再生人類器官或?qū)崿F(xiàn) 美國初創(chuàng)開發(fā)細(xì)胞療法可體內(nèi)培養(yǎng)異位肝臟

據(jù)統(tǒng)計，國內(nèi)每年新發(fā)肝癌患者達(dá)30萬人，約占全球新發(fā)肝癌患者數(shù)量的一半，而進(jìn)行肝臟移植是肝癌以及終末期肝病患者目前最佳的治療手段。這也就意味著每年有超30萬患者出現(xiàn)在肝臟移植等待的名單中，然而每年僅有1萬多人能獲得器官移植的機會。

其實，不只是肝臟，其他多種人體器官移植的供需缺口也越來越大，醫(yī)學(xué)界一直在探索新的器官移植解決方案。

近日，一家名為LyGenesis的生物技術(shù)公司宣布開發(fā)出了一種新型同種異體細(xì)胞療法，可以在人體的淋巴結(jié)上進(jìn)行器官培養(yǎng)，培養(yǎng)成功的“微型器官”能夠在體內(nèi)發(fā)揮相應(yīng)的器官功能。

LyGenesis公司

該公司宣稱，這一療法已經(jīng)在小鼠、豬和狗等動物上試驗成功，接下來，他們計劃將該療法應(yīng)用于人體，目前已有一名來自美國馬薩諸塞州波士頓肝病患者即將接受這種療法。

“雖然聽上去有點不可思議，但事實確實如此。在我們開發(fā)的這種細(xì)胞療法中，這些淋巴結(jié)就像是一個個小型孵化器，可以在活體動物體內(nèi)培養(yǎng)第二個新的異位器官?！边@項研究的主導(dǎo)者、LyGenesis公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官艾里克博士表示。

從法國路易斯·巴斯德大學(xué)藥劑學(xué)專業(yè)本科畢業(yè)后，艾里克繼續(xù)攻讀了本校藥劑學(xué)博士學(xué)位，1989年，他又在瑞士巴塞爾大學(xué)獲得微生物學(xué)博士學(xué)位。隨后，他進(jìn)入斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后研究工作，研究方向是發(fā)育生物學(xué)和病理學(xué)。

艾里克博士是一位資深的生物學(xué)家，在生物技術(shù)領(lǐng)域擁有超30年的研究和工作經(jīng)驗。他曾在諾華制藥從事過博士后研究工作，之后他加入了StemCells公司并擔(dān)任肝臟干細(xì)胞項目研發(fā)主管。

現(xiàn)在，艾里克是匹茲堡大學(xué)病理學(xué)系的副教授，并在匹茲堡的臨床和轉(zhuǎn)化研究所擔(dān)任研究員職務(wù)，此外他還是McGowan研究所癌癥干細(xì)胞中心的主任。艾里克實驗室的研究主要圍繞干細(xì)胞生物學(xué)和針對包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的細(xì)胞療法，以及器官再生和組織生物工程。

LyGenesis公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官艾里克博士

截至目前，艾里克博士已經(jīng)在Nature Biotechnology、Cell Reports、Cell Transplantation、Stem Cell Research & Therapy、The American Journal of Pathology等期刊發(fā)表60多篇研究論文，文章共被引用超過1.1萬次，并擁有已授權(quán)和正在申請的多項專利。

研究:淋巴結(jié)可促進(jìn)器官細(xì)胞增殖

關(guān)于這項研究的起源，要追溯到十年前。

早在2012年，艾里克團(tuán)隊首次產(chǎn)生了把來自健康肝臟的細(xì)胞注入小鼠患病肝臟來治療肝病的想法，最終試驗以失敗告終，隨后他們又將肝臟細(xì)胞注入到小鼠脾臟中并發(fā)現(xiàn)，肝臟細(xì)胞可以從脾臟遷移到肝臟。

接下來，為了確定這些細(xì)胞是否可以從其他器官進(jìn)行遷移，他們又在小鼠的不同器官中注入了肝臟細(xì)胞，結(jié)果只有少數(shù)小鼠存活。通過對這些存活小鼠進(jìn)行解剖發(fā)現(xiàn)，小鼠的淋巴結(jié)上生長出一個微型肝臟。

“淋巴結(jié)不僅可以為免疫細(xì)胞和轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞提供適宜的生長環(huán)境，也有利于促進(jìn)健康器官細(xì)胞和組織的存活、增殖。注入到小鼠淋巴結(jié)中的肝臟細(xì)胞不但可以生存，而且還能夠生長成為一個微型肝臟并發(fā)揮部分肝臟功能?！卑锟酥赋?。在過去的10年間，他和團(tuán)隊已經(jīng)成功地在小鼠、豬和狗的淋巴結(jié)上培養(yǎng)出了微型肝臟。與此同時，他們也探索使用動物淋巴結(jié)培養(yǎng)胸腺、胰腺、腎臟等其他器官。

在基于豬的動物試驗中，他們先通過手術(shù)把6頭豬的血液供應(yīng)從肝臟轉(zhuǎn)移導(dǎo)致肝臟壞死，然后再將健康的肝臟細(xì)胞注入到豬的淋巴結(jié)，劑量范圍從在3個淋巴結(jié)注入約3.6億個細(xì)胞，到在18個淋巴結(jié)注入約18億個細(xì)胞。數(shù)月后，6頭豬都從肝臟損傷中逐漸恢復(fù)，結(jié)果顯示所有豬的肝功能均得到改善。他們對這些豬進(jìn)行解剖時發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)上已經(jīng)生長出健康的微型肝臟。

在豬淋巴結(jié)上生長的微型肝臟與正常肝臟具有類似組織特征

注入到豬淋巴結(jié)中的肝臟細(xì)胞生成了微型肝臟，其與自然生長的肝臟有著類似的組織特征，并表現(xiàn)出生產(chǎn)膽酸的能力，起到恢復(fù)動物肝臟功能的作用?！半S著時間的推移，淋巴結(jié)最終將會消失，剩下一個高度血管化的微型肝臟，它通過幫助過濾動物的血液供應(yīng)來維持肝臟功能，而這，正是我們現(xiàn)在試圖在人身上所要做的事情，即在人體內(nèi)長出另外的一個微型肝臟來替代原有的病變肝臟?！卑锟私榻B說。

雖然動物試驗已經(jīng)證實可行，但要在人體上試驗仍然存在一些挑戰(zhàn)，比如，如何控制肝臟不會無限制生長。對此艾里克表示，動物體內(nèi)都有一個“調(diào)節(jié)器”，它可以在某個節(jié)點發(fā)揮功能讓肝臟停止生長，這就是為什么健康肝臟在再生時不會過度生長的機制，與之類似的，微型肝臟也不會無限制地過度生長。

據(jù)介紹，他們在對患有肝病小鼠的試驗研究表明，大多數(shù)注入淋巴結(jié)的肝臟細(xì)胞會留在原位，少量肝臟細(xì)胞會遷移到肝臟，這些遷移的細(xì)胞可以幫助剩余肝臟組織進(jìn)行再生和愈合，與此同時，淋巴結(jié)上新生的微型肝臟會逐漸縮小，從而使肝臟組織的總量保持平衡。

之所以選擇淋巴結(jié)作為“生物孵化器”，是因為動物體內(nèi)的淋巴結(jié)遍布全身，在維持機體免疫方面發(fā)揮著重要功能，并且淋巴結(jié)也有良好的血液供應(yīng)，可以幫助新的器官組織快速生長，比如，位于肝臟附近的淋巴結(jié)，由于其距離肝臟較近，因此可以接收到由患病肝臟釋放的化學(xué)信號來刺激肝臟組織再生，有助于鄰近淋巴結(jié)中新生肝臟組織的生長。

“利用淋巴結(jié)作為生物孵化器來培養(yǎng)器官還可以有效對抗感染，而這是許多其他細(xì)胞療法在臨床應(yīng)用所面臨的一大障礙?！卑锟酥赋觥?/p>

臨床:計劃招募患者開展人體試驗

現(xiàn)階段，艾里克團(tuán)隊即將開展人體試驗，計劃招募12名不符合肝臟移植條件的終末期肝病成人患者。這12名患者將被分為三組，低劑量組、中劑量組、高劑量組。

低劑量組的第1名患者將注入1毫升劑量（包含約5000萬個肝臟細(xì)胞），第2名患者將在7天后注射同樣劑量，以此類推，直到4名患者都注射完成最低劑量。這樣做的目的，是為了研究人員有足夠的時間來檢測和驗證是否存在潛在風(fēng)險。

中劑量組的4名患者也采用間隔7天的方式分別在3個淋巴結(jié)中注入總共約1.5億個肝臟細(xì)胞；高劑量組的4名患者則分別在5個淋巴結(jié)中注入總共約2.5億個肝臟細(xì)胞。

如果一切順利，試驗結(jié)束后，低劑量組的4名患者體內(nèi)除了他們原有肝臟之外，還會生長出額外的1個微型肝臟；中劑量組患者體內(nèi)將擁有3個微型肝臟，而高劑量組患者則擁有5個微型肝臟。

“與針對豬的動物試驗研究中注入的細(xì)胞數(shù)量相比，針對人體試驗所注入的細(xì)胞數(shù)量較少，所以，這可能需要幾個月的時間才能看到效果改善。但我們相信，隨著時間的推移，即使是少量的肝臟細(xì)胞也可以幫助治療肝臟疾病?！卑锟吮硎?。

由于注入的是異體肝臟細(xì)胞，因此，12名試驗者在治療過程中還需要使用免疫抑制劑來阻止免疫系統(tǒng)排斥新生微型肝臟，類似于進(jìn)行器官移植手術(shù)后一樣。與此同時，艾里克團(tuán)隊還將會在未來一年內(nèi)密切追蹤這12名試驗者，評估他們血液樣本中肝臟功能恢復(fù)情況，以及認(rèn)知和生活質(zhì)量等多方面的潛在改善情況，他們計劃在不到兩年的時間內(nèi)完成這項人體試驗。

相較于傳統(tǒng)肝臟移植所面臨的器官短缺和手術(shù)風(fēng)險，艾里克團(tuán)隊的這種療法侵入性小，安全性高，而且易于操作，他們借助超聲波引導(dǎo)，通過內(nèi)窺鏡把健康肝臟細(xì)胞輸送到目標(biāo)淋巴結(jié)，只需一個微創(chuàng)手術(shù)即可完成。

值得一提的是，這些健康肝臟細(xì)胞均來自無法移植的供體肝臟，雖然肝臟器官無法進(jìn)行移植使用，但這些肝臟細(xì)胞仍然可以通過該療法來挽救終末期肝病患者。

研究人員手持注射器注入細(xì)胞

“其實，這種細(xì)胞療法只需要一個健康肝臟細(xì)胞就足夠了，隨著時間的推移，那個細(xì)胞就會膨脹、生長和繁殖，最終在淋巴結(jié)中長成第二個肝臟——微型肝臟?！卑锟苏f道?！袄碚撋蟻碇v，從一個捐贈器官中提取的細(xì)胞最多能為約75名需要器官移植的患者提供治療，如果接下來的人體試驗成功，那么這種細(xì)胞療法將會比所謂的3D打印器官更快實現(xiàn)，而且治療效果也會更好?！?/p>

“目前，我們已經(jīng)能夠在很多動物淋巴結(jié)上培養(yǎng)出新的肝臟、腎臟和胸腺等器官，也可以通過注入胰腺β細(xì)胞來調(diào)節(jié)患有糖尿病動物的血糖水平，還可用于將類器官植入人體?！卑锟吮硎尽Ｈ绻@項基于肝臟的人體試驗成功，他和團(tuán)隊下一步計劃試驗其他的器官細(xì)胞來培養(yǎng)相應(yīng)的器官。

轉(zhuǎn)化:創(chuàng)辦公司加速技術(shù)落地

就現(xiàn)階段而言，自愿器官捐獻(xiàn)是器官移植使用的唯一渠道，并且也是目前唯一的合法來源。有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2019年全球共有4萬余位公民逝世后器官捐獻(xiàn)，然而這僅能滿足約10%的全球器官移植需求。

除了供體器官短缺，大部分終末期疾病患者已經(jīng)不滿足器官移植條件，因為他們無法承受器官移植手術(shù)所造成的各種創(chuàng)傷和潛在危險。在全球，每年都有太多的終末期疾病患者在等待合適的器官中死亡。

如今，艾里克開發(fā)的這種新型細(xì)胞療法或?qū)樾枰M(jìn)行器官移植的終末期患者帶來了新的希望。

5年前，艾里克為了快速推動這項新療法的發(fā)展與轉(zhuǎn)化，他與外科醫(yī)生保羅·方特斯（Paulo Fontes）和企業(yè)家邁克爾·赫福德（Michael Hufford）聯(lián)合創(chuàng)立了LyGenesis，該公司總部位于美國賓夕法尼亞州匹茲堡，是一家專注于開發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)器官再生細(xì)胞療法的生物技術(shù)公司。

截至目前，LyGenesis公司已經(jīng)完成了共885 萬美元的多輪融資，投資機構(gòu)包括Juvenescence、Longevity Vision Fund等。

LyGenesis公司融資情況

LyGenesis開發(fā)的細(xì)胞療法平臺正是基于艾里克博士研發(fā)的技術(shù)。“我們的同種異體細(xì)胞療法利用淋巴結(jié)作為生物孵化器來移植和增殖器官細(xì)胞，最終生長成異位微型器官，并在體內(nèi)發(fā)揮相應(yīng)器官功能。這種細(xì)胞療法一旦人體試驗成功，將顛覆目前器官移植所面臨的一系列挑戰(zhàn)，比如供體器官短缺、不具備移植條件等，挽救更多終末期患者的生命?！彼f道。

與傳統(tǒng)的器官移植不同，LyGenesis開發(fā)的技術(shù)并不是使用一個供體器官治療一名患者，而是使一個供體器官的細(xì)胞來治療數(shù)十名患者。

而且這種療法無需進(jìn)行大型手術(shù)，只需通過微創(chuàng)手術(shù)、借助門診內(nèi)窺鏡與超聲引導(dǎo)在淋巴結(jié)注入器官細(xì)胞，即可使細(xì)胞增殖并成長為功能正常的微型器官。與傳統(tǒng)器官移植手術(shù)相比，這種細(xì)胞療法顯著降低了移植手術(shù)成本和風(fēng)險。

LyGenesis歷時數(shù)年開展了廣泛的臨床前試驗，涉及小型動物和大型動物模型的多項研究，以此來優(yōu)化細(xì)胞產(chǎn)品及植入部位和給藥程序等。

LyGenesis公司在研管線

據(jù)了解，現(xiàn)階段LyGenesis公司的先導(dǎo)管線是針對終末期肝臟疾病的細(xì)胞療法，目前已經(jīng)完成小型和大型動物試驗，即將開展臨床試驗。其他四條管線分別針對胸腺疾病、終末期腎臟疾病、胰腺1型糖尿病、肝臟先天性代謝異常，分別處于小型動物試驗和初期開發(fā)階段。