鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑對合并射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭的糖尿病患者心腎臨床結(jié)局的影響

郝修宏 王磊 白智峰

476100 商丘市第一人民醫(yī)院心內(nèi)二科

合并心力衰竭的2型糖尿病患者發(fā)生心腎臨床結(jié)局風(fēng)險增加[1-2]。在近期的一項西班牙的回顧性研究中，共納入2001—2015年的42 937例患者，其中16.41%合并2型糖尿病和心力衰竭，隨訪發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并心力衰竭患者的住院期間死亡風(fēng)險(14.29%比11.37%，P=0.003)和心腎臨床結(jié)局風(fēng)險(18.22%比14.72%，P=0.001)均顯著增加[3]。特別是對于合并基礎(chǔ)心血管疾病(包括外周動脈疾病或卒中)的患者，心腎結(jié)局事件的風(fēng)險增加更明顯[4]。大量研究發(fā)現(xiàn)，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i)可降低具有廣泛心血管風(fēng)險的患者的心力衰竭惡化風(fēng)險和死亡率[5-9]。因此，SGLT2i可顯著降低2型糖尿病和射血分?jǐn)?shù)降低患者的主要心血管事件和腎功能衰竭風(fēng)險，對尚無心血管疾病的個體也有同樣的效果。但在射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)的糖尿病患者中，SGLT2i能否降低心腎臨床結(jié)局事件風(fēng)險的相關(guān)研究較少。因此，我們回顧性分析合并HFmrEF的糖尿病患者的臨床和隨訪資料，探討SGLT2i對其心腎臨床結(jié)局的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象

2019年1月至2020年10月商丘市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的合并HFmrEF的糖尿病患者共512例，回顧性選取臨床資料完整的350例納入本研究，其中男性177例，年齡30～67歲，平均(47.7±18.4)歲。根據(jù)入院時是否應(yīng)用SGLT2i分為SGLT2i組76例和對照組274例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)18～80歲，性別不限；(2)根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》定義合并HFmrEF[10]，需滿足以下標(biāo)準(zhǔn)，包括①心力衰竭的癥狀體征，包括呼吸困難、肺部濕啰音和下肢水腫等；②左室射血分?jǐn)?shù)為40%～49%；③N末端B型利鈉肽原>125 pg/ml，并符合以下至少1條附加標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟病，包括左心室肥厚和(或)左心房擴大；左心室舒張功能不全；(3)合并糖尿??；(4)臨床和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲或>80歲；(2)伴有嚴(yán)重心力衰竭(NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級)或嚴(yán)重肺臟、肝臟和(或)腎臟功能衰竭；(3)同時合并其他手術(shù)。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)臨床研究的要求和標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 研究方法

從本院的醫(yī)院信息系統(tǒng)中，收集并記錄患者入院時的基本信息，包括一般情況、病史、實驗室檢查結(jié)果、心臟超聲及治療情況。記錄入院后24 h內(nèi)檢測的N末端B型利鈉肽原水平。隨訪主要觀察心腎事件，包括死亡、急性心力衰竭入院、急性冠狀動脈綜合征和急性腎功能不全。

入院后48 h內(nèi)，由一名超聲科主治醫(yī)師進(jìn)行超聲心動圖檢查，另一名超聲科醫(yī)師對檢查結(jié)果進(jìn)行復(fù)審，若有疑問則復(fù)查超聲心動圖。采用Vivid E95型彩色多普勒超聲儀(美國GE公司)，配有M5S二維心臟探頭，應(yīng)用簡化Simpson法，在胸骨旁左室長軸切面測量左室舒張末期內(nèi)徑、左室收縮末期內(nèi)徑和左室射血分?jǐn)?shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料分析

兩組患者的年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙比例、既往病史(包括高血壓、陳舊性心肌梗死、高脂血癥、心房顫動、短暫性腦缺血發(fā)作/卒中、慢性腎功能不全)、超聲心動圖指標(biāo)及其他用藥等基線資料均相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)，見表1。SGLT2i組分別有37例(48.7%)應(yīng)用達(dá)格列凈、19例(25.0%)卡格列凈和20例(26.3%)恩格列凈。

表1 兩組患者的基線資料比較

2.2 預(yù)后比較

平均隨訪時間為(10.3±5.6)個月，有33例(9.4%)心腎事件，SGLT2i組和對照組分別有5例(6.6%)和28例(10.2%)。SGLT2i組的急性心力衰竭入院發(fā)生率顯著低于對照組[3.9%(3例)比6.6%(18例)，HR=0.599，95%CI：0.380～0.944，P=0.022]，但死亡[0(0例)比0.4%(1例)，HR=0.625，95%CI：0.129～3.126，P=0.573]、急性冠狀動脈綜合征[1.3%(1例)比1.8%(5例)，HR=0.743，95%CI：0.364～1.517，P=0.418]和急性腎功能不全[1.3%(1例)比1.5%(4例)，HR=0.872，95%CI：0.471～1.611，P=0.669]發(fā)生率均相似。

2.3 Kaplan-Meier生存分析

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，SGLT2i與急性心力衰竭住院風(fēng)險呈顯著負(fù)相關(guān)(OR=0.582，Log-rank檢驗P=0.016)；與心腎臨床結(jié)局呈顯著負(fù)相關(guān)(OR=0.649，Log-rank檢驗P=0.011)。

2.4 Logistic回歸分析

將單因素回歸分析結(jié)果中P<0.20的變量納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，SGLT2i(OR=0.867，P=0.002)、年齡≥60歲(OR=1.814，P=0.012)和N末端B型利鈉肽原水平≥453.2 ng/L(OR=1.681，P=0.031)是合并HFmrEF的糖尿病患者發(fā)生心腎事件的獨立影響因素。

3 討論

本研究納入了350例HFmrEF的糖尿病患者，隨訪(10.3±5.6)個月，發(fā)現(xiàn)有33例(9.4%)心腎事件。SGLT2i組的急性心力衰竭入院比例顯著低于對照組(3.9%比6.6%，P=0.022)。此外，與既往研究結(jié)果相似[7-9]，本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，SGLT2i與急性心力衰竭住院風(fēng)險和心腎臨床結(jié)局均呈顯著負(fù)相關(guān)，并且SGLT2i、老年和N末端B型利鈉肽原是發(fā)生心腎事件的獨立影響因素。

SGLT2i可降低合并心力衰竭的糖尿病患者的心腎臨床結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險。CREDENCE試驗招募了4 401例2型糖尿病和慢性腎病患者，將其隨機分至卡格列凈或安慰劑組，研究發(fā)現(xiàn)一級預(yù)防的參與者(無心血管疾病，2 181例，49.6%)與二級預(yù)防的個體(2 220例，50.4%)相比，更為年輕(61歲比65歲)，女性更多(37%比31%)，糖尿病的持續(xù)患病時間也更短(15年比16年)?？ǜ窳袃艨山档涂傮w的主要不良心血管事件的風(fēng)險(HR=0.80)，且在一級預(yù)防(HR=0.68)和二級預(yù)防(HR=0.85)隊列的效果一致。對涵蓋心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死的綜合預(yù)后的影響也相近[9]。在EMPA-REG OUTCOME?試驗中，對患有2型糖尿病和已確診心血管疾病的參與者進(jìn)行了試驗，恩格列凈將心血管死亡風(fēng)險降低了38%，全因死亡率降低了32%，心力衰竭住院風(fēng)險降低了35%，腎病發(fā)生或惡化的風(fēng)險降低了39%[11]。在有冠狀動脈旁路移植手術(shù)史的參與者中，與安慰劑組比較，恩格列凈的心血管死亡率降低48%(HR=0.52)，全因死亡率降低43%(HR=0.57)，心力衰竭住院率降低50%(HR=0.50)，腎病發(fā)生或惡化風(fēng)險降低35%(HR=0.65)[12]。另一研究分析DAPA-HF的公開數(shù)據(jù)和EMPEROR-Reduced的患者水平的數(shù)據(jù)，旨在評估SGLT2i對致死性和非致死性心力衰竭事件和腎臟預(yù)后的影響，兩個試驗共8 474例患者，估算的治療效果將全因死亡率降低了13%(匯總HR=0.87)，將心血管死亡率降低了14%(HR=0.86)。SGLT2i還使心血管死亡或因心力衰竭而首次住院的綜合風(fēng)險相對降低了26%(HR=0.74)，使因心力衰竭再次住院或心血管死亡的復(fù)合風(fēng)險降低了25%(HR=0.75)。腎衰竭、腎原性死亡和死亡等復(fù)合腎終點的風(fēng)險也同樣降低了(HR=0.62)[13]。EMPEROR-Reduced試驗將3 730例射血分?jǐn)?shù)≤40%的NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的心力衰竭患者隨機分至恩格列凈組(10 mg/d)或安慰劑組(雙盲)，除接受針對心力衰竭的推薦治療外加用恩格列凈或安慰劑。中位隨訪16個月，與安慰劑組比，恩格列凈可降低死亡、心力衰竭住院或需靜脈內(nèi)治療的緊急心力衰竭就診的綜合風(fēng)險(415例比519例，HR=0.76)[14]。然而，HFmrEF占心力衰竭患者的10%～20%，其臨床表型與射血分?jǐn)?shù)保留和下降的心力衰竭不同；此外，其病理生理、治療與預(yù)后的臨床證據(jù)也非常有限。目前研究顯示，部分患者可轉(zhuǎn)變?yōu)樯溲謹(jǐn)?shù)保留和下降的心力衰竭。既往的一些小型的研究結(jié)果顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑可能改善HFmrEF患者的預(yù)后，然而，SGLT2i對其預(yù)后影響的研究不多[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，對于HFmrEF患者，SGLT2i也可改善預(yù)后，主要降低急性心力衰竭再入院風(fēng)險。

本研究局限性：單中心，樣本量小，回顧性研究，存在選擇偏倚；隨訪時間短，無法評估長期預(yù)后。不過，本研究顯示，SGLT2i可降低合并HFmrEF的糖尿病患者的心腎臨床結(jié)局風(fēng)險，對臨床應(yīng)用有一定的參考價值。

利益沖突：無