病例數(shù)已經(jīng)很多了，就失去再進行病例報告的價值；而如果已發(fā)表的病例數(shù)很少，那通過文獻引用即可。目前《臨床兒科雜志》收到的來稿中文獻復(fù)習(xí)普遍呈現(xiàn)冗長的表格使科學(xué)報道缺乏簡潔性，有必要在下一版共識修訂中進行探討。

本共識的不足之處是僅進行了一輪專家意見的征詢，有必要在后續(xù)的應(yīng)用中積累問題，并對本次專家組成員再次征詢，以進一步提高本共識的可靠性。本共識專家意見征詢的專家主要以兒科為主，可能存在一定的局限性。

為避免罕見病報道例數(shù)少、信息量有限問題，進行報道時應(yīng)更注重報道的科學(xué)性、完整性和透明性，以提供給讀者更多有價值的信息。為提高病例報告的臨床指導(dǎo)價值，本共識鼓勵在規(guī)范罕見病病例報告的同時，增加報道以下相關(guān)內(nèi)容：功能驗證、長期隨訪資料、大家系資料及多學(xué)科聯(lián)合治療經(jīng)驗。

（張惠文 鄒 強 張擁軍執(zhí)筆）

利益沖突聲明：本共識的制訂過程中未受商業(yè)資助；所有的署名作者均無利益沖突。

共識制訂專家組名單（以姓氏筆畫排列）：王春林（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）；王瑩（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心）；王瑩（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；毛姍姍（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院）；文飛球（深圳市兒童醫(yī)院）；史源（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）；母得志（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）；鞏純秀（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）；喬曉紅（同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院）；劉戈力（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）；許小幸（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；孫錕（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；杜紅偉（吉林大學(xué)第一醫(yī)院）；李玉峰（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；李玲（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；李嬪（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院）；楊艷玲（北京大學(xué)第一醫(yī)院）；楊錫強（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）；余紅（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；鄒麗萍（中國人民解放軍總醫(yī)院）；宋紅梅（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）；張擁軍（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；張惠文（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；陳名武（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；陳筍（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；陳靜（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心）；范玉穎（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）；羅小平（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院）；周偉（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心）；郝嬋娟（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）；夏正坤（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）；顧學(xué)范（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；錢素云（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）；錢繼紅（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；黃文彥（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院）；黃麗素（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；黃敏（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院）；梁黎（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）；舒賽男（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院）；顏崇淮（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；潘家華（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；鞠秀麗（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）。

共識制訂編輯組名單（以姓氏筆畫排列）：丁媛媛（《國際心血管病雜志》編輯部）；馬靜秋（《臨床兒科雜志》編輯部）；劉華（《中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志》編輯部）；呂小東（《中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯部）；楊美琴（《中國眼耳鼻喉科雜志》編輯部）；吳洋（《上海交通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版》編輯部）；鄒強（《臨床兒科雜志》編輯部）；張秀峰（《復(fù)旦學(xué)報：醫(yī)學(xué)版》編輯部）；聶蘭英（《中華創(chuàng)傷骨科雜志》編輯部）；倪明（《中國癌癥雜志》編輯部）。