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    紅曲米制劑調節(jié)心血管疾病風險人群血脂的系統評價與Meta分析

    2022-03-07 08:34:02韓卓君史勝楠王培利
    環(huán)球中醫(yī)藥 2022年2期
    關鍵詞:紅曲米安慰劑制劑

    韓卓君 史勝楠 王培利

    心血管疾病泛指由高脂血癥、血液黏稠、動脈粥樣硬化、高血壓等所致的心臟及全身組織發(fā)生的進展性缺血或出血性疾病,長期以來位居中國居民死亡原因前列[1]。其中高脂血癥是心血管疾病的獨立危險因素,易引起血管內皮破壞、血液黏稠度增加,導致高血壓、冠心病、血栓形成等不良后果。因此控制血脂,尤其是控制低密度脂蛋白膽固醇成為預防心血管疾病的重點。紅曲米作為中國傳統膳食補充劑,以秈稻、粳稻、糯米等稻米為原料,由紅曲霉菌發(fā)酵而成,具有健脾消食、活血化瘀等功效。大量臨床研究表明,紅曲米制劑還具有與洛伐他汀相同的降脂療效,成為高脂血癥的替代療法[2]。2019年歐洲心臟病學會血脂管理指南推薦他汀不耐受患者或老年高脂血癥患者服用日一次5~10 mg劑量的經純化的紅曲米營養(yǎng)制劑用于替代他汀類藥物。然而,紅曲米是否能夠調節(jié)各種血脂成分并對心血管疾病產生有益影響,尚未見系統研究。本研究采用Meta分析評價紅曲米制劑調節(jié)心血管疾病風險人群血脂的臨床療效,為紅曲米制劑在心血管疾病的防治中提供證據。

    1 資料與方法

    1.1 檢索策略

    系統檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、Pubmed數據庫和EMbase數據庫。從數據庫建庫時間開始檢索,篩選2011年1月~2021年1月的近10年文獻,中文檢索詞:心血管、血脂、紅曲米;英文檢索式:(“red yeast rice” OR “Chinese red-yeast-rice dietary supplement” OR “Cholestin”) AND(“Heart Disease Risk Factors” OR “Cardiovascular Risk Factors” OR “Cardiovascular Risk Factor” OR “Factor, Cardiovascular Risk” OR “Risk Factor, Cardiovascular” OR “Risk Factors for Heart Disease” OR “Risk Factors for Cardiovascular Disease” OR “Cardiovascular Risk Score” OR “Cardiovascular Risk Scores” OR “Risk Score, Cardiovascular” OR “Score, Cardiovascular Risk” OR “Cardiovascular Risk” OR “Cardiovascular Risks” OR “Risk, Cardiovascular” OR “Residual Cardiovascular Risk” OR “Cardiovascular Risk, Residual” OR “Residual Cardiovascular Risks” OR “Risk, Residual Cardiovascular”)AND“Lipids”。

    1.2 納入標準與排除標準

    納入標準:(1)隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT);(2)納入血脂異常的心血管疾病風險的人群;(3)干預措施:納入實驗性研究,治療組服用紅曲米制劑或紅曲米制劑聯合應用他汀類藥物,對照組服用他汀類藥物或安慰劑;(4)主要結局指標為甘油三酯(triglycerides,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein ,HDL-C),次要指標為肌酸激酶(creatine kinase,CK)、血壓(blood pressure,BP)、體重指數(body mass index,BMI)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)等。

    排除標準:(1)合并急性心肌梗死、急性肺水腫、嚴重心衰等嚴重并發(fā)癥患者;(2)重復發(fā)表或無法查找到全文;(3)質量較低的文獻(改良Jaded評分≤3分)。

    1.3 納入文獻的質量評價

    采用改良Jaded量表進行評分,采用0~7分計分法,評分≤3分認為是較低質量研究,評分≥4分認為是較高質量研究。

    1.4 統計學分析

    應用 RevMan 5.3 軟件進行Meta分析,主要統計過程包括異質性檢驗、Meta分析、漏斗圖分析。二分類變量采用比值比(odds ratio,OR)及95%置信區(qū)間為療效分析統計量。采用χ2檢驗進行異質性分析,若I2≤50%,P>0.01,采用固定效應模型進行Meta分析;若I2>50%,P≤0.01,采用隨機效應模型進行Meta分析。當合并結局指標的文獻超過10個研究時,用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

    2 結果

    2.1 文獻檢索結果

    共檢索到197篇文獻。將從各數據庫檢索到的文獻題錄導入 NoteExpress 3.2.0 軟件查重,獲得173篇文獻;經過篩選最終納入RCT文獻共15篇[3-17]。文獻篩選流程及結果見圖1。

    2.2 納入文獻基本特征

    本研究納入15篇RCT文獻,共1217例具有心血管風險的患者,療程一般為4周、8周、12周、16周。文獻發(fā)表時間從 2011年1月到 2021年1月,主要結局指標包含TC、LDL-C、HDL-C、TG,次要結局指標包含BMI、BP、hs-CRP等。納入文獻特征見表1。

    圖1 文獻篩選流程及結果

    2.3 納入研究偏倚風險評價結果

    納入的15篇文獻均提及隨機化原則,其中2篇[3,16]按隨機數字表分配,3篇[13-15]按時間表分配,4篇[4-6,8]按隨機化代碼分配,2篇[13,17]按區(qū)組分配,7篇[4-8,10,15]提到了隱匿分組方法,12篇[3-8,10,11,13,15-17]為雙盲安慰劑對照試驗,3篇[9,12,14]為單盲安慰劑對照試驗,改良Jaded量表評估均為較高質量文獻。

    表1 納入文獻特征

    2.4 Meta分析結果

    2.4.1 主要結局指標 共納入15項研究[3-17]比較兩組TC水平,13項研究[3-6,8-10,12-17]比較兩組LDL-C水平,6項研究[3,5,6,11,15,16]比較兩組載脂蛋白水平,15項研究[3-17]比較兩組HDL-C及TG水平。分別以OR值為效應指標,異質性均較大,對樣本含量、受試者性別、年齡等進行亞組分析、敏感性分析后,異質性仍較大,均>70%,故選用隨機效應模型。根據森林圖及數據分析結果可知:紅曲米制劑降低心血管風險人群TC、LDL-C、apoB,升高apoA效果優(yōu)于其它降脂藥或安慰劑,療效有差異,結果有統計學意義(P≤0.05);由漏斗圖可見,散點大致對稱分布,見圖2、3、4。而與其它降脂藥或安慰劑相比,紅曲米制劑對心血管風險人群HDL-C、TG療效無顯著差異,結果無統計學意義,見圖5、6。

    2.4.2 次要結局指標 共納入4項研究[6,7,9,17]比較兩組CK水平,3項研究[6,10,17]比較兩組hs-CRP水平,2項研究[3,16]比較兩組BP水平,3項研究[4,10,16]比較兩組BMI。分別以OR值為效應指標,對樣本含量、受試者性別、年齡等進行亞組分析、敏感性分析后,選用隨機效應模型,根據森林圖及數據分析結果可知:紅曲米制劑與其它降脂藥或安慰劑相比,對心血管風險人群CK、hs-CRP、BP、BMI的影響無顯著差異,結果無統計學意義,見圖7~10。

    圖2 TC結局指標森林圖及漏斗圖(按樣本量分組)

    圖3 LDL-C結局指標森林圖及漏斗圖(按樣本量分組)

    2.4.3 不良反應 共納入6篇文獻報道紅曲米制劑對肝功能的影響[4,6,8-10,17],3篇文獻報道肌肉不良反應[3,14,17],以OR值為效應指標,根據森林圖及數據分析結果可知:P>0.05,結果無差異,無統計學意義,說明紅曲米制劑與其它制劑相比,對心血管風險人群肝功能及肌肉癥狀的影響無顯著差異,見圖11~12??梢?,目前仍缺少關于紅曲米制劑安全性的大樣本研究,未來應著眼于比較紅曲米制劑與他汀類藥物或其他降脂制劑的安全性,同時提高臨床醫(yī)生對紅曲米制劑安全性的關注度,以提供更可靠的臨床證據。

    圖4 apo A、apo B結局指標森林圖

    圖6 TG結局指標森林圖(按樣本量分組)

    圖7 CK結局指標森林圖

    圖8 hs-CRP結局指標森林圖

    圖9 BP結局指標森林圖

    圖10 BMI結局指標森林圖

    圖11 丙氨酸氨基轉移酶結局指標森林圖

    圖12 肌肉癥狀指標森林圖

    3 討論

    高脂血癥作為心血管疾病的獨立風險因素,易引起血流性質改變,發(fā)生動脈粥樣硬化,損傷血管功能,增加血栓形成幾率,進而導致心臟血管狹窄,增加冠心病等心血管疾病的發(fā)病率[18]。雖然他汀類藥物在心血管疾病的防治中已被證實產生有益作用,但由于過敏、肝損傷、肌肉溶解等副作用限制了其廣泛應用,因此具有類效應的制劑不斷出現,紅曲制劑為典型代表。Zhu等[19]發(fā)現,紅曲米通過增強一氧化氮合成酶活性,催化內皮細胞產生一氧化氮,進而促進血管內皮細胞舒張,保護內皮功能。此外,研究表明,紅曲米中含有Monacolins家族,能夠通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶降低膽固醇,抑制肝臟脂質蓄積和脂肪變性,改善血脂水平,調節(jié)脂質代謝紊亂,并能夠通過調節(jié)腸道菌群相對豐度,改變腸道菌群結構,預防或治療腸道微生物區(qū)系失調[20]。2019年歐洲心臟病學會血脂管理指南[21]提出,部分純化的紅曲米提取物可減少心血管疾病的復發(fā)率,每日5~10 mg劑量的紅曲米制劑最多可使膽固醇降低20%;同時對于血漿膽固醇濃度高且不符合他汀類藥物治療條件或他汀不耐受的老年患者(年齡≥75歲),可以選用經純化的紅曲米營養(yǎng)制劑。然而,紅曲米制劑是否能夠對心血管疾病風險人群的血脂管路產生有益影響,尚未見系統研究。

    本研究系統評價了紅曲米制劑對比安慰劑或其它制劑調節(jié)心血管風險人群血脂的臨床療效,結果顯示:紅曲米制劑降低患者TC、apoB、LDL-C水平,升高患者apoA水平的療效優(yōu)于部分他汀藥物或降脂制劑(P<0.01);而在HDL-C、TG、CK、hs-CRP、BP、BMI等方面,紅曲米制劑療效與部分他汀藥物或降脂制劑無顯著差異。證實紅曲米制劑具有獨特的降脂效果,優(yōu)于部分他汀藥物或降脂制劑,其機制可能涉及上調低密度脂蛋白和羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶基因的表達以促進膽固醇合成和攝取,提高細胞內膽固醇濃度,減少內源性膽固醇合成[22];抑制血清腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、CRP、纖維蛋白原等炎癥介質生成,調節(jié)血栓素與前列環(huán)素平衡,進而抗血管平滑肌細胞增殖等[23]。但在其它指標如心肌酶、肥胖、炎癥因子方面的改善效果均不顯著,未來可深入研究紅曲米制劑防治心血管疾病的復合功效,如聯合飲食、運動等干預措施降低患者體重指數,或結合心臟康復鍛煉改善患者心功能等。在肝損傷、肌痛等不良反應方面,紅曲米制劑與其它降脂藥或安慰劑均未見明顯不良反應,安全性較好,提示臨床醫(yī)生在診治具有高血脂的心血管疾病風險人群時,可適當選用紅曲米制劑,尤其可用于他汀類藥物不耐受患者[24],以減少患者不良反應,提高降脂療效。本研究為紅曲米制劑的進一步臨床應用提供了更高質量的證據。

    本研究局限性:(1)部分研究沒有交代明確的隨機化方法,可能造成選擇偏倚;(2)納入研究均為英文文獻,缺少國內研究證據;(3)納入的Meta分析臨床研究存在風險偏倚因素,經過亞組分析、敏感性分析后納入文獻的異質性仍較大,考慮可能與多中心、大樣本的臨床研究較少,隨訪時間、干預劑量或劑型不同等因素有關,未來研究應擴大樣本量,開展多中心、雙盲的相關臨床研究,并針對不同血脂水平的人群給予相應劑量的紅曲米制劑,獲得更高質量的循證醫(yī)學證據;(4)目前市場缺乏關于紅曲米制劑的長期安全性大樣本報道,需要對紅曲米制劑進行更好的市場監(jiān)管,詳細列出紅曲米制劑的組成、純度等信息。盡管如此,以紅曲米為代表的天然植物制劑對心血管疾病的防治正產生越來越多的有益影響。

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