血清鳶尾素在老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓中的臨床價(jià)值

張誠(chéng)實(shí)，趙云峰，魯曉怡，劉明，崔棟慧

上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院呼吸科，上海200125

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary dise ase， COPD）是常見的慢性呼吸道疾病之一，其發(fā)病率、致殘率和死亡率均較高，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。我國(guó)流調(diào)數(shù)據(jù)顯示COPD 患病率占40 歲以上人群的14.1%［1］，2020年COPD 成為全球第3 大死亡原因。肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是COPD 常見并發(fā)癥，也是影響患者預(yù)后的重要因素。在我國(guó)由COPD 導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓占60%，大大增加了患者的病死率。目前臨床上常用的檢測(cè)方法為多普勒超聲心動(dòng)圖，三尖瓣峰值流速＞3.4 m／s 可診斷為肺動(dòng)脈高壓［2］，根據(jù)肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）進(jìn)行分類，輕度PH （36 mmHg ＜PASP≤50 mmHg）、中度PH （51 mmHg ＜PASP ＜70 mmHg）和重度PH （PASP≥70 mmHg）［3］。鳶尾素（irisin）是一種骨骼肌細(xì)胞衍生的肌動(dòng)蛋白，與身體運(yùn)動(dòng)有關(guān)［4］，研究顯示［5］鳶尾素在COPD 發(fā)病機(jī)制中具有潛在保護(hù)作用，能夠抑制上皮細(xì)胞凋亡，并且發(fā)現(xiàn)血清鳶尾素水平與COPD 肺氣腫相關(guān)。本研究旨在探討血清鳶尾素在老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院呼吸科門診2019年5月—2021年5月診治的老年穩(wěn)定期COPD 患者以及同期的健康體檢者為研究對(duì)象。COPD 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）制定的COPD 穩(wěn)定期標(biāo)準(zhǔn)［6］，即：咳嗽、咳痰和氣短等癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微，病情基本恢復(fù)到急性加重前的狀態(tài)；（2）超聲心動(dòng)圖對(duì)輕度、中度、重度肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)見有關(guān)文獻(xiàn)［3］；（3）患者年齡≥60 歲；（4）患者簽署知情同意書。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）包括肺栓塞在內(nèi)的血栓栓塞性疾病、肺間質(zhì)纖維化，感染性疾?。唬?）糖尿病，心功能、肝功能、腎功能不全；（3）惡性腫瘤；（4）冠心病，有心胸及腹部外科大手術(shù)，眼底出血，腦卒中等；（5）研究者認(rèn)為不宜納入本研究的特殊對(duì)象。具有上述任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。本研究經(jīng)上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

本研究對(duì)象分3 組，分為對(duì)照組（即體檢健康人組，A 組，40 例）、穩(wěn)定期COPD 組（B 組，40 例）和COPD-PH 組（C 組，120 例）。根據(jù)心超測(cè)定PASP 結(jié)果將C 組分為輕度（C1 組，48 例）、中度（C2 組，42例）、重度PH （C3 組，30 例）。上述研究對(duì)象均測(cè)定PASP、血清鳶尾素、血漿IL-6 及IL-8、血漿NT-ProBNP、動(dòng)脈血?dú)猓涗浕颊叻喂δ?、慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試（COPD assessment test，CAT）問卷評(píng)分；比較各組研究對(duì)象的各指標(biāo)值間的差異。

1.2 方法

（1）超聲心動(dòng)圖測(cè)定PASP：超聲心動(dòng)圖檢測(cè)使用的是Philip IE33 超聲診斷儀，在彩色多普勒引導(dǎo)下通過三尖瓣反流血流頻譜估測(cè)PASP。所有超聲心動(dòng)圖檢查均由超聲室高年資醫(yī)師使用同一型號(hào)的超聲心動(dòng)儀檢測(cè)。（2）血清鳶尾素、血漿IL-6 及IL-8 測(cè)定：應(yīng)用ELISA 試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）依照說明書操作方法對(duì)血清鳶尾素、血漿IL-6 及IL-8 進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)步驟參照試劑盒。（3）肺功能測(cè)定：使用意大利生產(chǎn)的COSMED 肺功能儀測(cè)定肺功能，記錄吸入支氣管擴(kuò)張劑之后的FEV1／FVC、FEV1%等指標(biāo)。（4） CAT評(píng)分：CAT 問卷共有8 項(xiàng)內(nèi)容，包括患者的癥狀、活動(dòng)能力、心理、睡眠和社會(huì)能力等方面，患者根據(jù)自身狀況對(duì)每個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分，并將得分相加。CAT 分值范圍是0～40 分，得分0 ～10 分的患者被評(píng)為“輕微影響”，11～20 分者為“中等影響”，21 ～30 分者為“嚴(yán)重影響”，31 ～40 分者為“非常嚴(yán)重影響”［7］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用F檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用直線相關(guān)性分析；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組研究對(duì)象一般資料比較

A 組中男性27 例，女性13 例，平均年齡（60.5±6.6）歲；B 組中男性28 例，女性12 例，平均年齡（61.4±6.8）歲；C 組中男性75 例，女性45 例，平均年齡（62.8±7.7）歲。C1 組中男性30 例，女性18 例，平均年齡（62.2±7.5）歲；C2 組中男性27 例，女性15 例，平均年齡（61.6±8.5）歲；C3 組中男性18 例，女性12 例，平均年齡（65.7±7.6）歲。各組間比較，性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 各組研究對(duì)象肺動(dòng)脈收縮壓值及血清鳶尾素、血漿IL-6 、IL-8 和NT-ProBNP 水平比較

A、B、C 組兩兩比較，肺動(dòng)脈收縮壓、血清鳶尾素、血漿IL-6、血漿IL-8、血漿NT-Pro BNP 各指標(biāo)值之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C1、C2、C3 組兩兩比較，上述各指標(biāo)值之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 各組研究對(duì)象肺動(dòng)脈收縮壓值及血清鳶尾素、血漿IL-6 、IL-8 和NT-Pro BNP 水平比較（±s）

表1 各組研究對(duì)象肺動(dòng)脈收縮壓值及血清鳶尾素、血漿IL-6 、IL-8 和NT-Pro BNP 水平比較（±s）

注：與A 組比較，*P ＜0.05；與B 組比較，＃P ＜0.05；與C1 組比較，△P ＜0.05；與C2 組比較，▲P ＜0.05。

組別 PASP （mmHg） 血清鳶尾素（ng／mL） 血漿IL-6 （pg／mL） 血漿IL-8 （pg／mL） 血漿NT-Pro BNP （pg／mL）A 組（n=40） 25.2 ±7.4 60.2 ±14.3 8.8 ± 1.6 11.5 ± 2. 6 180.2 ±33.5 B 組（n=40） 35.1 ±11.6* 42.1 ±8.1* 22.5 ±4.3* 41.4 ±9.5* 256.2 ±49.5*C 組（n=120） 59.1 ±15.8*＃ 21.2 ±5.9*＃ 55.8 ±2.5*＃ 80.8 ±12.5*＃ 757.4 ±60.8*＃C1 （n=48） 44.0 ±9.1 31.3 ±7.8 36.1 ±10.2 53.3 ±12.3 467.2 ±93.5 C2 （n=42） 58.7 ±14.2△ 20.8 ±6.6△ 56.3 ±15.2△ 82.2 ±18.4△ 734.7 ±170.8△C3 （n=30） 72.1 ±16.8△▲ 8.1 ±2.0△▲ 69.5 ±18.2△▲ 106.1 ±21.3△▲ 972.6 ±219.5△▲

2.3 各組研究對(duì)象動(dòng)脈血?dú)?、肺功能和CAT 評(píng)分比較

A、B、C 組兩兩比較，pH 值、PaO2、PaCO2、FEV1%、FEV1／FVC、CAT 評(píng)分各指標(biāo)之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C1、C2、C3 組兩兩比較，上述各指標(biāo)之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 各組研究對(duì)象動(dòng)脈血?dú)?、肺功能和CAT 評(píng)分比較

2.4 相關(guān)性研究

A、B、C 組研究對(duì)象血清鳶尾素與PASP、血漿IL-6、血漿IL-8、血漿NT-Pro BNP、PaCO2、CAT 評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)性（P＜0. 05）；與pH 值、PaO2、FEV1%、FEV1／FVC 均呈正相關(guān)性（P＜0.05）。同樣，C1、C2、C3 組研究對(duì)象血清鳶尾素與PASP、血漿IL-6、血漿IL-8、血漿NT-Pro BNP、PaCO2、CAT 評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)性（P＜0.05）；與pH 值、PaO2、FEV1%、FEV1／FVC 均呈正相關(guān)性（P＜0.05）。見表3。

表3 各組研究對(duì)象血清鳶尾素與其他指標(biāo)的相關(guān)性

3 討論

肺動(dòng)脈高壓主要包括動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓、肺部疾病或者低氧所致肺動(dòng)脈高壓及其他不明因素所導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓，大都屬于毛細(xì)血管前性高壓，右心導(dǎo)管檢查診斷肺動(dòng)脈高壓血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)為平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP） ＞25 mmHg，根據(jù)靜息狀態(tài)下mPAP 的水平可分為輕度（26～35 mmHg）、中度（36～45 mmHg）和重度（＞45 mmHg）。右心導(dǎo)管檢查屬于有創(chuàng)檢查，目前多依據(jù)心臟彩超結(jié)果判斷肺動(dòng)脈高壓。研究顯示［8］缺氧在COPD 相關(guān)PH 的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，酸血癥、肺氣腫、肺實(shí)質(zhì)破壞、肺血管重建、內(nèi)皮功能障礙和炎癥也是導(dǎo)致PH 的重要原因。

鳶尾素是1 種骨骼肌細(xì)胞衍生的肌動(dòng)蛋白，作用于白色脂肪細(xì)胞，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)化為棕色脂肪細(xì)胞。以往的研究顯示其與代謝性疾?。ㄈ缣悄虿?，高脂血癥）、海馬神經(jīng)元病變、衰老等疾病相關(guān)［9-13］。有研究顯示COPD 患者血清中鳶尾素水平顯著降低，與患者的體力活動(dòng)水平相關(guān)［14］。另外，Song 等［12］研究顯示鳶尾素對(duì)高糖誘導(dǎo)的人血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-8 與PH 密切相關(guān)，在肺動(dòng)脈壓力調(diào)節(jié)中發(fā)揮了作用［15-16］；而COPD 患者PH 與血漿NTPro BNP 水平有明顯的相關(guān)性［17］。

本研究結(jié)果顯示：A、B、C 組兩兩比較以及C1、C2、C3 組兩兩比較，血清鳶尾素、PASP、血漿IL-6、血漿 IL-8、 血漿NT-ProBNP、 pH 值、 PaO2、 PaCO2、FEV1%、FEV1／FVC、CAT 評(píng)分各指標(biāo)之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A、B、C 3 組研究對(duì)象以及C1、C2、C3組的血清鳶尾素與PASP、血漿IL-6、血漿IL-8、血漿NT-ProBNP、PaCO2、CAT 評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)性，與pH值、PaO2、FEV1%、FEV1／FVC 均呈正相關(guān)性。以上研究結(jié)果說明：老年穩(wěn)定期COPD 患者血清鳶尾素水平明顯低于對(duì)照組，老年穩(wěn)定期COPD-PH 患者中，隨著肺動(dòng)脈壓力逐漸增高，血清鳶尾素水平逐漸降低。分析原因可能與以下因素有關(guān)：（1）對(duì)于COPD-PH 患者，PH 的發(fā)生與患者缺氧、酸血癥、炎癥因子IL-6 和IL-8 的表達(dá)有關(guān)，PH 導(dǎo)致血漿NT-Pro BNP 濃度升高；隨著PH 逐漸增高，COPD-PH 患者肺功能逐漸下降，CAT 評(píng)分明顯降低。（2） COPD 患者血清鳶尾素水平低于對(duì)照組，而且隨著PH 逐漸增高，血清鳶尾素水平逐漸降低，可能與COPD 患者體力活動(dòng)下降、進(jìn)食減少導(dǎo)致骨骼肌合成減少，進(jìn)而萎縮有關(guān)。

綜上所述，老年穩(wěn)定期COPD 患者血清鳶尾素水平明顯低于對(duì)照組；老年穩(wěn)定期COPD-PH 患者中，隨著PH逐漸增高，血清鳶尾素水平逐漸降低。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)COPD患者血清鳶尾素水平可能對(duì)輔助診斷COPD-PH 有一定的臨床價(jià)值。本研究不足之處是單中心研究，樣本量較小，可能存在偏倚，需要以后進(jìn)行多中心和大樣本研究。