慢性HBV感染與消化系統(tǒng)惡性腫瘤關(guān)系的流行病學(xué)研究進展

王涵，翟祥軍,2

(1.南京醫(yī)科大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 南京 211166； 2.江蘇省疾病預(yù)防控制中心，江蘇 南京 210009)

腫瘤是威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題之一，據(jù)全球癌癥統(tǒng)計估計，2020年全球有新發(fā)腫瘤患者1 930 萬人，因腫瘤死亡1 000萬人[1]。結(jié)腸癌、胃癌、肝癌、直腸癌、食管癌等消化系統(tǒng)腫瘤在全球腫瘤發(fā)病譜前十位中占據(jù)了五席，死亡譜前十位中占據(jù)了七席[1]。2022年中國預(yù)期癌癥診斷和死亡數(shù)據(jù)已由國家癌癥中心進行分析報道[2]：我國新發(fā)腫瘤患者479萬余例，因腫瘤死亡319萬余例；肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌和乳腺癌為發(fā)病率前五位腫瘤，占全部腫瘤新發(fā)病例的59%；肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌是導(dǎo)致癌癥死亡的前五位腫瘤，占癌癥死亡總數(shù)的69.2%。在我國發(fā)病和死亡前五位腫瘤中，消化系統(tǒng)腫瘤就占到了3～4個，其發(fā)病和死亡所占比例均高于世界平均水平。

消化系統(tǒng)各惡性腫瘤的發(fā)病機制不同，病因也較為復(fù)雜，除遺傳因素外，環(huán)境、生活方式和Epstein- Barr病毒、幽門螺桿菌、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)等病原感染因素均與消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生有關(guān)[3- 5]。在病原感染與消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系中，幽門螺桿菌感染與胃癌、HBV及HCV與肝癌的關(guān)系最為明確，WHO的國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)已將HBV、HCV、幽門螺桿菌等病原體確定為Ⅰ類致癌原，即直接導(dǎo)致人或動物患癌的物質(zhì)[6]。HBV或HCV感染除可導(dǎo)致肝癌外，其與消化系統(tǒng)中肝外腫瘤的發(fā)生也有關(guān)聯(lián)。2019年，HBV感染的全球患病率約為4.1%，我國的患病率約為7.8%[7]，遠高于世界平均水平。HBV感染是危害我國居民健康的重大公共衛(wèi)生問題之一，目前已經(jīng)針對HBV導(dǎo)致的慢性感染及肝硬化、肝癌的病因和抗病毒治療開展大量研究，由于發(fā)現(xiàn)HBV存在于肝臟細胞同時也在胃黏膜、結(jié)直腸黏膜、胰腺組織中被檢出[8]，慢性HBV感染與消化系統(tǒng)肝外惡性腫瘤的關(guān)系也逐漸受到了廣泛關(guān)注。為全面了解慢性HBV感染與包括肝癌在內(nèi)的消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)關(guān)系的流行病學(xué)研究進展，作者以“Hepatitis B virus”“extrahepatic cancer”“tumours of the digestive system”“gastrointestinal cancers”“gastric cancer” “colorectal cancer”“l(fā)iver cancer”“hepatocellular carcinoma”“esophagus cancer”“pancreatic cancer”“乙肝病毒”“肝外腫瘤” “消化系統(tǒng)腫瘤”“胃腸道腫瘤”“胃癌”“結(jié)直腸癌”“肝癌”“食管癌”“胰腺癌”等為關(guān)鍵詞，語種限定為中文和英文，系統(tǒng)檢索PubMed、中國知網(wǎng)及萬方等公共資源數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻。本綜述共納入HBV感染與消化系統(tǒng)主要腫瘤關(guān)聯(lián)的文獻34篇，其中隊列研究19篇、病例對照研究12篇、相關(guān)綜述3篇。對納入文獻的基本信息、影響相關(guān)癌癥的危險因素以及慢性HBV感染與消化系統(tǒng)腫瘤間的流行病學(xué)關(guān)系進行摘錄整理及匯總評價，以期全面了解慢性HBV感染與常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系，為開展后續(xù)研究和改進防控措施提供依據(jù)。

1 慢性HBV感染與肝癌

Beasley等[9]于1981年在中國臺灣開展的隊列研究顯示，慢性HBV感染顯著增加肝細胞癌(HCC)的發(fā)病風(fēng)險，這是最早明確了HBV為HCC致病因子的人群研究，此后包括中國在內(nèi)的多個人群研究均證實了HCC的發(fā)生與慢性HBV感染有關(guān)[10- 11]。慢性HBV感染是導(dǎo)致HCC的主要致病因素，2019年，據(jù)全球疾病負擔(dān)、傷害和危險因素的研究估計，全球40%的HCC發(fā)病可歸因于HBV感染，在中國該歸因度高達65%[7]。慢性HBV感染與HCC發(fā)生相關(guān)關(guān)系的流行病學(xué)研究取得了許多重要進展。中國臺灣REVEAL- HBV研究團隊于2006年開展了一項以人群為基礎(chǔ)的大型前瞻型隊列研究[12]，經(jīng)過長達11.4年隨訪，明確了以HBV DNA陰性為對照，中高HBV DNA水平會導(dǎo)致HCC發(fā)病風(fēng)險升高，且存在明確的劑量- 反應(yīng)關(guān)系；研究表明，血清HBV DNA水平是HCC獨立的風(fēng)險預(yù)測因子，HBV DNA水平成為慢性HBV感染者評價抗病毒治療效果和預(yù)測HCC發(fā)病風(fēng)險的重要指標。在與HCC有關(guān)的病毒因素中，病毒基因型和突變是影響其發(fā)病風(fēng)險的另外兩個重要因素[13- 14]。2021年報告了一項在1 185名美國阿拉斯加原居民中開展的慢性HBV感染者隊列研究，平均隨訪35年，隊列隨訪研究結(jié)果顯示，以基因型B、D為對照組，基因型F的HCC發(fā)病風(fēng)險為對照組的12.7倍(RR=12.7，95%CI為6.1～26.4)、基因型C為10.6倍(RR=10.6，95%CI為4.3～26.4)、基因型A為2.9倍(RR=2.9，95%CI為1.0～8.0)[15]。而2004年在中國香港開展的一項慢性HBV感染者隊列研究顯示，基因型C感染者HCC的發(fā)病風(fēng)險是基因型B的2.84倍(RR=2.84，95%CI為1.05～7.72)[16]。病毒突變也是影響致病性的一個重要因素，HBV由4個開放讀碼區(qū)構(gòu)成，包括PreS/S、PreC/C、P和X，另外還包括4個啟動子(SP1、SP2、XP、CP)和2個增強子(EnhⅠ、EnhⅡ )。一項針對亞洲人群中的Meta分析顯示，HBV preS1、preS2 缺失突變和 preS2 起始密碼子突變導(dǎo)致 HCC 的發(fā)生風(fēng)險分別是對照組(未發(fā)生突變)的2.42倍(ORs=2.42，95%CI為1.25～4.68)、3.36倍(ORs=3.36，95%CI為2.04～5.55)和2.47倍(ORs=2.47，95%CI為1.15～5.27)[17]。位于PreC區(qū)的CP中的基本核心啟動子區(qū)(BCP)在病毒復(fù)制、裝配中起關(guān)鍵作用，綜合文獻報告顯示該突變可導(dǎo)致 HCC發(fā)病風(fēng)險升高[18]。在韓國C型HBV慢性感染者中開展的一項回顧前瞻性隊列研究顯示，HBV X基因的C1653T、T1753V，T1753V突變可顯著增加HCC發(fā)病風(fēng)險，且與S區(qū)的缺失突變、C區(qū)突變G1896A有協(xié)同作用[19]，在另一項病例對照研究中， X基因中較為常見的17個突變位點中，G1386A、A1762T、A1764A突變增加HCC發(fā)病風(fēng)險，A1762T、A1764A雙突變和G1386A、A1762T、A1764A三突變的HCC發(fā)病風(fēng)險分別是對照組的3.75倍(OR=3.75，95%CI為1.10～12.77)、5.34倍(OR=5.34，95%CI為1.65～17.31)[20]。由于HBV病毒在復(fù)制過程中有mRNA逆轉(zhuǎn)錄過程，導(dǎo)致病毒易于突變、突變位點多，對于部分常見突變位點與HCC發(fā)生的關(guān)系形成了較為一致的結(jié)論，但由于HBV基因型多達8種，相同突變位點在不同基因型、不同人群中的作用可能有差異，另外病毒的突變位點多，若干突變位點的功能及與感染疾病進展的關(guān)系尚需持續(xù)開展研究。

2 慢性HBV感染與結(jié)直腸癌

2020年Su等[21]報告了在中國臺灣開展的一項HBV感染與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的大型回顧性病例對照研究，該研究的數(shù)據(jù)來源于臺灣的國民健康保險數(shù)據(jù)庫，病例組為69 478例結(jié)直腸癌新診斷患者(排除HIV、HCV感染者)，根據(jù)病例組年齡和性別按1∶1的比例匹配未診斷為結(jié)直腸癌的對照組，結(jié)果顯示HBV感染可導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險增加27%(OR=1.27，95%CI為1.20～1.33)，這種關(guān)系在男性和女性中相似，且隨年齡增加而降低。因此在HBV感染年輕患者中監(jiān)測結(jié)直腸癌發(fā)病至關(guān)重要。Kamiz等[22]在中國臺灣開展了基于100萬人健康保險數(shù)據(jù)庫2000(LHID2000)的長期隊列研究，研究慢性HBV感染與肝外腫瘤發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，結(jié)果顯示慢性HBV感染者結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險是對照組的1.36倍(HR=1.36，95%CI為1.09～1.70)。在我國唐山開灤礦業(yè)集團職工健康體檢人群中開展的一項大型前瞻性隊列(開灤隊列)研究結(jié)果同樣顯示，HBV感染與結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險之間存在顯著關(guān)聯(lián)[23]。該研究共有93 390 名符合要求的隨訪對象被納入研究，平均隨訪11.8年，結(jié)果顯示，慢性HBV感染可導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險升高85%(HR=1.85，95%CI為1.15～2.96)，在競爭風(fēng)險分析中也觀察到類似結(jié)果(HRSD=1.77，95%CI為1.11～2.84；HRCS=1.79，95%CI為1.13～2.91)。在中英合作的50萬人規(guī)模的中國慢性病前瞻性研究隊列(China Kadoorie Biobank，CKB)中，也開展了慢性HBV感染與所有腫瘤發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的研究[24]，在納入觀察的49.6萬余人的隊列人群中，經(jīng)過平均8.8年隨訪(隊列隨訪440萬人年)，結(jié)果顯示慢性HBV感染者的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險是未感染者的1.42倍(HR=1.42，95%CI為1.12～1.81)，但該結(jié)果未能在同一研究中的兩個小規(guī)模驗證隊列中得到驗證。在加拿大不列顛哥倫比亞肝炎測試隊列(BC- Hepatitis Testers Cohort，BC- HTC)中開展了一項HBV、HCV、HIV單獨或共感染與多個消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的研究[25]，該研究納入了65萬余名均檢測了以上3個病毒感染狀況的體檢對象，平均隨訪了11年，比例風(fēng)險模型分析顯示，HBV單獨感染導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險是未感染者的2.47倍(HR=2.47，95%CI為1.85～3.28)。在韓國開展了一項以腫瘤登記系統(tǒng)為基礎(chǔ)的大型病例對照研究，該研究包括95 034 例非HCC腫瘤病例和118 891例無腫瘤對照者，未發(fā)現(xiàn)HBV感染與結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)(OR=1.13，95%CI為0.90～1.42)[26]，但在另一項利用韓國國民健康保險服務(wù)- 全國樣本隊列開展的慢性HBV、HCV感染與肝外腫瘤發(fā)病風(fēng)險關(guān)系研究中，入組53.7萬余人，平均隨訪8年，結(jié)果顯示慢性HBV感染可導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險升高(HR=1.21，95%CI為1.03～1.42)[27]。盡管有關(guān)慢性HBV感染與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的流行病學(xué)研究結(jié)論不完全一致，但幾項大型隊列或病例對照研究來源于不同地區(qū)和人群，結(jié)果均顯示慢性HBV感染可增加結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險，慢性HBV感染是否可導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險增加值得高度關(guān)注和進一步驗證。

3 慢性HBV感染與胃癌、食管癌

我國中山大學(xué)癌癥中心[28]開展了一項HBV感染與胃癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的病例對照研究，該研究納入580例胃癌病例和580例非腫瘤病人對照，多因素分析結(jié)果顯示慢性HBV感染導(dǎo)致胃癌的發(fā)生風(fēng)險顯著增加(OR=1.49，95%CI為1.06～2.10)，該研究還提示了隱匿性HBV感染可能導(dǎo)致胃癌發(fā)病風(fēng)險增加(OR=1.50，95%CI為0.91～2.48)。美國利用SEER數(shù)據(jù)庫[The Surveillance, Epidemiology, and End Results(SEER) Program of the National Cancer Institute]并關(guān)聯(lián)醫(yī)療保險(Medicare)數(shù)據(jù)庫開展了一項老年人HBV感染與腫瘤關(guān)系的大型病例對照研究[29]，該研究納入了1993—2013年系統(tǒng)登記的惡性腫瘤病例1 825 316 例，按年齡、性別等因素匹配隨機選擇了200 000 例非腫瘤對照者，結(jié)果顯示，慢性HBV感染可增加胃癌發(fā)病風(fēng)險(OR=1.19，95%CI為1.03～1.37)，但與食管癌的發(fā)病風(fēng)險無關(guān)(OR=0.98，95%CI為0.79～1.23)。美國疾病控制與預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)等機構(gòu)的研究團隊利用美國4個慢性HBV感染者隊列開展惡性腫瘤發(fā)病率前瞻性隊列，共納入5 773例慢性HBV感染者，平均隨訪6.3年，胃癌的標準化年齡調(diào)整發(fā)病率為16.1/10萬，顯著高于同期18個州的SEER(SEER 18)及國家腫瘤登記項目(NPCR)數(shù)據(jù)庫中普通人群胃癌標準化年齡調(diào)整發(fā)病率(2.0/10萬)，慢性HBV感染者胃癌的發(fā)病風(fēng)險比普通人群高6.96倍(SRR=7.96，95%CI為7.71～8.20)[30]。在中國CKB隊列[24]的慢性HBV感染與腫瘤發(fā)病風(fēng)險關(guān)系研究中，與未感染者相比，慢性HBV感染者胃癌的發(fā)病風(fēng)險增加了41%(HR=1.41，95%CI為1.11～1.80)。CKB隊列研究團隊[31]開展的另一項病例對照研究納入了50 392例惡性腫瘤病例和11 361例無腫瘤對照者，結(jié)果顯示，慢性HBV感染可導(dǎo)致包括HCC、食管癌、胃癌、胰腺癌等8種惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險升高，其中食管癌(OR=1.32，95%CI為1.13～1.54)、胃癌(OR=1.46，95%CI為1.30～1.65)、胰腺癌(OR=1.37，95%CI為1.13～1.65)發(fā)病風(fēng)險分別升高32%、46%、37%。該項研究[31]還針對20種肝外腫瘤與HBV感染的關(guān)系進行了Meta分析，共納入13個隊列研究、40個病例對照研究，匯總結(jié)果顯示，慢性HBV感染可導(dǎo)致胃癌發(fā)病風(fēng)險升高23%(OR=1.23，95%CI為1.14～1.33)，且不同國家人群HBV感染與胃癌發(fā)病危險性的關(guān)系一致。但在開灤隊列中開展的前瞻性隊列研究中未發(fā)現(xiàn)胃癌發(fā)病風(fēng)險與HBV感染有關(guān)(HR=1.20，95%CI為0.64～2.25)[32]。此外，中國四川華西醫(yī)院[33]開展了一項病例對照研究，探討HBV感染血清標志物與肝外消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，該研究回顧性收集了胃癌、小腸癌、結(jié)腸癌、肛門癌、膽道癌和胰腺癌患者4 748例，及同期健康成人對照者57 499例的資料，結(jié)果顯示，與對照組相比，HBsAg陽性使胃癌的發(fā)病風(fēng)險升高(OR=1.39，95%CI為1.05～1.85)，而HBsAb陽性使胃癌的發(fā)病風(fēng)險降低(OR=0.72，95%CI為0.61～0.85)?，F(xiàn)有的幾項大型病例對照研究或隊列研究結(jié)果均顯示，慢性HBV感染導(dǎo)致胃癌的發(fā)病風(fēng)險升高。HBV感染是胃癌發(fā)生危險因素的證據(jù)較為充分，但現(xiàn)有流行病學(xué)研究表明HBV感染與食管癌發(fā)病風(fēng)險有關(guān)的證據(jù)有限。

4 慢性HBV感染與胰腺癌

胰腺位于肝臟附近并與其共用血管和導(dǎo)管，為微生物的遷移提供可能。1980年由于在HBV感染患者的胰液中檢測到HBsAg，首次提供了HBV可能在胰腺復(fù)制的證據(jù)[34]，隨后在胰腺腺泡細胞的胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)HBsAg和HBcAg[8]，在胰腺組織中發(fā)現(xiàn)HBV DNA整合[35]，這一系列證據(jù)均提示HBV感染與胰腺癌的發(fā)生可能存在聯(lián)系。2008年美國MD安德森腫瘤中心[36]報告了首個有關(guān)HBV感染與胰腺癌相關(guān)關(guān)系的病例對照研究，結(jié)果顯示，單獨抗- HBc陽性的HBV既往感染者胰腺癌發(fā)病風(fēng)險為HBV未感染者的4倍(OR=4.0，95%CI為1.4～11.1)，首次通過流行病學(xué)研究提示HBV感染與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險可能有關(guān)。中國臺灣REVEAL隊列是首個研究慢性HBV感染與胰腺癌發(fā)病關(guān)系的隊列研究[37]，共納入符合入組條件的對象22 471例，其中HBsAg陽性3 930例，HBsAg陰性18 541例，隊列自1991年入組，隨訪至2007年，平均隨訪15年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽性人群的胰腺癌發(fā)病風(fēng)險是HBsAg陰性人群的近2倍(HR=1.95，95%CI為1.01～3.78)，且HBV復(fù)制活躍者(HBsAg陽性且HBV- DNA≥300 copies·ml-1)胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險更高(HR=2.44，95%CI為1.20～4.95)。此后在不同國家和地區(qū)的人群中開展了多個HBV感染與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的病例對照研究或隊列研究，在前述的CKB前瞻性隊列研究[24]中，HBsAg陽性者胰腺癌發(fā)病密度為0.13/10萬人年，HBsAg陰性者胰腺癌發(fā)病密度為0.11/10萬人年，HBsAg陽性者胰腺癌發(fā)病率的風(fēng)險較HBsAg陰性者增加65%(HR=1.65，95%CI為1.03～2.65)。開灤隊列研究中也獲得了與CKB隊列研究相似的結(jié)果[32]。在前述加拿大BC- HTC隊列研究中[25]，慢性HBV感染者胰腺癌的發(fā)病率高于與未感染者，但未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性水平(HR=1.58，95%CI為0.88～2.85)。而在中國臺灣縱向健康保險數(shù)據(jù)庫2000(LHID2000)慢性HBV感染與肝外腫瘤關(guān)系的隊列研究中，慢性HBV感染者導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險升高1.73倍(HR=2.73，95%CI為1.73～4.31)[22]。但在日本和丹麥開展的兩項隊列研究均未發(fā)現(xiàn)HBV感染與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險有關(guān)[38- 39]。日本的隊列為20 360人，平均隨訪16年，未發(fā)現(xiàn)HBV既往感染與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險有關(guān)(HR=1.22，95%CI為0.81～1.84)[38]。丹麥的隊列研究納入了丹麥病毒性肝炎實驗室隊列(The Danish viral hepatitis laboratory cohort，DANVIR)中的4 345例HBsAg陽性者作為隊列暴露組，并按年齡和性別匹配了26 070例HBsAg陰性者作為隊列對照組，平均隨訪了8年，共確診33例胰腺癌病例，其中HBsAg陽性隊列中4例，研究未發(fā)現(xiàn)HBV慢性感染引起胰腺癌發(fā)病風(fēng)險有關(guān)(OR=0.9，95%CI為0.3～2.5)[39]。在美國亨利福特醫(yī)療集團開展的一項回顧性隊列研究中，共納入34 264例對象，其中HBV既往感染者5 141例、當(dāng)下處于感染狀態(tài)404例，觀察期13年，單因素分析發(fā)現(xiàn)既往HBV感染導(dǎo)致胰腺癌發(fā)病風(fēng)險升高(HR=1.83，95%CI為1.15～2.89)，但多因素分析顯示既往HBV感染與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險無關(guān)(HR=1.41，95%CI為0.88～2.27)[40]。其它多個有關(guān)HBV與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的隊列或病例對照研究也存在不一致的結(jié)果[41- 45]。2021年Liu等[46]在PubMed、Cochrane library及Embase數(shù)據(jù)庫上，檢索用英文發(fā)表的有關(guān)HBV感染與胰腺癌關(guān)系的關(guān)聯(lián)研究，檢索至2020年7月，隨后開展 Meta分析。共納入17項研究，其中7項病例對照研究、10項隊列研究，前文述及的研究[22,24,32,36- 45]也被納入到該Meta分析中，研究人群以中國人群為主。合并分析結(jié)果顯示HBsAg陽性或HBV DNA血清陽性者患胰腺癌的風(fēng)險顯著增加，RR=1.39(95%CI為1.19～1.63)。分析還顯示，不同研究在HBV感染導(dǎo)致的胰腺癌風(fēng)險結(jié)果上存在明顯異質(zhì)性，表現(xiàn)為隊列研究高于病例對照研究，以人群為基礎(chǔ)的研究高于以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究，亞洲人群高于其它地區(qū)人群，歐洲和大洋洲人群中的研究未表現(xiàn)為HBV感染與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。

5 總結(jié)和展望

通過系統(tǒng)回顧HBV病毒感染與消化系統(tǒng)常見腫瘤關(guān)系的研究進展，為我們提供了HBV感染導(dǎo)致健康危害更加全面的視野。慢性HBV感染導(dǎo)致的肝臟疾病為其主要健康危害，除本文中提及的包含病毒基因型、突變等在內(nèi)的相關(guān)病毒自身特征外，HCC的發(fā)病還涉及許多其他重要因素，是病毒、宿主和環(huán)境因素長期共同作用的結(jié)果。許多人群研究分析了這些因素，有關(guān)研究結(jié)果也應(yīng)用到慢性HBV感染導(dǎo)致HCC的多因素風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建中[45]。但目前關(guān)于HBV感染相關(guān)HCC的研究仍有許多問題有待闡明，如不同NAs長期治療對肝硬化逆轉(zhuǎn)及HCC發(fā)生率的影響等。除HCC外，作者概述了慢性HBV感染與消化系統(tǒng)肝外常見腫瘤關(guān)系的流行病學(xué)研究結(jié)果。綜上所述，有足夠的流行病學(xué)證據(jù)證明，慢性HBV感染與胃癌及胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險升高有關(guān)。但是關(guān)于慢性HBV感染與結(jié)直腸癌及食管癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的流行病學(xué)證據(jù)，尚需高質(zhì)量的大型病例對照研究或隊列研究進一步解釋說明。多數(shù)消化系統(tǒng)惡性腫瘤在發(fā)病早期癥狀不明顯，極易誤診，多數(shù)病例一旦確診就已經(jīng)是錯過最佳手術(shù)治療時間的晚期階段。在我國慢性HBV感染人數(shù)眾多，因此進一步研究HBV感染與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系至關(guān)重要。目前在該研究領(lǐng)域還有相當(dāng)多的科學(xué)問題需要解決，在病毒學(xué)、流行病學(xué)、致病機制、治療藥物等方面尚需繼續(xù)深入研究。