尿白蛋白水平升高預測不合并糖尿病的射血分數(shù)降低的心力衰竭患者預后的價值

巫雪飛，宋靜，趙亞男，王婷，李巧，羅敏，趙連山，劉小慧

心力衰竭（心衰）是當今最重要的心血管疾病之一[1-2]。心衰患者常伴有腎功能不全，與不良預后相關[3-4]。目前臨床常用的腎功能指標血肌酐及估算腎小球濾過率（eGFR）評價早期腎損傷不夠敏感。研究顯示，蛋白尿，尤其是微量白蛋白尿（MAU）可作為評價早期腎損傷的指標，與心血管疾病危險因素[5]及心功能變化[6]相關，也是心衰不良預后的預測因素[7-11]。評價MAU 的金標準是24 h 尿白蛋白排泄率（UAER），但臨床檢測不方便。目前主要采用隨機尿或晨尿檢測尿白蛋白肌酐比值（ACR）或尿白蛋白水平（UAC）來評價MAU，而且后者檢測更方便，費用更低。然而，目前關于UAC 用于心衰患者預后評價的研究很少。此外，糖尿病是導致MAU 的重要病因，目前研究均納入了合并糖尿病的心衰患者，鮮有在非糖尿病的心衰患者中的相關研究報道。本研究入選射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）住院患者，排除有糖尿病病史或符合美國糖尿病協(xié)會（ADA）/歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）的最新糖尿病診斷標準[12]的患者，旨在評價UAC 升高對于不合并糖尿病的HFrEF 患者的預后評價價值，同時結合eGFR 水平，探索UAC 升高的預測價值是否受腎功能水平影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選2013 年1 月至2017 年12 月間于北京水利醫(yī)院內(nèi)科住院且存活出院的HFrEF 患者364 例（首次入院時年齡≥18 歲）。入選標準：（1）入院時具有典型心衰癥狀或體征，NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；（2）超聲心動圖檢查左心室射血分數(shù)（LVEF）<40%；（3）入院后次日晨起留取首次中段尿檢測UAC；（4）存活出院。排除標準：（1）有糖尿病史或目前應用降糖藥物，或入院后次日空腹血糖≥7.0 mmol/L 或糖化血紅蛋白≥6.5%[12]；（2）未檢測UAC；（3）院內(nèi)死亡；（4）出院后失訪。最終212 例患者納入分析。

1.2 研究方法

收集患者首次住院期間的基線資料，出院后通過門診或電話隨訪至2020 年12 月，以全因死亡為主要研究終點。以UAC ≥30 mg/L 定義為UAC 升高。根據(jù)UAC 水平將患者分為UAC 升高組（n=69）和UAC 正常組（n=143），比較兩組患者出院后全因死亡率的差異，評價UAC 升高對患者出院后全因死亡的預測價值。此外，采用我國改良簡化的MDRD公式計算eGFR[13]，評價UAC 升高的預測價值在eGFR<90 ml/（min·1.73 m2）患者（n=87）和eGFR ≥90 ml/（min·1.73 m2）患者（n=125）中的差異。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差表示，不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（P25，P75）表示，計量資料組間差異性比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間差異性比較采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法。全因死亡影響因素判定采用多因素Cox 回歸分析方法。采用Kaplan-Meier 生存曲線法比較不同分組患者生存率差異，組間比較采用log-rank 檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 212 例HFrEF 患者的基線特征

研究對象中UAC 升高（UAC ≥30 mg/L）患者69 例（32.5%），其中，MAU（UAC 30～300 mg/L）患者62 例（29.2%），顯性蛋白尿（UAC ≥300 mg/L）患者7 例（3.3%）。

與UAC 正常組比較，UAC 升高組女性比例更高，血白蛋白水平、血鈉水平及eGFR 更低（P均<0.05）。兩組患者在年齡、體重指數(shù)、入院時NYHA 心功能分級、收縮壓、心率、左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平及出院時口服抗心衰藥物比例方面，差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05），見表1。

表1 212 例射血分數(shù)降低的心力衰竭患者的基線特征（）

表1 212 例射血分數(shù)降低的心力衰竭患者的基線特征（）

注：UAC：尿白蛋白水平；eGFR：估算腎小球濾過率；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。1 mmHg=0.133 kPa。*：以中位數(shù)（P25，P75）表示

2.2 隨訪結果

212 例患者出院后中位隨訪時間為28（10，54）個月，共有66 例全因死亡，全因死亡率為31.1%。UAC 升高組患者的全因死亡率高于UAC 正常組患者（42.0% vs.25.9%，P=0.017）。

Kaplan-Meier 生存分析（圖1）結果顯示，UAC升高組患者出院后生存率低于UAC 正常組患者（P=0.028）。

圖1 Kaplan-Meier 生存曲線分析

2.3 HFrEF 患者出院后全因死亡影響因素分析（表2）

表2 射血分數(shù)降低的心力衰竭患者出院后全因死亡的影響因素分析

單因素Cox 回歸分析結果顯示，與HFrEF 患者出院后全因死亡相關的因素包括入院時NYHA 心功能分級、收縮壓、LVEDd、血白蛋白、NT-proBNP、UAC ≥30 mg/L 及出院時口服ACEI 或ARB（P均<0.05）。

多因素Cox 回歸分析結果顯示，除入院時NYHA 心功能分級、收縮壓、LVEDd 及出院時口服ACEI 或ARB 之外，UAC ≥30 mg/L 也是HFrEF患者出院后全因死亡的獨立危險因素（HR=2.424，95%CI：1.455～4.039，P=0.001）。

2.4 不同eGFR 患者中，Kaplan-Meier 生存分析和多變量Cox 回歸分析

212例患者的平均eGFR為（98.2±25.8）ml/（min·1.73m2），其中eGFR≥90ml/（min·1.73m2）及<90ml/（min·1.73m2）的患者分別為125例和87例，前者全因死亡率低于后者，但差異無統(tǒng)計學意義（26.4% vs.37.9%，P=0.074）。

對于eGFR≥90ml/（min·1.73m2）的患者，Kaplan-Meier生存分析（圖2A）結果顯示，UAC升高患者（n=33）出院后生存率低于UAC正?；颊撸╪=92）（P=0.032）。多變量Cox回歸分析結果顯示，在校正其他臨床變量后，UAC升高仍是患者出院后全因死亡的獨立危險因素（校正HR=2.757，95%CI：1.339～5.675，P=0.006）。對于eGFR<90ml/（min·1.73m2）患者，Kaplan-Meier生存分析（圖2B）結果顯示，UAC升高患者（n=36）與UAC正?；颊撸╪=51）的生存率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.504）。

圖2 不同eGFR 患者中UAC 正?；颊吲cUAC 升高患者的Kaplan-Meier 生存曲線分析

3 討論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)是在不合并糖尿病的HFrEF住院患者中證實了UAC 升高（≥30 mg/L）是患者出院后全因死亡的獨立危險因素，而且這種預測價值可能與腎功能有關。

既往研究顯示，作為評價早期腎損傷的指標，MAU 與心衰患者的不良預后獨立相關[7-11]。目前臨床主要采用ACR 和UAC 來評價MAU。雖然國外研究ACR 應用更多，但UAC 檢測費用較ACR 低，影響因素相對較少，臨床使用可能更方便。因此，本研究采用UAC 升高來評價MAU。

糖尿病是心衰的重要合并癥，是導致MAU 的重要病因，是否合并糖尿病對于MAU 的預后評價價值可能產(chǎn)生影響。既往相關研究包含了合并糖尿病的心衰患者，盡管亞組分析顯示，無論是否合并糖尿病，UAC 升高均是心衰患者出院后全因死亡的獨立危險因素[11]。但為了更好地排除糖尿病對UAC升高預后評價價值的影響，本研究只入選了非糖尿病患者，不僅排除既往有糖尿病病史的患者，而且排除目前可能新診斷糖尿病（ADA/EASD 2019 診斷標準）的患者。因此，本研究結果進一步證實了UAC 升高對心衰患者預后評價價值不受糖尿病影響，是對既往相關研究的有力補充。

MAU 的產(chǎn)生可能涉及多種機制，大致可以分為腎性和腎外性。UAC 的預后評價價值是否受腎功能影響，目前研究較少。既往研究亞組分析顯示，UAC 升高對心衰預后評價價值主要在eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2）的患者中[11]。而我們的亞組分析結果顯示，UAC 升高對HFrEF 預后評價價值只在eGFR ≥90 ml/（min·1.73 m2）的患者中存在。這提示在腎功能損傷早期，UAC 升高即與心衰不良預后相關，表明UAC 升高可能比eGFR 降低對心衰預后的評價更敏感。此外，有研究顯示[14]，在腎功能損傷早期，UAC 升高（尤其MAU）的機制可能與血管內(nèi)皮功能障礙有關，而既往研究已經(jīng)證實，內(nèi)皮功能障礙與心衰患者不良預后相關[15]。因此，在腎功能損傷早期階段，可能主要通過血管內(nèi)皮功能障礙等腎外機制引起UAC 升高，導致心衰不良預后；而在腎功能損傷嚴重階段，可能主要通過腎性機制引起UAC 升高，此時，腎功能損傷本身（如eGFR 降低等）對心衰預后的評價價值已經(jīng)超過了UAC 升高的評價價值，因此，在eGFR<90 ml/（min·1.73 m2）的患者中，UAC 升高不再是心衰預后的獨立預測因素。上述研究結果表明，在腎功能損傷早期階段應重視UAC 升高對心衰預后的評價價值，及時篩查，及時治療，可能有助于改善心衰患者預后。

本研究的不足之處包括：（1）本研究為單中心研究，研究對象可能存在選擇偏移；（2）本研究只入選了HFrEF 患者，無法評價不同類型心衰中UAC 升高對預后的評價價值；（3）本研究為回顧性分析，存在無法避免的混雜因素。（4）本研究只檢測了入院時UAC，無法評價治療后UAC 變化對心衰預后的評價價值。因此，需要進一步開展多中心、前瞻性研究，深入評價UAC 升高的臨床意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突