血清糖化血紅蛋白及總膽紅素水平與老年2型糖尿病患者早期腎損傷的相關(guān)性分析

林紅梅，余利丹，王龍海，郭先一，吳曉娟，何馨

1. 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部一科，四川成都610083；2. 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院護理部，四川成都610083； 3. 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院康復(fù)科，四川成都610083；4. 達州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川達州635000

2 型糖尿病（T2DM）是多發(fā)于老年群體的內(nèi)分泌代謝性疾病，發(fā)病原因與遺傳、環(huán)境及胰島素缺乏等因素密切相關(guān)，近年來發(fā)病率呈不斷升高趨勢［1-2］。T2DM患者若得不到及時診治，可能會引起腎臟系統(tǒng)微血管損傷，導(dǎo)致腎小球功能和結(jié)構(gòu)的改變，從而促使糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease， DKD）的發(fā)生［3］。DKD是T2DM 常見的并發(fā)癥，可發(fā)展為終末期腎病，是導(dǎo)致T2DM 患者死亡的重要原因［4］。因此，及時診斷T2DM患者早期腎損傷對制定治療方案和改善預(yù)后具有重要的價值。早期腎損傷即病程于3 個月內(nèi)出現(xiàn)的腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常，通常24 h 尿微量白蛋白連續(xù)2 次比正常范圍（≥30 mg／24 h）高提示腎損傷，近年來關(guān)于早期腎損傷標(biāo)志物改為的研究受到關(guān)注。糖化血紅蛋白（HbA1c）是血紅蛋白與血糖的結(jié)合物，研究發(fā)現(xiàn)其是DKD 發(fā)生的重要危險因素［5］。有報道顯示，血清總膽紅素（TBIL）是T2DM 并發(fā)癥的相關(guān)因素［6］?，F(xiàn)階段關(guān)于血清HbA1c 和TBIL 與老年T2DM 患者早期腎損傷關(guān)系的報道較少?；诖?，本研究探討血清HbA1c 和TBIL 水平與老年T2DM 患者早期腎損傷的相關(guān)性，旨在為盡早診治老年T2DM 患者早期腎損傷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月—2021年5月于西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院診治的92 例老年T2DM 患者作為觀察組，根據(jù)尿微量蛋白排泄率（urinary albumin ejection rate，UAER）分為3個亞組：正常蛋白尿（NA）組（UAER ＜20 μg／min，n=26）、微量蛋白尿（MA）組（UAER 20 ～200 μg／min，n=31）和大量蛋白尿（CA）組（UAER ＞200 μg／min，n=35）。另取同期40 例體檢健康者作為對照組。觀察組中男性52 例，女性40 例；年齡61 ～78 歲，平均（68.8 ±3.8）歲；體質(zhì)量指數(shù)為19.85 ～26.78 kg／m2，平均（24.16 ±1.23） kg／m2。對照組中男性24 例，女性16 例；年齡61 ～79 歲，平均（69.5 ±4.1）歲；體質(zhì)量指數(shù)為19.21～26.34 kg／m2，平均（23.89 ±1.08）kg／m2。觀察組和對照組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國2 型糖尿病防治指南》［7］中診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥60 歲；（3）思維正常，具備基本交流及表達能力；（4）患者簽署知情同意書；（5）臨床資料完整。符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并自身免疫性疾病、感染性疾病或惡性腫瘤者；（2）接受血液透析或腹膜透析者；（3）合并藥物性腎損傷或狼瘡性腎炎等其他腎臟疾病者；（4）合并糖尿病急性并發(fā)癥者；（5）合并心、肝和腦等重要臟器嚴(yán)重?fù)p傷者。具有上述任意1 項標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

患者入院后留取24 h 尿液（上午8 點至次日上午8點），取5 mL 尿送檢，使用免疫比濁法［8］測定UAER。于入院清晨采集患者空腹靜脈血3 mL，健康體檢者于體檢當(dāng)日清晨采集空腹靜脈血3 mL，檢測血清HbA1c、TBIL 和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin， NGAL）和胱抑素C （Cystatin C， Cys C）等指標(biāo)，采用免疫比濁法檢測HbA1c，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗雙抗體夾心法［9］測定NGAL，采用全自動生化分析儀檢測Cys C 和SCr 等指標(biāo)。根據(jù)簡化MDRD 公 式［10］計算腎小球濾過率（eGFR） =175 ×SCr -1.234 ×年齡-0.179 ×（女性×0.79）。比較觀察組和對照組2 組血清HbA1c 和TBIL水平，CA 組、MA 組及NA 組3 組血清HbA1c、TBIL 水平和腎損傷指標(biāo)，并分析血清HbA1c 和TBIL 診斷老年T2DM 患者早期腎損傷的ROOC，以及分析血清HbA1c和TBIL 水平與老年T2DM 患者早期腎損傷的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；采用ROC 曲線分析血清HbA1c 和TBIL 水平對老年T2DM 患者早期腎損傷的診斷價值；采用Pearson 相關(guān)系數(shù)分析血清HbA1c和TBIL 水平與老年T2DM 患者早期腎損傷的相關(guān)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對照組血清HbA1c 和TBIL 水平比較

觀察組血清HbA1c 值高于對照組，TBIL 水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 觀察組和對照組血清HbA1c 值和TBIL 水平比較（±s）

表1 觀察組和對照組血清HbA1c 值和TBIL 水平比較（±s）

組別 HbA1c （%） TBIL （μmol／L）觀察組（n=92） 8.92 ±1.72 10.24 ±2.47對照組（n=40） 5.24 ±0.69 16.05 ±3.51 t 13.059 10.869 P＜0.001 ＜0.001

2.2 3 個亞組血清HbA1c 值和TBIL 水平比較

CA 組血清HbA1c 值高于MA 組和NA 組，MA組血清HbA1c 值高于NA 組（P＜0.05）。CA 組血清TBIL 水平低于MA 組和NA 組，MA 組血清TBIL 水平低于NA 組（P＜0.05）。見表2。

表2 3 個亞組血清HbA1c 和TBIL 水平比較（±s）

表2 3 個亞組血清HbA1c 和TBIL 水平比較（±s）

注：與NA 組比較， △P ＜0.05；與MA 組比較， ▲P ＜0.05。

亞組別 HbA1c （%） TBIL （μmol／L）CA 組（n=35） 10.21 ±1.06△▲ 8.16 ±1.41△▲MA 組（n=31） 9.05 ±1.53△ 10.84 ±1.92△NA 組（n=26） 7.03 ±1.27 12.32 ±1.15 F 45.365 57.716 P＜0.001 ＜0.001

2.3 3 個亞組腎損傷指標(biāo)值比較

CA 組NGAL 和Cys C 水平均高于MA 組和NA組，MA 組NGAL 和Cys C 水平均高于NA 組（P＜0.05）。CA 組eGFR 水平低于MA 組和NA 組，MA組eGFR 水平低于NA 組（P＜0.05）。見表3。

表3 3 亞組腎損傷指標(biāo)比較（±s）

表3 3 亞組腎損傷指標(biāo)比較（±s）

注：與NA 組比較，△P ＜0.05；與MA 組比較，▲P ＜0.05。

組別 NGAL（ng／mL）Cys C（mg／L）eGFR ［mL／（min·1.73 m2）］CA 組（n=35） 141.85±36.42△▲ 1.83±0.52△▲ 52.85±14.26△▲MA 組（n=31） 84.61±20.97△ 1.34±0.39△ 76.36±21.18△NA 組（n=26） 52.39±12.36 1.01±0.21 105.97±34.34 F 90.918 31.255 42.193 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 血清HbA1c 值和TBIL 水平對老年T2DM 患者早期腎損傷的診斷價值

由ROC 曲線可知，血清HbA1c 值和TBIL 水平聯(lián)合診斷老年T2DM 患者早期腎損傷的AUC （0.909）高于2 者單獨診斷的AUC （0. 714 和0. 739）（P＜0.05）。見圖1 和表4。

圖1 血清HbA1c 和TBIL 診斷老年T2DM 患者早期腎損傷的ROC 曲線

表4 血清HbA1c 值和TBIL 水平對老年T2DM 患者早期腎損傷的診斷價值

2.5 血清HbA1c 值和TBIL 水平與老年T2DM 患者早期腎損傷的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清HbA1c 值與NGAL 和Cys C 水平呈正相關(guān)，與eGFR 水平呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。血清TBIL 水平與NGAL 和Cys C 水平呈負(fù)相關(guān)，與eGFR 呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表5。

表5 血清HbA1c、TBIL 水平與老年T2DM 患者早期腎損傷的相關(guān)性

3 討論

T2DM 是多種因素綜合作用所致的全身慢性代謝性疾病，以微血管病變?yōu)樘卣?，可引起多器官功能衰退。DKD 是T2DM 常見的慢性微血管并發(fā)癥，能使腎小球處于高濾過狀態(tài)，從而逐漸發(fā)展為腎功能衰竭失代償。近年來全球DKD 患者隨T2DM 發(fā)病率的升高而不斷增加，DKD 已成為威脅T2DM 患者生命安全的重要危險因素。T2DM 患者早期腎損傷無典型臨床癥狀，多數(shù)患者在確診時腎功能已出現(xiàn)不可逆損傷，預(yù)后不良［11］，故早期診斷T2DM 患者腎損傷尤為重要。臨床常采用SCr 和尿微量白蛋白等指標(biāo)診斷腎損傷，但這些指標(biāo)易受尿路感染和晝夜排泄量等因素的影響，在早期腎損傷診斷中的敏感度及特異度不佳。因此，尋找可靠、準(zhǔn)確的血清標(biāo)志物診斷T2DM 患者早期腎損傷已成為臨床研究的熱點。

HbA1c 血液中葡萄糖類與血紅蛋白發(fā)生不可逆縮合反應(yīng)的產(chǎn)物，其糖化過程較為緩慢，形成化合物后不再解離，具有穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，能有效反映最近6 ～10周的平均血糖水平，是臨床判斷T2DM 血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)［12］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，HbAlc 與T2DM患者微血管損傷的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，可作為臨床判斷DKD 的指標(biāo)［13］。本研究結(jié)果顯示，CA 組血清HbA1c 水平高于MA 組和NA 組，MA 組血清HbA1c 水平高于NA 組，提示HbA1c 參與了T2DM患者早期腎損傷的發(fā)生及發(fā)展。分析原因為：T2DM患者血糖控制情況不佳，HbA1c 處于較高水平，會競爭性降低血液中的氧合血紅蛋白水平，引起腎臟組織缺氧，從而促進微血管不斷收縮，導(dǎo)致微血管灌注不足，腎臟周圍血管血流減少，腎小球濾過壓增加，最終造成腎損傷。此外，血清HbA1c 過高還會引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，造成內(nèi)皮損傷，從而增加基底膜通透性，破壞電荷屏障，導(dǎo)致腎臟功能損傷。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，血清HbA1c 水平與NGAL 和Cys C 呈正相關(guān)，與eGFR 呈負(fù)相關(guān)，提示血清HbA1c 水平與T2DM 患者早期腎損傷有關(guān)。國外1 項對380 例T2DM 患者5年隨訪的研究發(fā)現(xiàn)，血清HbA1c 水平能預(yù)測T2DM 患者腎損傷情況，且HbA1c 水平與腎損傷程度具有顯著相關(guān)性［14］。

國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，機體氧化應(yīng)激反應(yīng)與T2DM并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)；T2DM 患者血糖水平過高易引起線粒體功能障礙，使得供電子體大量存在于體內(nèi)而造成氧自由基水平上升，最終導(dǎo)致體內(nèi)存在不同程度的氧化應(yīng)激反應(yīng)［15］。TBIL 主要來自于紅細(xì)胞破壞釋放的血紅蛋白，有報道顯示TBIL 是內(nèi)源性抗氧化劑，可以有效清除氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧，減輕氧化應(yīng)激損傷，在T2DM 患者腎損傷中發(fā)揮著保護作用［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著腎功能受損程度增加，T2MD 患者血清TBIL 也成上升趨勢，且血清TBIL 水平與呈與NGAL 和Cys C 呈負(fù)相關(guān)，與eGFR 呈正相關(guān)，另外ROC 分析顯示TBIL 對老年T2DM 患者早期腎損傷診斷的AUC 超過0.7，提示TBIL 可作為評估T2DM 患者腎損傷程度的參考指標(biāo)，這可能是因為腎臟是機體清除氧化應(yīng)激的主要器官，腎功能損傷會加重氧化應(yīng)激加重，在清除機體內(nèi)氧化應(yīng)激產(chǎn)物的過程中TBIL 消耗量不斷增加。黃娟等［17］研究指出，血清TBIL 水平與T2DM 患者腎損傷嚴(yán)重程度存在密切聯(lián)系。

既往研究中，關(guān)于TBIL 與T2DM 患者血糖控制水平關(guān)系已相當(dāng)明確，且能夠參與T2DM 合并癥發(fā)生與進展；然而其對T2DM 患者腎功能損傷診斷效能尚不明確。本研究采用ROC 曲線分析HbA1c、TBIL 單獨與聯(lián)合診斷老年T2DM 患者早期腎損傷的效能，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合診斷的AUC 顯著高于2 者單獨診斷，進一步證實HbA1c、TBIL 對T2DM 早期腎損傷具有較高的診斷價值。

綜上所述，T2DM 患者血清HbA1c、TBIL 水平異常，2 者與早期腎損傷存在相關(guān)性，HbA1c 和TBIL 有望作為臨床預(yù)測T2DM 早期腎損傷的重要輔助參考指標(biāo)。然而，本研究樣本量相對較小，有待擴大研究對象，進行多中心大樣本研究，通過Logistic 回歸分析進一步探討HbA1c 和TBIL 與T2MD 患者早期腎功能損傷的關(guān)系；本研究屬于回顧性分析，資料采集難免存在偏倚，還有待進行大規(guī)模前瞻性臨床試驗，進一步證明研究結(jié)論的真實性；此外，HbA1c 和TBIL 與腎損傷的關(guān)系或許和機體氧化應(yīng)激相關(guān)，對此日后通過大樣本、多中心進一步探討與更多的疾病相關(guān)因子比較或機制。