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      老年認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)簡(jiǎn)易預(yù)測(cè)模型

      2022-03-10 00:57:44董曉慧吳亦影安麗娜桂青吳方李菲卡馬麗娜王青吳錦暉倪秀石上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科上海00080上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科上海000首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心北京000首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科北京0008四川大學(xué)華西醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川成都600
      老年醫(yī)學(xué)與保健 2022年1期
      關(guān)鍵詞:認(rèn)知障礙白蛋白受試者

      董曉慧,吳亦影,安麗娜,桂青,吳方,李菲卡,馬麗娜,王青,吳錦暉,倪秀石. 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,上海00080; . 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,上海000;. 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京000; . 首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,北京0008;. 四川大學(xué)華西醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,四川成都600

      疾病預(yù)測(cè)模型通過分析疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素篩選高效預(yù)測(cè)因子建立統(tǒng)計(jì)模型,可預(yù)測(cè)特征人群未來發(fā)生某些結(jié)局事件的概率[1]。認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型能有效識(shí)別認(rèn)知障礙高危人群,進(jìn)而采取個(gè)體化干預(yù)手段預(yù)防或推遲認(rèn)知障礙發(fā)生。雖然國(guó)內(nèi)外已建立多種認(rèn)知障礙預(yù)測(cè)模型,但目前仍缺少適用于國(guó)內(nèi)老年人的有效預(yù)測(cè)模型。本研究通過多中心協(xié)作,建立適用于國(guó)內(nèi)老年人的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,為認(rèn)知障礙的早期預(yù)警和干預(yù)提供重要的信息和應(yīng)用技術(shù)。

      1 對(duì)象與方法

      1.1 研究對(duì)象

      本研究為多中心觀察性研究。2020年8月—12月,選取于上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院及協(xié)作的社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心和養(yǎng)老院就診的受試者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60 歲;(2)病史及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)資料完整;(3)受試者知情同意并配合完成臨床數(shù)據(jù)采集、神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估及相關(guān)檢查隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重視力、聽力障礙,或重度癡呆無法配合評(píng)估調(diào)查者;(2)處于急性疾病的不穩(wěn)定狀態(tài)或精神疾病活動(dòng)期。本研究經(jīng)項(xiàng)目牽頭單位四川大學(xué)華西醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)審核(2021-965)。

      1.2 研究方法

      1.2.1 資料采集 采集受試者的社會(huì)人口學(xué)資料(性別、年齡、婚姻狀態(tài)、文化水平和居住環(huán)境)、直系親屬癡呆史、主觀認(rèn)知功能下降(subjective cognitive decline, SCD)、疾病史(腦卒中、高血壓、冠心病或代謝綜合征等)、生活習(xí)慣(飲食習(xí)慣、吸煙史、飲酒史、體力活動(dòng)、腦力活動(dòng)和社交活動(dòng))、衰弱表型、4 m 直線步速以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血紅蛋白、血肌酐、血尿酸、同型半胱氨酸、血清白蛋白和血尿素氮等)。

      1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)估 評(píng)估受試者的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination, MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)。根據(jù)美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版[2]和《2018 中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》[3]中有關(guān)輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)和癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合MMSE 及MoCA 評(píng)分情況,將受試者分為認(rèn)知正常組和認(rèn)知障礙組(MCI和癡呆)。

      1.2.3 衰弱表型評(píng)估 根據(jù)2001年Fried 等[4]提出的衰弱表型定義,詢問受試者是否存在非減肥導(dǎo)致的體重減輕、體能降低、步速減慢、握力下降或自我報(bào)告的疲乏感。滿足上述標(biāo)準(zhǔn)≥3 項(xiàng)為衰弱,滿足1 ~2 項(xiàng)為衰弱前期。

      1.3 統(tǒng)計(jì)分析

      采用SPSS 23.0 軟件統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn);計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。應(yīng)用R 軟件(4.0.4 版本)“glmnet”程序包進(jìn)行LASSO 回歸分析,優(yōu)化選擇模型預(yù)測(cè)因素;Logistic 回歸分析篩選獨(dú)立預(yù)測(cè)因素建立預(yù)測(cè)模型;“rms”程序包繪制風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)諾謨圖及校準(zhǔn)圖,計(jì)算模型C 指數(shù)。Bootstrapping 算法1 000 次自抽樣進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,校正模型中潛在的過度擬合。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 一般資料

      研究共納入546 例受試者,年齡60~103 歲,平均(78.4 ±10.0)歲。其中男性363 例(66.48%)、女性183 例(33.52%),認(rèn)知障礙組250 例(45.79%)、認(rèn)知正常組296 例(54.21%)。2 組間單因素分析顯示,年齡、婚姻狀態(tài)、文化程度、居住環(huán)境、飲食習(xí)慣、體力活動(dòng)、腦力活動(dòng)、社交活動(dòng)、直系親屬癡呆史、SCD、4 m直線步速、衰弱表型、冠心病、腦卒中、代謝綜合征、慢性腎功能不全、血紅蛋白、血清白蛋白、估算腎小球?yàn)V過率、血肌酐、血尿素氮以及同型半胱氨酸差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

      2.2 預(yù)測(cè)因素的篩選與模型建立

      LASSO 回歸分析優(yōu)化篩選出18 個(gè)系數(shù)非零的影響因素。見表1。

      續(xù)表

      經(jīng)多因素Logistic 回歸分析篩選,年齡、文化程度、直系親屬癡呆史、SCD、衰弱狀態(tài)、代謝綜合征和低白蛋白血癥均與認(rèn)知障礙密切相關(guān)(P<0.05)。將上述7 項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子納入預(yù)測(cè)模型,繪制預(yù)測(cè)諾謨圖。模型中每個(gè)預(yù)測(cè)變量均有對(duì)應(yīng)評(píng)分,7 個(gè)變量評(píng)分總和即為總評(píng)分,垂直對(duì)應(yīng)諾謨圖下方的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)軸,得出受試者發(fā)生認(rèn)知障礙的概率。見圖1。

      圖1 認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)諾謨圖

      預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)曲線與理想模型曲線接近重合,具有良好的預(yù)測(cè)能力。見圖2。

      圖2 認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)曲線

      模型C 指數(shù)為0.875 (95%CI:0.847 ~0.903),bootstrapping 算法得出相對(duì)校正的C 指數(shù)為0.858,表明模型具有良好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度。決策曲線表明臨床中應(yīng)用該模型可增加受試者的臨床獲益。見圖3。

      圖3 認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型決策曲線

      3 討論

      癡呆已成為世界公共衛(wèi)生問題之一,尚無有效的治療方法,故認(rèn)知障礙的早期識(shí)別與干預(yù)是目前的研究重點(diǎn)。疾病預(yù)測(cè)模型通過分析疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素建立統(tǒng)計(jì)模型,在臨床實(shí)踐中可以快速準(zhǔn)確定位疾病高危人群。目前,國(guó)內(nèi)外已建立多種認(rèn)知障礙預(yù)測(cè)模型,大部分模型具有良好的識(shí)別性和預(yù)測(cè)性,但由于預(yù)測(cè)變量的可接受性及成本、外部驗(yàn)證等原因未能得到臨床推廣。本研究利用簡(jiǎn)捷、低成本的臨床特征作為風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo),采用預(yù)測(cè)諾謨圖將影響因素對(duì)疾病結(jié)局的貢獻(xiàn)程度可視化,可高效、準(zhǔn)確讀取預(yù)測(cè)結(jié)果,適用于基層醫(yī)療單位和門診對(duì)認(rèn)知障礙的快速篩查。

      基于認(rèn)知障礙的前期研究,本研究篩選出年齡、文化程度、直系親屬癡呆史、SCD、代謝綜合征、衰弱狀態(tài)以及低白蛋白血癥7 項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),建立老年認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。模型中納入可控性危險(xiǎn)因素(如文化程度、代謝綜合征、低白蛋白血癥),改善這些影響因素可降低受試者未來的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5]。

      年齡和家族史是不可改變的危險(xiǎn)因素。高齡患者由于心腦血管疾病和器官功能衰退造成血管內(nèi)皮功能障礙、腦血管重構(gòu)或β-淀粉樣蛋白沉積等,加劇老年人認(rèn)知功能衰退。癡呆家族史作為獨(dú)立影響因素不僅增加了一級(jí)親屬的患病風(fēng)險(xiǎn),也會(huì)影響二、三級(jí)親屬,相同家族史的男性較女性患病風(fēng)險(xiǎn)更高[6-7]。

      教育是一種智力儲(chǔ)備,是認(rèn)知功能的保護(hù)因素。本研究顯示,受試者文化水平越高,認(rèn)知障礙發(fā)病率越低。教育和職業(yè)發(fā)展可增加神經(jīng)儲(chǔ)備能力,減輕阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD)的嚴(yán)重程度,延緩AD 進(jìn)展。較高文化水平人群相對(duì)更重視疾病與健康,從而影響日常生活習(xí)慣[8-9]。

      代謝綜合征是人體一系列的代謝異常,包括胰島素抵抗、腹型肥胖、高血壓和血脂異常,是心血管疾病相關(guān)的危險(xiǎn)因素,會(huì)增加老年人神經(jīng)退行性病變的可能[10]。中年時(shí)期肥胖、高總膽固醇水平和高收縮壓與老年癡呆和殘疾風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),服用抗高血壓藥和他汀類藥物在減少血管危險(xiǎn)因素的同時(shí)可降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)。中年肥胖但不超重會(huì)使晚年罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加33%,但體重管理僅能輕至中度降低認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)[5]。

      SCD 是認(rèn)知正常與MCI 的過渡階段,是癡呆臨床前期最早出現(xiàn)的癥狀,與β-淀粉樣蛋白沉積及焦慮相關(guān)。癡呆患者確診前16年可出現(xiàn)SCD,增加未來罹患MCI 和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[11-12],該類患者應(yīng)作為預(yù)防認(rèn)知障礙的重點(diǎn)人群。

      衰弱是一種與年齡相關(guān)的多因素臨床綜合征。衰弱狀態(tài)的老年人日常生活能力減退,認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增高。Fried 等[4]提出5 項(xiàng)衰弱表型,每增加1 項(xiàng)MCI的風(fēng)險(xiǎn)增加63%,其中步速減慢不僅與認(rèn)知受損相關(guān),也與癡呆進(jìn)展相關(guān)[13]。步速減慢合并SCD 被稱為運(yùn)動(dòng)認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)綜合征,患者認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)比單純步速減慢或SCD 的風(fēng)險(xiǎn)更大,進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)也更大[14]。

      血清白蛋白反映了老年人的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),低白蛋白血癥可通過增加病理性β-淀粉樣蛋白沉積而增加AD的風(fēng)險(xiǎn)。即使在正常范圍內(nèi),個(gè)體血清白蛋白低于4.4 g/dL 時(shí)出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白沉積的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組高3 倍[15]。本研究中,69.96%(382/546)受試者的血清白蛋白低于正常水平。低白蛋白血癥與多種疾病預(yù)后密切相關(guān),高蛋白飲食或白蛋白替代的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)有助于老年人預(yù)防或治療AD。

      本研究同時(shí)存在局限性:(1)橫斷面研究無法確定影響因素與認(rèn)知障礙之間的因果關(guān)系,需要進(jìn)一步隨訪受試者認(rèn)知功能的長(zhǎng)期變化;(2)老年人常合并多種慢性疾病,本研究未納入藥物服用情況,無法排除藥物對(duì)相關(guān)指標(biāo)的影響;(3)上海和北京作為發(fā)達(dá)城市,平均受教育程度及醫(yī)療水平較高,可能對(duì)結(jié)果造成偏倚;(4)本研究利用個(gè)體臨床特征作為預(yù)測(cè)因素,所得預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果適用于人群認(rèn)知障礙的篩查,對(duì)癡呆患者的確診及病因仍需進(jìn)一步行??茩z查;(5)模型的建立雖經(jīng)過內(nèi)部驗(yàn)證具有良好的預(yù)測(cè)能力及區(qū)分性,但在臨床應(yīng)用前仍需在不同地域和不同文化人群中進(jìn)一步外部驗(yàn)證。

      癡呆病因復(fù)雜,危險(xiǎn)因素眾多,每個(gè)危險(xiǎn)因素的作用并非獨(dú)立,而是在整個(gè)生命過程中相互影響,共同加速認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展。本研究在年齡≥60 歲的老年人群中發(fā)現(xiàn),認(rèn)知障礙與年齡、文化程度、直系親屬癡呆史、SCD、代謝綜合征、衰弱狀態(tài)和低白蛋白血癥的綜合作用有密切關(guān)系。利用上述危險(xiǎn)因素建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可以個(gè)體化評(píng)估受試者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn),盡早采取干預(yù)措施預(yù)防或可延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展。

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