泌乳素瘤多巴胺受體激動劑治療相關(guān)沖動控制障礙的診療進(jìn)展

季立津 鹿 斌

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200040）

泌乳素瘤是最常見的功能性垂體腺瘤，表現(xiàn)為高泌乳素血癥及腫瘤占位效應(yīng)。前者在女性中可引起閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂、泌乳、停止排卵、不孕；男性可表現(xiàn)為性功能減退、性欲下降及不育等癥狀。腫瘤占位效應(yīng)可侵犯周圍組織，導(dǎo)致視力下降、視野缺損等，嚴(yán)重時甚至危及生命。泌乳素瘤首選藥物治療，多巴胺受體激動劑（dopamine agonist，DA）是一線藥物，主要包括溴隱亭及卡麥角林，可顯著降低泌乳素水平、恢復(fù)性腺功能并縮小腫瘤體積［1］。

近年來國外陸續(xù)有報道泌乳素瘤患者接受DA治療后出現(xiàn)沖動控制障礙（impulse control disorders，ICDs），包括性欲亢進(jìn)、強(qiáng)迫性購物、病理性賭博、強(qiáng)迫進(jìn)食等。ICDs給患者的工作和生活帶來了嚴(yán)重影響，亟需引起臨床重視。目前國內(nèi)缺乏相關(guān)的研究報道，內(nèi)分泌醫(yī)師對ICDs的臨床表現(xiàn)、危險因素、診斷方法、治療措施等方面缺乏系統(tǒng)認(rèn)識。因此本文對現(xiàn)有的研究進(jìn)行綜述，以深入了解泌乳素瘤DA治療相關(guān)沖動控制障礙。

ICDs概述ICDs被歸為一類精神障礙，在《中國精神疾病障礙與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第三版）》（Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD-3）中被定義為“過分強(qiáng)烈的欲望驅(qū)使下，采取某些不當(dāng)行為的精神障礙，這些行為是社會規(guī)范所不容或給自己造成危害，其行為目的僅僅在于獲得自我心理的滿足”［2］。其在帕金森病中已被廣泛報道，癥狀包括強(qiáng)迫性購物、病理性賭博、性欲亢進(jìn)、偷竊（盜竊癖）、拔頭發(fā)（拔毛發(fā)癖）、刻板動作（重復(fù)完成任務(wù)，如收集、分類、拆卸和組裝物品）等；核心癥狀為性欲亢進(jìn)、強(qiáng)迫性購物、病理性賭博和強(qiáng)迫性進(jìn)食［3-4］。

ICDs可能的發(fā)生機(jī)制ICDs發(fā)病目前認(rèn)為可能主要與中腦皮質(zhì)邊緣多巴胺通路的激活有關(guān)，該神經(jīng)元細(xì)胞體位于腹側(cè)被蓋區(qū)，通路投射到邊緣系統(tǒng)和額葉皮層。這一通路涉及獎賞機(jī)制，當(dāng)中腦皮質(zhì)邊緣內(nèi)多巴胺水平增加或多巴胺受體激活后會促進(jìn)獎賞行為、增加沖動選擇［5］。人群研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺D1受體的基因多態(tài)性可能與病理性賭博行為有關(guān)；D2受體基因多態(tài)性與執(zhí)行能力、認(rèn)知功能有關(guān)，D2受體啟動子的甲基化水平與賭博行為存在相關(guān)性；D3受體廣泛表達(dá)于中腦皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)，與行為的正反饋機(jī)制相關(guān)，D3受體的基因多態(tài)性與病理性賭博有關(guān)［6-8］。

多巴胺受體激動劑包括普拉克索、羅替戈汀、溴隱亭、卡麥角林、培高利特、阿樸嗎啡等，主要作用靶點(diǎn)為激活D2和D3受體，而對D1、D4、D5受體的親和力低。在帕金森病的研究中發(fā)現(xiàn)，與D3受體親和力高的多巴胺受體激動（如普拉克索）發(fā)生ICDs的比例更高；溴隱亭與D2受體親和力更高，發(fā)生ICDs的比例更低［9］。近年來，［11C］-PHNO標(biāo)記D3受體的PET影像檢查發(fā)現(xiàn)人群中ICDs的發(fā)生及嚴(yán)重程度與腹側(cè)紋狀體D3受體的表達(dá)下降、多巴胺釋放增加有關(guān)［10-11］。

泌乳素瘤DA治療相關(guān)ICDs的發(fā)生比例及危險因素近年來陸續(xù)報道在泌乳素瘤患者中應(yīng)用多巴胺受體激動劑后出現(xiàn)ICDs，國外研究中發(fā)生比例較高，但在國內(nèi)尚缺乏相關(guān)研究，關(guān)注度不足。Martinkova等［12］報道了20例接受DA治療的垂體腺瘤患者，2例男性（11.1%）存在ICDs，其中1例表現(xiàn)為強(qiáng)迫進(jìn)食與病理性賭博，另1例為性欲亢進(jìn)。Beccuti等［13］研究發(fā)現(xiàn)接受DA治療的高泌乳素血癥、泌乳素瘤或生長激素/泌乳素混合瘤患者與未使用過DA的對照人群相比，任一ICDs及相關(guān)行為的發(fā)生比例顯著升高（52%vs.31%），DA與年齡是ICDs的獨(dú)立危險因素。Bancos等［14］研究發(fā)現(xiàn)在接受DA治療的77例泌乳素瘤患者中ICDs的比例為24.68%，其中性欲亢進(jìn)12.99%，病理性賭博6.49%，強(qiáng)迫性購物5.19%，男性泌乳素瘤患者總體ICDs比例顯著高于女性（27.7%vs.3.7%），但未發(fā)現(xiàn)藥物治療劑量、時間、種類與ICDs的相關(guān)性。Celik等［15］的前瞻性研究對25例泌乳素瘤患者經(jīng)過1年隨訪，有2例（8%）發(fā)生ICDs，均表現(xiàn)為性欲亢進(jìn)，精神癥狀量表中部分評分與DA累積劑量有關(guān)。Dogansen等［16］研究發(fā)現(xiàn)308例泌乳素瘤患者中發(fā)生ICDs的比例為17%，以性欲亢進(jìn)最常見（6.5%），男性患者ICDs的風(fēng)險較女性增加了2.4倍，但是也未發(fā)現(xiàn)DA使用時間、最大劑量、累積劑量與ICDs相關(guān)。De Sousa等［17］的多中心研究報道ICDs的發(fā)生比例高達(dá)61.1%，男性（OR=13.85）、正常性腺功能（OR=7.85）、Hardy腫瘤評分及精神疾病（OR=6.86）是性欲亢進(jìn)的獨(dú)立危險因素；年齡（OR=0.95）是強(qiáng)迫性購物的危險因素。由于患者本身對病情的認(rèn)識不足、癥狀隱瞞、專科醫(yī)師對相關(guān)癥狀詢問不足等原因，泌乳素瘤患者DA相關(guān)ICDs的實(shí)際發(fā)生率可能更高［18］。

泌乳素瘤ICDs診斷ICDs的診斷主要根據(jù)《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）第5版（DSM-V），定義為情緒和行為的自我控制障礙，表現(xiàn)為侵犯他人權(quán)利和/或使個人與社會規(guī)范或者權(quán)威人物發(fā)生重大沖突的行為，在帕金森病中的研究較多，建議先用量表進(jìn)行評估及診斷性篩查，再采用DSM-V標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷［19］。ICDs常用的問卷有明尼蘇達(dá)沖動障礙訪談量表（MIDI）、Barratt沖動量表（BIS-11）、帕金森病沖動-強(qiáng)迫障礙問卷（Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson’s Disease，QUIP）［20-21］等。由于問卷受較多主觀因素影響，對于ICDs篩查陽性的患者，常須采用電話或門診的形式進(jìn)行半結(jié)構(gòu)化訪談作為輔助診斷方法。泌乳素瘤患者中ICDs的診斷目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有的研究診斷篩查量表均沿用帕金森病，最常用QUIP-RS分級量表作為ICDs的評價 指 標(biāo)，BIS-11、MIDI及MIDI改良量表常作為ICDs診斷參考指標(biāo)［22］。

治療策略

ICDs的治療最早于2007年報道了1例女性泌乳素瘤患者在接受每周0.25 mg卡麥角林治療1年后出現(xiàn)病理性賭博癥狀，停用卡麥角林后癥狀得到改善［23］。后續(xù)有研究報道［24-26］，高泌乳素血癥/泌乳素瘤患者出現(xiàn)ICDs后，沖動行為一般在停用DA后3個月內(nèi)迅速改善，藥物減量后ICDs癥狀嚴(yán)重程度減輕。目前認(rèn)為DA使用劑量未必與ICDs相關(guān)，因此治療過程中即使小劑量DA仍有可能導(dǎo)致ICDs發(fā)生。使用不同類型DA發(fā)生ICDs均有報道，換用DA可能對改善緩解ICDs癥狀獲益不大。因此臨床上須結(jié)合患者實(shí)際情況，綜合判斷ICDs減量或停藥的利弊，選擇恰當(dāng)?shù)臏p量和停藥時機(jī)。

嚴(yán)重ICDs的患者需要精神科醫(yī)師共同協(xié)作，可采用聯(lián)合藥物治療或非藥物治療。對控制沖動有潛在效應(yīng)的藥物包括阿片受體拮抗劑、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑等［27］。多項(xiàng)RCT證實(shí)，阿片受體拮抗劑如羥嗎啡酮、納美芬對病理性賭博癥狀有改善作用；5-羥色胺再攝取抑制劑（如氟伏沙明和帕羅西?。_動控制有改善作用［28-29］。非藥物治療包括認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）及深部 腦電刺激術(shù)（deep brain stimulation，DBS）等［30］。CBT是一組通過改變思維和行為的方法來改變不良認(rèn)知，以消除不良情緒和行為的心理治療方法，有研究報道團(tuán)體CBT可以有效改善病理性賭博的癥狀［31］。DBS可以改善帕金森病患者的ICDs癥狀，13例合并ICDs的帕金森患者接受丘腦核DBS植入3年后，有11例癥狀緩解并且DA治療劑量減少超過60%；另2例患者ICDs癥狀減輕，僅存在強(qiáng)迫性進(jìn)食［32］。但是目前聯(lián)合藥物及非藥物治療手段在泌乳素瘤合并ICDs患者中的應(yīng)用尚未見報道，需要深入研究。

泌乳素瘤的治療當(dāng)泌乳素瘤患者用藥過程中出現(xiàn)ICDs后，除了針對ICDs的治療，同時需要對泌乳素瘤原發(fā)疾病進(jìn)行治療。泌乳素微腺瘤患者如泌乳素水平在正常范圍內(nèi)，可以首先考慮減少溴隱亭或卡麥角林至最小有效量，或停藥隨訪。大腺瘤停藥或減藥需謹(jǐn)慎，結(jié)合泌乳素水平、腫瘤大小等嘗試緩慢減量，并密切隨訪患者泌乳素水平及垂體增強(qiáng)MRI，以防腫瘤增大。如無法減量/停藥、或減量/停藥后出現(xiàn)腫瘤增大等情況，可采用手術(shù)或放療治療原發(fā)疾病。

結(jié)語內(nèi)分泌界對泌乳素瘤DA治療相關(guān)ICDs的關(guān)注較少、認(rèn)識不足。基于現(xiàn)有研究報道，泌乳素瘤中發(fā)生ICDs的比例較高，男性更容易發(fā)生。內(nèi)分泌醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對ICDs的認(rèn)識并提高警惕，在泌乳素瘤患者接受藥物治療前充分告知ICDs相關(guān)的臨床癥狀，以加強(qiáng)患者識別；治療隨訪過程中應(yīng)重視ICDs癥狀的篩查評估。對于出現(xiàn)ICDs的患者，應(yīng)根據(jù)病情選擇減量或停藥處理；如無法減量或停藥，則建議加強(qiáng)學(xué)科合作（如神經(jīng)外科、精神科等），采用手術(shù)或放療治療泌乳素瘤或可考慮聯(lián)合精神類藥物/非藥物治療，以改善ICDs相關(guān)癥狀。

作者貢獻(xiàn)聲明季立津文獻(xiàn)調(diào)研，綜述構(gòu)思、撰寫和修訂。鹿斌綜述指導(dǎo)、修訂和審閱。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。