丹紅注射液聯(lián)合西藥治療老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床觀察

鄭生華，游琴

1. 上海市浦東醫(yī)院急診內(nèi)科，上海201399；2. 上海市浦東新區(qū)光明中醫(yī)醫(yī)院急診內(nèi)科，上海201399

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是慢性進(jìn)展性氣流受阻［1］。慢阻肺多發(fā)生于40 歲以上人群，老年人中的發(fā)生率較高，合并癥較多且復(fù)雜，藥物治療效果差、療程較長(zhǎng)和預(yù)后較差。近年來(lái)，流行病學(xué)調(diào)查研究［2］結(jié)果顯示，我國(guó)慢阻肺發(fā)病率為8.2%，且發(fā)病率與死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。其急性加重期是患者主要死因之一，約占當(dāng)前臨床上疾病死亡病因中的第4 位。急性加重期慢阻塞性肺疾?。╝cute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的發(fā)生及發(fā)展與巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞參與介導(dǎo)的炎性反應(yīng)密切相關(guān)，而治療手段有限，西醫(yī)臨床治療以補(bǔ)充氧氣治療、激素治療及抗菌素治療為主，僅能短期控制臨床癥狀，長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)較大，并且對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能及預(yù)防感染的作用有限。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為COPD 屬于“肺脹”和“喘證”等范疇，發(fā)病在肺，與脾腎相關(guān)，多因肺病遷延，瘀血和痰濁等病理產(chǎn)物阻滯肺經(jīng)絡(luò)，進(jìn)而痰挾瘀血，阻礙氣機(jī)，日久脾腎陽(yáng)虛，推動(dòng)無(wú)力，以致心陽(yáng)虧虛，咳、痰、喘和悸遷延不愈。隨著病情加重，臨床表現(xiàn)常伴見(jiàn)血瘀，治法方藥也多加用活血化瘀之品?！把觥币殉蔀镃OPD中、重度患者的主要證候要素之一［3］。近年來(lái)，中醫(yī)中藥在COPD 的發(fā)生及發(fā)展中得到廣泛應(yīng)用。丹紅注射液含丹參和紅花等成分，可活血化瘀、溫煦通絡(luò)，屬活血化瘀常用藥物。其有效組分如丹參酮具有一定的抗氧化損傷、抗炎、抗凝血、改善微循環(huán)和保護(hù)肺功能等功效。結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論，本研究選擇40 例肺功能Ⅱ至Ⅲ級(jí)的老年AECOPD 患者，在常規(guī)西醫(yī)治療上加用丹紅注射液治療，并觀察血?dú)?、肺功能、炎癥及凝血相關(guān)指標(biāo)，探討丹紅注射液治療老年AECOPD 患者的臨床療效，以期為治療AECOPD 提供方法，具有一定的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月1日—2019年12月30日入住上海市浦東醫(yī)院急診內(nèi)科經(jīng)臨床、影像學(xué)及肺功能檢查診斷為GOLDⅡ或Ⅲ級(jí)B 組的AECOPD 的老年患者共80 例，按照數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組（n=40）和對(duì)照組（n=40）。本臨床研究通過(guò)浦東醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（QWJWXKJS-09）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合GOLD 會(huì)議中COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2017年）［4-6］；（2）中醫(yī)證型：按照國(guó)內(nèi)中西醫(yī)結(jié)合活血化瘀研究專業(yè)委員會(huì)血瘀證型的制定診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。

1.3 納入、排除和剔除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合COPD 的急性加重期、GOLDⅡ至Ⅲ級(jí)B組診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）中醫(yī)辨證分型屬血瘀證：局部有腫塊青紫，刺痛不移，或出血成塊暗紫，舌暗紫，脈澀、弦等；（3）年齡≥60 歲；（4）能接受治療、觀察和各項(xiàng)檢查；（5）入選前1 個(gè)月內(nèi)未參加其他藥物臨床研究；（6）自愿接受治療，并簽署知情同意書(shū)。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） COPD 并發(fā)真菌感染、肺結(jié)核和肺惡性腫瘤等其他肺部原發(fā)性疾??；（2）伴有肝腎等重要器官功能?chē)?yán)重不全及呼吸衰竭患者；（3）存在血栓；（4）對(duì)抗菌和活血化瘀藥物過(guò)敏；（5）有精神異常。具備以上任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）依從性差，未按規(guī)定用藥或用藥不滿療程者；（2）擅自服用影響療效的其他藥物者；（3）因特殊原因自行退出者。具備以上任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例從本研究中剔除。

1.4 治療方法

對(duì)照組采取控制性氧療：吸入氧濃度不宜過(guò)高，防止CO2潴留及呼吸性酸中毒，給氧途徑包括鼻導(dǎo)管或面罩，鼻導(dǎo)管給氧1 ～2 L／min，面罩給氧3 ～4 L／min）、支氣管舒張劑（靜脈滴注多索茶堿0.2 g，靜滴，q12 h，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血清茶堿濃度））、抗菌藥物（靜脈滴注第三代頭孢菌素或哌拉西林／他唑巴坦）、糖皮質(zhì)激素（靜脈給予甲強(qiáng)龍40 mg，每天1 次，3 ～5 d 后改為口服）等治療。觀察組在與對(duì)照組相同治療的基礎(chǔ)上加用丹紅注射液（菏澤步長(zhǎng)制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)為15065037）治療，40 mL 丹紅注射液加入0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液250 mL，靜脈滴注，1 次／d，連續(xù)治療7 d。

1.5 觀察指標(biāo)與方法

1.5.1 療效評(píng)估與方法 參照已報(bào)道文獻(xiàn)的臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［8-9］。（1）顯效：患者體溫波動(dòng)正常，呼吸順暢，無(wú)咯痰，無(wú)咳嗽，肺部未聽(tīng)及啰音，血常規(guī)正常，動(dòng)脈血?dú)馓崾静淮嬖诤羲ィ仄衔匆?jiàn)片絮狀陰影，第1 秒用力呼氣量（FEV1）增幅≥20%。（2）有效：患者體溫波動(dòng)正常，咯痰和咳嗽較前明顯少，呼吸困難較前明顯緩解，肺部啰音較前明顯吸收，血常規(guī)無(wú)明顯異常，胸片上片絮狀陰影基本吸收，F(xiàn)EV1 增幅為10%～19%。（3）無(wú)效：患者咳嗽咯痰等癥狀無(wú)明顯減輕，或病情加重，雙肺啰音無(wú)吸收，炎癥指標(biāo)值升高明顯，動(dòng)脈血氧分壓或二氧化碳分壓提示呼衰，片絮狀陰影在胸片上無(wú)吸收或加重，F(xiàn)EV1 無(wú)增加或進(jìn)行性下降。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）／總例數(shù)×100%。

1.5.2 血?dú)夥治龊头喂δ軝z測(cè) （1）血?dú)夥治觯夯颊呷朐汉笥诘?、7 天抽取其動(dòng)脈血進(jìn)行檢測(cè)，重點(diǎn)觀察PaO2、PaCO2指標(biāo)值。（2）肺功能評(píng)估：檢測(cè)患者第1 秒用力呼出容積（FEV1）及1 秒率（FEV1／FVC%或者FEV1%）的數(shù)值。運(yùn)用肺功能檢測(cè)儀（日本福田產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社產(chǎn)品），患者深吸氣后即刻用力呼出氣體，使患者運(yùn)用FEV1、FEV1／FVC%的測(cè)試（FEV1）預(yù)估值的80%以下，F(xiàn)EV1／FVC 的比值小于70%，屬于阻塞性通氣障礙［10］。

1.5.3 炎癥和凝血指標(biāo)檢測(cè) 患者入院第1、7 天各抽取空腹外周靜脈血1 次，每次2 ～4 mL。（1）炎癥指標(biāo)檢測(cè)：觀察血液中血常規(guī)（細(xì)胞化學(xué)染色法）中白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞比值和C 反應(yīng)蛋白水平（散射比濁法）。（2）凝血指標(biāo)檢：測(cè)檢驗(yàn)外周血中纖維蛋白原水平（stago 自動(dòng)血凝儀檢測(cè)）、抗凝血酶Ⅲ活性（凝膠空斑法）和D-二聚體（免疫熒光法）水平。（3）安全性指標(biāo)檢測(cè)：檢驗(yàn)外周血肝功能（酶動(dòng)力學(xué)法）、腎功能（肌酐采用氧化酶法，尿素氮-GLDH 法）和血常規(guī)（細(xì)胞化學(xué)染色法）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布或方差齊性，即用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料比較

觀察組中男性24 例，女性16 例；年齡61～92 歲，平均年齡（79.5 ±8.5）歲；GOLDⅡ級(jí)17 例，Ⅲ級(jí)23例；平均吸煙史（21.04 ±6.48）年；平均病程（16.25 ±5.92）年；GOLD 分級(jí)（Ⅱ級(jí)／Ⅲ級(jí)）為17／23 例。對(duì)照組中男性23 例，女性17 例；年齡60 ～92 歲。平均年齡（79. 4 ±8. 3）歲；GOLDⅡ級(jí)16 例，Ⅲ級(jí)24例；平均吸煙史（20.7 ±7.44）年；平均病程（17.13 ±4.88）年；GOLD 分級(jí)（Ⅱ級(jí)／Ⅲ級(jí)）為16／24 例。2組在年齡、性別、吸煙史、GOLD 分級(jí)和病程差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 2 組療效比較

觀察組療效顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 2 組患者治療前后PaO2 和PaCO2 檢測(cè)值比較

治療前，2 組PaO2和PaCO2檢測(cè)值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組PaO2值均高于同組治療前（P＜0.05），PaCO2值均明顯低于同組治療前（P＜0. 05）；觀察組患者PaO2顯著高于對(duì)照組，而PaCO2明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果提示，丹紅注射液聯(lián)合西藥治療改善老年AECOPD 患者肺泡通氣功能優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 2 組患者治療前后PaO2 和PaCO2 檢測(cè)值比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P ＜0.05。

組別 n 觀察時(shí)點(diǎn) PaO2（mmHg） PaCO2（mmHg）對(duì)照組 40 治療前 48.63 ±7.37 60.17 ±5.28治療后 56.76 ±7.18* 53.58 ±4.74*觀察組 40 治療前 49.34 ±6.75 67.24 ±4.03治療后 75.23 ±6.72* 50.98 ±6.51*

2.4 2 組患者治療前后FVC 和FEV1%檢測(cè)值比較

治療前，2 組老年患者FVC 及FEV1%檢測(cè)值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0. 05）。治療后，2 組患者FVC 和FEV1%檢測(cè)值均顯著高于同組治療前，觀察組患者FVC 及FEV1%檢測(cè)值均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果提示，丹紅注射液聯(lián)合西藥改善老年AECOPD 患者肺功能的效果優(yōu)于單純西藥治療。見(jiàn)表3。

表3 2 組患者治療前后FVC 和FEV1%檢測(cè)值比較（±s）

表3 2 組患者治療前后FVC 和FEV1%檢測(cè)值比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P ＜0.05。

組別 觀察時(shí)點(diǎn) FVC （L／m） FEV1% （%）對(duì)照組（n=40） 治療前 1.43 ±0.31 48.09 ±3.73治療后 1.74 ±0.11△ 56.30 ±6.16△觀察組（n=40） 治療前 1.50 ±0.21 50.03 ±4.22治療后 1.99 ±0.17△▲ 61.10 ±3.78△▲

2.5 2 組患者治療前后炎癥指標(biāo)值比較

治療前，2 組老年患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性細(xì)胞比值和CRP 水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性細(xì)胞比值和CRP 水平均明顯低于同組治療前，觀察組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性細(xì)胞比值和CRP 水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果提示，丹紅注射液聯(lián)合西藥改善老年AECOPD 患者炎癥的效果優(yōu)于單純西藥治療。見(jiàn)表4。

表4 2 組患者治療前后炎癥指標(biāo)值比較（±s）

表4 2 組患者治療前后炎癥指標(biāo)值比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P ＜0.05。

組別 觀察時(shí)點(diǎn) 白細(xì)胞計(jì)數(shù)（109／L） 中性細(xì)胞比值 CRP （mg／L）對(duì)照組（n=40） 治療前 11.30 ±2.61 80.09 ±4.83 88.83 ±1.82治療后 8.74 ±1.11△ 66.30 ±5.16△ 17.45 ±2.39△觀察組（n=40） 治療前 13.10 ±2.21 81.03 ±5.12 77.72 ±3.12治療后 7.79 ±1.67△▲ 51.10 ±4.88△▲ 7.65 ±0.78△▲

2.6 2 組患者治療前后抗凝血酶Ⅲ活性、D-二聚體和纖維蛋白原指標(biāo)值比較

治療前，2 組老年患者抗凝血酶Ⅲ活性、D-二聚體和纖維蛋白原指標(biāo)值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者抗凝血酶Ⅲ活性、D-二聚體和纖維蛋白原指標(biāo)值均明顯高于同組治療前，觀察組患者抗凝血酶Ⅲ活性、D-二聚體和纖維蛋白原指標(biāo)值均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果提示，丹紅注射液聯(lián)合西藥改善老年AECOPD 患者凝血程度的效果優(yōu)于單純西藥治療。見(jiàn)表5。

表5 2 組患者治療前后抗凝血酶Ⅲ活性、D-二聚體和纖維蛋白原指標(biāo)值比較（±s）

表5 2 組患者治療前后抗凝血酶Ⅲ活性、D-二聚體和纖維蛋白原指標(biāo)值比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P ＜0.05。

組別 觀察時(shí)點(diǎn) 抗凝血酶Ⅲ活性（%） D-二聚體（mg／L） 纖維蛋白原（g／L）對(duì)照組（n=40） 治療前 62.30 ±5.61 60.09 ±4.83 68.83 ±1.82治療后 66.44 ±6.11△ 66.30 ±5.16△ 70.05 ±2.39△觀察組（n=40） 治療前 63.10 ±4.21 61.03 ±5.12 67.72 ±3.12治療后 69.79 ±5.67△▲ 69.10 ±4.88△▲ 71.65 ±2.78△▲

2.7 觀察組患者治療前后安全性相關(guān)指標(biāo)值比較

為評(píng)估丹紅注射液的安全性，治療前后檢測(cè)了觀察組患者的血常規(guī)及肝腎功能。結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的血常規(guī)及肝腎功能檢測(cè)指標(biāo)較治療前未見(jiàn)明顯異常表明丹紅注射液安全性可靠。見(jiàn)表6。

表6 觀察組患者治療前后安全性相關(guān)指標(biāo)值比較（±s）

表6 觀察組患者治療前后安全性相關(guān)指標(biāo)值比較（±s）

時(shí)間 血紅蛋白（g／L） 紅細(xì)胞（×1012） 血小板（×109） 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U／L） 血肌酐（μmol／L） BUN （mmol／L）治療前（n=40） 116.70 ±10.45 4.76 ±0.52 18.63 ±14.67 31.41 ±19.35 71.33 ±14.52 5.27 ±1.77治療后（n=40） 115.48 ±11.51 4.28 ±0.86 15.85 ±12.60 32.09 ±13.65 72.56 ±11.53 5.33 ±1.98

3 討論

COPD 以持續(xù)性氣流受限為主要臨床表現(xiàn)，呈進(jìn)行性發(fā)展的呼吸科臨床常見(jiàn)疾病，其病因與有害顆?；驓怏w導(dǎo)致異常慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)［11］。在中醫(yī)理論中，COPD 屬于“肺脹”和“喘病”等范疇，由于長(zhǎng)期受到外邪侵襲，肺臟的宣肅功能失代償導(dǎo)致肺氣受損。肺氣虛是發(fā)病內(nèi)因，肺主氣，司呼吸，通調(diào)水道。肺氣虧虛則水濕內(nèi)停，積聚成痰。所以，痰濁阻肺和氣虛血瘀是引起COPD 最為關(guān)鍵的中醫(yī)病理基礎(chǔ)［12］。AECOPD指短時(shí)間內(nèi)患者出現(xiàn)咯痰、咳嗽和明顯喘息等癥狀，而且咯出膿性或黏液性痰，痰量增加，同時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱等感染癥狀［13-14］。AECOPD 臨床治療原則主要是對(duì)癥改善氣道持續(xù)性氣流受限癥狀，減輕局部炎癥反應(yīng)，緩解臨床窘迫癥狀，改善肺功能［15-16］。有研究［17］報(bào)道，在COPD 高危患者中使用糖皮質(zhì)激素易引起骨質(zhì)疏松，且已有小劑量糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致患者發(fā)生骨壞死的病例報(bào)告。因此，AECOPD 患者在使用激素治療時(shí)，劑量選擇和控制用藥顯得格外重要［18］。老年AECOPD 患者臨床合并癥較多，病情涉及多系統(tǒng)且易變，藥物療效欠佳、療程較長(zhǎng)和預(yù)后較差，臨床上仍在探究更為合理的治療方法，以期取得更為滿意的治療效果［19］。

丹紅注射液主要由丹參和紅花組成，具有活血化瘀和通脈養(yǎng)心的功能，可有效抑制炎性介質(zhì)，聯(lián)合用藥可以有效改善患者的呼吸狀態(tài)及肺部的炎癥反應(yīng)［20］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者PaO2顯著高于對(duì)照組，而PaCO2明顯低于對(duì)照組，提示丹紅注射液聯(lián)合西藥治療對(duì)于老年AECOPD 患者肺泡通氣改善情況優(yōu)于對(duì)照組。觀察組患者FVC 及FEV1%檢測(cè)值均明顯高于對(duì)照組，表明丹紅注射液聯(lián)合西藥改善老年AECOPD 患者肺功能的效果優(yōu)于單純西藥治療。觀察組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性細(xì)胞比值和CRP 水平均明顯低于對(duì)照組，提示丹紅注射液聯(lián)合西藥改善老年AECOPD 患者炎癥的效果優(yōu)于單純西藥治療。觀察組患者抗凝血酶Ⅲ活性、D-二聚體和纖維蛋白原指標(biāo)值均明顯高于對(duì)照組，表明丹紅注射液聯(lián)合西藥改善老年AECOPD 患者凝血程度的效果優(yōu)于單純西藥治療。

通過(guò)研究老年AECOPD 患者分組治療前后的臨床癥狀、及各項(xiàng)生化生理指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液聯(lián)合西藥治療老年AECOPD 患者具有顯著療效，可顯著緩解老年患者呼吸道氣流受限問(wèn)題，提高肺功能，患者總有效治療率有提升。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥對(duì)老年AECOPD 患者的抗感染作用顯著增強(qiáng)，血?dú)夥治鼋Y(jié)果及肺功能比治療前得到顯著改善，降低西藥不良反應(yīng)，安全性好。本研究體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療老年AECOPD 患者的優(yōu)勢(shì)，發(fā)揮了辯證施治的作用，療效確切，值得考慮在臨床中進(jìn)行推廣。同時(shí)本研究也存在一定的不足，如觀察樣本量較小，沒(méi)有探究丹紅注射液對(duì)患者產(chǎn)生的潛在不良反應(yīng)等，更多安全性問(wèn)題值得更進(jìn)一步探究。