甲氨蝶呤用于兒童特應(yīng)性皮炎的治療效果評(píng)估

蘇斌，李玉先

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400011）

特應(yīng)性皮炎是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，兒童較成年人高發(fā)，約為5%～20%[1-2]。前期研究表明，特應(yīng)性皮炎與很多過敏性疾病相關(guān)，包括過敏性鼻炎、結(jié)膜炎、哮喘和食物過敏等[3]。其具體機(jī)制可能是因?yàn)?，特?yīng)性皮炎導(dǎo)致了皮膚的功能失調(diào)，造成皮膚障礙的保護(hù)功能缺失，從而促進(jìn)過敏原滲透并隨后致敏，導(dǎo)致其他過敏性疾病的發(fā)生[4]。特應(yīng)性皮炎由于會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)烈的皮膚瘙癢，因此會(huì)給患者的生活質(zhì)量帶來重大影響[5]。

目前，兒童特應(yīng)性皮炎的主要治療方法仍然是外用糖皮質(zhì)激素，除此之外，外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和光療法是常用的替代品[6]。對(duì)于嚴(yán)重的特應(yīng)性皮炎，很多藥物外用治療通常沒有充分效果，需要全身治療。目前使用的全身治療藥物包括環(huán)孢菌素和硫唑嘌呤[7]。然而，這些藥物有較大的不良反應(yīng)，并且由于需要經(jīng)常性的血液監(jiān)測(cè)，可能會(huì)影響患者的依從性，特別是兒童和青少年。盡管缺乏雙盲安慰劑對(duì)照研究，低劑量甲氨蝶呤現(xiàn)已成為成人患者中特應(yīng)性濕疹的二線治療藥物，并發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)好的療效[8-9]。此外，甲氨蝶呤目前用于青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和兒科克羅恩病的安全性和有效性已經(jīng)被證實(shí)，但缺乏甲氨蝶呤用于兒童特應(yīng)性皮炎的數(shù)據(jù)[10-11]。一些回顧性研究表明，甲氨蝶呤對(duì)治療嚴(yán)重的兒童特應(yīng)性皮炎有效且安全；然而，這些研究并未包括長(zhǎng)期隨訪期，也沒有評(píng)估患者滿意度[12-13]。因此，本研究評(píng)估了甲氨蝶呤在兒童嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎患者中的長(zhǎng)期療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性地收集了2010年1月—2018年12月期間在重慶市中醫(yī)院皮膚科門診診斷為特應(yīng)性皮炎，并使用甲氨蝶呤治療的兒童的醫(yī)療記錄。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡<18歲；②診斷為特應(yīng)性皮炎，診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2014中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組發(fā)布的指南[14]；③對(duì)使用潤(rùn)膚劑、局部類固醇類藥物和全身抗組胺藥等常規(guī)一線治療方法效果差；④先前已經(jīng)歷過至少1種形式的二線治療方法，例如光療法或用環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤及霉酚酸酯等全身免疫抑制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)為患者既往患有肝臟疾病、血液疾病或腫瘤。收集的數(shù)據(jù)包括患兒的人口學(xué)特征（年齡、性別、發(fā)病年齡、甲氨蝶呤開始治療的年齡）和其他臨床特征，所有信息從患者的病歷中獲得。所有入組患者在開始甲氨蝶呤治療之前，在二線治療后需進(jìn)行至少2個(gè)月的“清洗”期，暫停使用所有二線療法。在開始甲氨蝶呤治療之前，所有患者都接受了常規(guī)血液檢查，包括血常規(guī)、血液生化分析和乙型肝炎和丙型肝炎血清學(xué)檢測(cè)。此外，在使用甲氨蝶呤治療的同時(shí)，患者根據(jù)需要繼續(xù)進(jìn)行局部或全身抗組胺藥治療。

根據(jù)入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，共有87例診斷為特應(yīng)性皮炎的兒科患者符合條件，其中有9例因信息不完整而被排除。最終，本研究共納入78例患有特應(yīng)性皮炎的兒童患者。該研究得到了重慶市中醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法 治療前如果患者的常規(guī)血液檢查結(jié)果正常，則開始給予甲氨蝶呤治療。甲氨蝶呤以每周0.25～0.6 mg/kg的劑量口服給藥。將每周劑量的甲氨蝶呤分成2～3個(gè)亞劑量，以12 h的間隔給藥以降低胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。如果患者在8周后對(duì)初始劑量的甲氨蝶呤沒有反應(yīng)，則劑量增加到每周2.5mg。在達(dá)到最終的甲氨蝶呤劑量后24 h，以每周5 mg的劑量補(bǔ)充葉酸。每個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行隨訪，在此期間他們接受了包括皮膚病檢查在內(nèi)的完整體檢，以記錄甲氨蝶呤可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。在治療期間，血常規(guī)和血液生化分析在第1個(gè)月進(jìn)行2次，之后每個(gè)月進(jìn)行1次。在結(jié)果異常的情況下重復(fù)血液測(cè)試；如果結(jié)果持續(xù)異常，則取決于異常的程度和存在其他不良反應(yīng)，減少或停止甲氨蝶呤的使用。

1.3 隨訪 每個(gè)月在門診診所檢查1次患者。隨訪檢查包括甲氨蝶呤療效，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和甲氨蝶呤不良反應(yīng)的臨床評(píng)估。采用研究者總體評(píng)分（IGA）評(píng)估疾病的治療效果[15]：0分為完全治愈，1分為幾乎完全治愈，2分為輕度，3分為中度，4分為重度；IGA由皮膚科醫(yī)師在開始甲氨蝶呤治療之前和治療開始后3個(gè)月和6個(gè)月進(jìn)行評(píng)估并記錄評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0進(jìn)行所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類變量表示為頻率和百分比，連續(xù)變量表示為中位數(shù)和4分位數(shù)間距（IQR），F(xiàn)riedman’s和Wilcoxon’s檢驗(yàn)用于評(píng)估隨訪期間IGA的變化。使用Spearman等級(jí)相關(guān)系數(shù)評(píng)估連續(xù)變量之間的相關(guān)性。此外，通過使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較連續(xù)變量的差異，使用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)比較組間的分類變量的差異。雙尾P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征和安全性分析 在入組的78例患者中，42例（53.8%）是男患者，36例（46.2%）是女患者，特應(yīng)性皮炎發(fā)病年齡中位數(shù)為20個(gè)月。大多數(shù)患者有其他過敏性疾?。ㄏ^敏性鼻炎，食物過敏或過敏性結(jié)膜炎）并且有相關(guān)家族史（分別為75.6%和57.7%）。其中，有60例患者進(jìn)行了血清IgE水平的檢測(cè)，結(jié)果顯示被檢測(cè)的患者其血清IgE均高于正常水平（>150 kUI/I），表明特應(yīng)性皮炎患者有活躍的免疫激活狀態(tài)。所有87例患者在進(jìn)行甲氨蝶呤治療前均接受了全身治療，45例（57.7%）接受光療，40例（51.3%）接受全身性糖皮質(zhì)激素治療，10例（12.8%）接其他全身性免疫抑制劑治療?；颊呖诜装钡手委煹闹形粫r(shí)間為13個(gè)月，從發(fā)病后到甲氨蝶呤治療的中位數(shù)時(shí)間為6.2年，中位隨訪期為26個(gè)月。

2.2 治療效果 在開始甲氨蝶呤治療之前，55例患者的疾病嚴(yán)重程度為中度（IGA=3），23例為嚴(yán)重（IGA=4），見圖1。在治療3個(gè)月后，不再有IGA=4的患者，而IGA=3的患者比例也減少至30例；治療6個(gè)月后，IGA=3的患者減少至10例，IGA=0，1和2的比例增大。此外，IGA在甲氨蝶呤治療開始后呈顯著下降的趨勢(shì)，平均IGA相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明甲氨蝶呤有較好的治療效果，見圖2。

2.3 不良反應(yīng) 大多數(shù)（71.8%）接受甲氨蝶呤治療的患者未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，但仍有22例（34.62%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中3例（3.8%）患者出現(xiàn)胃腸道癥狀（惡心、嘔吐和腹痛），5例（6.4%）患者轉(zhuǎn)氨酶水平升高至正常高值的2倍；6例（7.6%）患者表現(xiàn)出骨髓抑制（貧血和白細(xì)胞減少），4例（5.2%）患者在甲氨蝶呤給藥后長(zhǎng)達(dá)24 h表現(xiàn)出輕度疲勞。由于轉(zhuǎn)氨酶升高，有4例（5.2%）患者停止了治療。見表2。

表1 基線時(shí)間點(diǎn)患者和治療的特征 例（%）

表2 不良反應(yīng)及比例 例（%）

2.4 相關(guān)性分析 特應(yīng)性皮炎發(fā)病年齡，甲氨蝶呤治療開始時(shí)的年齡，以及從特應(yīng)性皮炎發(fā)病到甲氨蝶呤治療開始的時(shí)間與治療開始后3或6個(gè)月甲氨蝶呤治療的療效（IGA降低至少2分）無關(guān)。表3顯示了經(jīng)過3個(gè)月甲氨蝶呤治療，女患兒的療效顯著高于男患兒，但在治療6個(gè)月后，男女患兒之間治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，3個(gè)月和6個(gè)月后的治療效果在先前接受過系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療的患者中顯著更高，見表3。

圖1 隨訪期間患者IGA評(píng)分的分布情況

圖2 隨訪期間患者平均IGA比較

表3 甲氨蝶呤治療3個(gè)月和6個(gè)月后療效和基線特征之間的聯(lián)系 例（%）

3 討論

甲氨蝶呤對(duì)治療銀屑病、哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病有良好的效果[16-18]，其通過抑制二氫葉酸還原酶發(fā)揮作用，從而抑制嘌呤和嘧啶的合成，減少炎性T細(xì)胞的增殖，而特應(yīng)性皮炎的緩解與活化的過敏原特異性T細(xì)胞的選擇性喪失相關(guān)[19]。一些研究報(bào)道了甲氨蝶呤作為免疫抑制劑在硬化病、炎癥性腸病等炎癥性疾病的患兒中有一定的有效性和安全性。硫唑嘌呤是特應(yīng)性皮炎治療的常用藥物，然而歐洲皮膚學(xué)論壇特應(yīng)性皮炎指南認(rèn)為，硫唑嘌呤用于兒童治療的證據(jù)等級(jí)不高，并且在治療前應(yīng)該行TPMT基因的檢測(cè)，以防止嚴(yán)重的骨髓抑制現(xiàn)象，這些條件限制了硫唑嘌呤在臨床上的廣泛應(yīng)用。環(huán)孢菌素是另一種常用的全身性藥物，然而環(huán)孢菌素治療需要進(jìn)行嚴(yán)格的血藥監(jiān)控，并且治療持續(xù)時(shí)間不能超過6個(gè)月，也限制了環(huán)孢菌素做為長(zhǎng)期控制治療的首選藥物[9]。甲氨蝶呤的潛在不良反應(yīng)包括肝毒性、肝酶水平短暫升高、口腔炎、骨髓抑制、胃腸不耐受、惡心和疲勞等，因此其副作用易于監(jiān)測(cè)。既往研究表明，其療效相較于硫唑嘌呤來說相近，但不良反應(yīng)更少，因此低劑量甲氨蝶呤治療的安全性有一定的保證[20]。此外，甲氨蝶呤相對(duì)便宜，因此相較于其他的系統(tǒng)性治療方案有較大的優(yōu)勢(shì)，更有實(shí)用性。

前期關(guān)于甲氨蝶呤治療兒童特應(yīng)性皮炎多為回顧性研究。Deo等[13]對(duì)31例接受甲氨蝶呤治療的特應(yīng)性皮炎患兒進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示甲氨蝶呤對(duì)75%患者有效，且僅引起輕微不良事件，這與本研究的結(jié)果類似。Dvorakova等[12]在愛爾蘭都柏林的1個(gè)三級(jí)中心進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究，納入了47例接受甲氨蝶呤治療的嚴(yán)重的特應(yīng)性皮炎患兒的數(shù)據(jù)，結(jié)果表明該治療有效，安全且耐受性良好。然而，目前尚無甲氨蝶呤在中國(guó)特應(yīng)性皮炎患兒中的治療數(shù)據(jù)，因此本研究首次提供了相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

關(guān)于前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，El-Khalawany等[21]最先發(fā)表了關(guān)于兒童特應(yīng)性皮炎使用環(huán)孢菌素與甲氨蝶呤治療的安全性和有效性。結(jié)果顯示表明，2種治療方法均有效且耐受性良好，甲氨蝶呤有較長(zhǎng)時(shí)間的療效，并且在停藥后與環(huán)孢菌素相比有更持久的緩解作用。該研究使用了特應(yīng)性皮炎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（SCORAD）作為評(píng)判依據(jù)，而筆者在本研究中使用了IGA。然而，結(jié)果都表明甲氨蝶呤可有效治療兒科患者的特應(yīng)性皮炎。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于是中國(guó)人群中首次關(guān)于甲氨蝶呤治療兒童特應(yīng)性皮炎的研究，并且有較長(zhǎng)的隨訪，顯示了一定的效果。然而，該研究的樣本量小且為回顧性研究，缺乏相應(yīng)的對(duì)照組。此外，由于是回顧性研究，因此本研究未使用SCORAD進(jìn)行評(píng)估。然而，本研究的結(jié)果證實(shí)甲氨蝶呤用于治療患有嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎的患兒有良好的效果。

總之，筆者的結(jié)果證實(shí)甲氨蝶呤對(duì)于治療嚴(yán)重的兒童特應(yīng)性皮炎是有效且安全的。然而，需要進(jìn)一步的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來比較甲氨蝶呤與其他全身治療方法治療中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎的療效和安全性。