替加環(huán)素治療復(fù)雜性腹腔感染的效果及安全性分析

魯夢(mèng)舒，龔燕婷，胡思靚，牟學(xué)琴

0 引言

復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染是臨床常見(jiàn)的感染，其定義為感染自空腔臟器擴(kuò)展至腹膜腔內(nèi)，形成腹膜炎及膿腫，較常見(jiàn)于嚴(yán)重腹部創(chuàng)傷、急性膽囊炎、膽道感染、急性腹膜炎、急性胰腺炎等多種疾病中，高危復(fù)雜性腹腔感染死亡率高達(dá)10%～40%[1]。復(fù)雜性腹腔感染多數(shù)為混合細(xì)菌感染，臨床需采用廣譜抗菌藥物或多種抗菌藥物聯(lián)合治療。替加環(huán)素是米諾環(huán)素衍生物，其抑菌機(jī)制為與細(xì)菌核糖體亞基相結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成[2]。替加環(huán)素抗菌譜較廣，可廣泛覆蓋除銅綠假單胞菌外的革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌，對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶等多種多重耐藥菌感染也有較高的療效[3-4]。目前已有部分研究探討了替加環(huán)素治療復(fù)雜性腹腔感染的效果，并有研究顯示,常規(guī)劑量的替加環(huán)素難以達(dá)到較好的治療效果[5-6]，因此，探討當(dāng)前醫(yī)療環(huán)境下替加環(huán)素的用藥療效對(duì)于臨床用藥選擇非常重要。本研究以本院收治的復(fù)雜性腹腔感染患者為研究對(duì)象，分析替加環(huán)素治療效果，并與亞胺培南進(jìn)行比較，旨在為臨床藥物的選擇提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年7月至2020年8月某三甲醫(yī)院收治的76例復(fù)雜性腹腔感染患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)外科感染協(xié)會(huì)腹腔內(nèi)感染管理指南復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]；臨床資料完整，患者或監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知情并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腹壁膿腫、女性生殖道感染、小腸梗阻等疾病者；3 d內(nèi)接受系統(tǒng)抗菌藥物治療者；合并急性肝衰竭等危及生命的疾病者。將患者隨機(jī)分為觀察組(36例)及對(duì)照組(40例)。

1.2 方法 治療方法：在取得家屬知情同意后進(jìn)行抗菌藥物治療，觀察組采用替加環(huán)素(國(guó)藥準(zhǔn)字H20123394，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司)治療，首次給藥劑量為100 mg，維持劑量為50 mg，q12h，靜脈滴注；對(duì)照組采用亞胺培南西司他丁鈉(國(guó)藥準(zhǔn)字H20084018，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司)0.5 g，q8h，靜脈滴注，治療時(shí)間為7～14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià) 實(shí)驗(yàn)室參數(shù)：于治療前后采集受試者外周靜脈血，分為3份。1份采用電化學(xué)發(fā)光學(xué)法檢測(cè)降鈣素原(Procalcitonin，PCT)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)；1份采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定外周血中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞水平；1份抗凝處理，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T細(xì)胞亞群比例。病例組療效評(píng)價(jià)：參考《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[8]，針對(duì)患者臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果作為標(biāo)準(zhǔn)，上述結(jié)果均為陰性，判定為痊愈；4 項(xiàng)指標(biāo)中有 1 項(xiàng)未達(dá)標(biāo)，但是患者整體情況明顯好轉(zhuǎn)判定為顯效；4 項(xiàng)中超過(guò) 2 項(xiàng)未達(dá)標(biāo)，但是病情有所好轉(zhuǎn)判定為有效；用藥后72 h內(nèi)病情惡化或無(wú)明顯好轉(zhuǎn)判定為無(wú)效。治療總有效率 = (痊愈+顯效+有效) /總患者例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 觀察組男25例，女11例；年齡38～68歲，平均(55.26±10.27)歲；APACHEⅡ評(píng)分(18.45±3.96)分；原發(fā)?。耗懙栏腥?2例，肝膿腫8例，胃腸道手術(shù)術(shù)后8例，化膿性膽囊炎3例，闌尾膿腫2例，其他3例。對(duì)照組男28例，女12例；年齡35～70歲，平均(54.96±9.65)歲；APACHEⅡ評(píng)分(18.38±3.48)分；原發(fā)病：膽道感染14例，肝膿腫7例，胃腸道手術(shù)術(shù)后6例，化膿性膽囊炎4例，闌尾膿腫3例，急性闌尾穿孔3例，其他3例。兩組患者性別、年齡、原發(fā)病等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。76例患者中73例細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，共分離出98例細(xì)菌，以鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等為主，致病菌分布見(jiàn)表1。

表1 入組患者致病菌分布情況

2.2 療效 觀察組及對(duì)照組總體有效率分別為72.22%、72.50%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療后臨床療效分析[例(%)]

2.3 治療前后炎癥因子變化 治療后兩組CRP、PCT、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均降低(P<0.05)；兩組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子變化

2.4 治療前后免疫功能變化情況 與治療前比較，兩組患者治療后CD3+T淋巴細(xì)胞亞群比例、CD4+T淋巴細(xì)胞亞群比例及CD4+/CD8+值顯著升高(P<0.05)，兩組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后免疫功能變化情況

2.5 安全性比較 觀察組及對(duì)照組總體不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.89%、15.00%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

復(fù)雜性腹腔感染病因復(fù)雜，根據(jù)感染原因可分為社區(qū)獲得性腹腔混合感染及醫(yī)院獲得性腹腔感染，社區(qū)獲得性感染多為輕中度，且感染病原菌較少耐藥，醫(yī)院獲得性腹腔感染多為術(shù)后感染，耐藥較為常見(jiàn)，病情較為嚴(yán)重[9]。目前，對(duì)于復(fù)雜性腹腔感染，臨床治療一般遵循抗菌譜系選擇抗菌藥物，對(duì)于輕中度感染患者可選用厄他培南、替加環(huán)素等單一用藥或聯(lián)合用藥，對(duì)于嚴(yán)重感染則一般選擇美羅培南、亞胺培南等藥物，若出現(xiàn)多重耐藥，多聯(lián)合多種抗菌藥物治療[10]。替加環(huán)素是第一批被批準(zhǔn)上市的甘氨酰四環(huán)素類(lèi)抗菌藥物，其作用機(jī)制與四環(huán)素類(lèi)抗菌藥物類(lèi)似，細(xì)菌中的核糖體亞基與替加環(huán)素非共價(jià)結(jié)合，氨酰化轉(zhuǎn)運(yùn)RNA與核糖體A結(jié)合過(guò)程受阻，肽鏈延長(zhǎng)受阻，細(xì)菌蛋白質(zhì)合成障礙最終發(fā)揮抗菌作用；除包含四環(huán)素結(jié)構(gòu)外，在四環(huán)素骨架結(jié)構(gòu)側(cè)鏈中含有新型活性基團(tuán)，使脂溶性增高，增加了核糖體位點(diǎn)與藥物結(jié)合的親和力；替加環(huán)素抗菌譜較廣，同時(shí)不受產(chǎn)ESBLs、靶位修飾、外排泵等常見(jiàn)細(xì)菌耐藥機(jī)制的影響，對(duì)于多重耐藥感染也有較高的療效[11-14]。本研究采用替加環(huán)素治療后其總體有效率為72.22%，與亞胺培南有效率相當(dāng)，提示替加環(huán)素用藥具有較好的效果。已有部分研究報(bào)道了替加環(huán)素治療腹腔感染的效果。郭茂松等[15]針對(duì)24例復(fù)雜性腹腔感染的研究顯示，替加環(huán)素治療的總體有效率為70.8%。江智毅等[16]的研究中，總有效率為62.0%。本研究結(jié)果與前人研究存在差異的原因可能是各醫(yī)院替加環(huán)素的耐藥性和用藥劑量存在差異。耐藥性是抗菌藥物治療效果不佳的重要原因，替加環(huán)素?zé)o常見(jiàn)細(xì)菌耐藥機(jī)制，但近年來(lái)的研究顯示，外排泵、耐藥基因的改變是替加環(huán)素耐藥的機(jī)制[17-18]。除整體療效，本研究對(duì)患者治療前后血常規(guī)指標(biāo)、炎癥指標(biāo)及免疫功能指標(biāo)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，兩組患者存在白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、炎癥因子的增加及免疫功能改善，與亞胺培南比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步證實(shí)替加環(huán)素的治療效果。

目前報(bào)道的替加環(huán)素的不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，也可出現(xiàn)凝血功能不良、淋巴系統(tǒng)癥狀[19]。本研究對(duì)比了替加環(huán)素及亞胺培南的不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示替加環(huán)素可能不會(huì)增加用藥的不良反應(yīng)，但在臨床用藥時(shí)臨床醫(yī)生仍應(yīng)加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)的管理措施，出現(xiàn)不良反應(yīng)后及時(shí)對(duì)癥處理。

綜上，對(duì)于復(fù)雜性腹腔感染，替加環(huán)素治療效果及安全性與亞胺培南相當(dāng)，但臨床仍應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其耐藥性、不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究局限性在于樣本量較少，未來(lái)仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。