系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)與胰腺癌預后的相關性

周發(fā)權，陳 師，孫紅玉，湯禮軍

1 川北醫(yī)學院 臨床醫(yī)學院，四川 南充 637000；2 中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 普通外科，成都 610083；3 四川大學 災后重建與管理學院，成都 610207

胰腺癌目前仍然是最致命的惡性腫瘤之一，其病因尚不十分清楚。研究[1]顯示，胰腺癌發(fā)生與吸煙、肥胖、糖尿病、慢性胰腺炎、種族等因素有關。胰腺癌患者5年生存率不到10%，并有相關研究[2]報道預計到2030年胰腺癌將成為惡性腫瘤中的第2位致死原因。胰腺癌早期癥狀隱匿、進展快及預后差，嚴重威脅人類健康。

炎癥與胰腺癌的相互作用促進腫瘤的生長和轉移，作用于胰腺癌進程的各個階段[3]。炎癥可能會增加胰腺癌的風險，Guerra等[4]研究證明Kras基因突變的小鼠僅在被誘導慢性胰腺炎時才引發(fā)胰腺癌。并且，已有大量臨床研究[5]報道慢性胰腺炎是胰腺癌的獨立危險因素。反之，胰腺癌也能造成機體炎癥反應，有研究[6]認為胰腺癌可以通過阻塞胰腺導管從而引起急性胰腺炎的發(fā)作。同時，胰腺癌相關腫瘤微環(huán)境也會聚集炎癥細胞以支持致癌過程并保護癌細胞逃避免疫系統(tǒng)的清除[7-8]。

系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index, SII)是基于外周血中性粒細胞、血小板和淋巴細胞的免疫炎癥指標，計算方式為：SII=(中性粒細胞×血小板)/淋巴細胞[9]。由于，SII僅通過血常規(guī)檢查便可計算得出，具有經(jīng)濟時效的優(yōu)點，是近年來研究免疫炎癥指標的熱點之一。

1 SII與胰腺癌

SII被廣泛用于肺癌、乳腺癌等各種腫瘤預后研究，其中也包括胰腺癌。目前，關于SII與胰腺癌預后的關系目前國內外尚存在著兩種不同的意見。一部分研究表明，SII升高可預測胰腺癌患者的預后；但也有研究者發(fā)現(xiàn)調整性別、腫瘤位置和TNM分期等混雜因素后，SII升高并不是胰腺癌患者總體生存期(OS)的獨立危險因素[10]。

一項多中心研究[9]收集590例手術切除的胰腺癌患者，將SII<900定義為低SII組，將SII≥900定義為高SII組，研究的結局指標為癌癥特異生存期和無復發(fā)生存期。研究結果顯示SII是胰腺癌患者預后的影響因素，并且SII與膽紅素水平呈正相關。進一步分析發(fā)現(xiàn)，在膽紅素水平>200 μmol/L的患者中，SII水平與胰腺癌患者預后無明顯相關性。Zhang等[11]對440例晚期胰腺癌患者進行分析，發(fā)現(xiàn)SII在 CA19-9水平正常組和升高組中都可作為胰腺癌預后的預測因素。指南[12]指出，CA19-9本身可以作為胰腺癌的預后因素，但往往也會有同一水平CA19-9患者的預后卻有差別，SII在預測晚期胰腺癌患者的預后方面可以與CA19-9互補。SII也是接受新輔助治療胰腺癌切除術后患者OS的獨立預測因素，并且發(fā)現(xiàn)SII水平與新輔助治療后胰腺癌患者腫瘤大小、CA19-9和膽道引流有關，低SII組的患者術后中位生存時間將延長大約4個月[13]。Murthy等[14]對419例可切除胰腺癌患者分析發(fā)現(xiàn)，在新輔助治療前SII水平與胰腺患者預后無關，而在新輔助治療后SII>900是胰腺癌患者術后生存的獨立危險因素，并且SII下降>80%是患者CA19-9變化的預測因素。一項針對122例接受免疫治療的晚期胰腺癌患者，以SII臨界值為556的研究[15]發(fā)現(xiàn)，SII是免疫檢查點阻斷治療胰腺癌患者OS、無進展生存期的獨立預后因素。

筆者曾對5篇相關文獻進行Meta分析[16]，發(fā)現(xiàn)SII可作為胰腺癌患者的預后指標，但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)SII臨界值<600時SII與胰腺癌患者OS無相關性。Li等[17]也對4篇相關文獻進行Meta分析，得出類似結論。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)可一定程度上反應機體的免疫炎癥狀態(tài)，可見SII對胰腺癌患者預后具有一定的預測價值，可作為腫瘤標志物、TNM分期等的補充。

2 中性粒細胞與胰腺癌

中性粒細胞是血液中最豐富的免疫細胞之一，是構成機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分[18]。越來越多的研究表明，中性粒細胞在影響胰腺腫瘤微環(huán)境和進展方面起著關鍵作用，并與胰腺癌預后相關。腫瘤相關的中性粒細胞可分為N1和 N2型中性粒細胞，通過抑制TGFβ等方式導致N1型中性粒細胞的聚集和激活可以殺死腫瘤細胞并抑制腫瘤的發(fā)展[19]。另一種是具有促進腫瘤轉移和血管生成的促進腫瘤進展功能的N2型中性粒細胞[19-20]。

腫瘤細胞分泌的多種物質可以將中性粒細胞聚集到胰腺癌微環(huán)境中[21]。例如，胰腺腫瘤細胞釋放的CXCL1、粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子和CXCL16可以誘導中性粒細胞遷移[22]。并且，中性粒細胞趨化因子CXC的受體CXCR2的高表達與胰腺癌患者的預后相關[23]。另外，在腫瘤細胞中N-myc下游調節(jié)基因1/Cap43可下調腫瘤細胞中CXCL1和血管內皮生長因子(VEGF)的表達，從而抑制中性粒細胞浸潤[24]。腫瘤相關中性粒細胞可促進腫瘤細胞存活和轉移，在胰腺癌中具有促腫瘤作用。形成的中性粒細胞胞外陷阱可以促進胰腺癌細胞遷移、侵襲以及血管生成[25]，從而加快胰腺癌進展。另外，Albrengues等[26]發(fā)現(xiàn)中性粒細胞彈性蛋白酶和基質金屬蛋白酶9從中性粒細胞胞外陷阱中釋放出來，可以誘導休眠轉移性癌細胞增殖，導致轉移性腫瘤的形成。Steele等[27]研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞的消耗可抑制胰腺癌轉移。并且，有研究[28]通過在體外傷口愈合試驗和transwell試驗進一步證實，胰腺癌患者來源的中性粒細胞具有促進胰腺癌細胞遷移和侵襲的作用。

3 血小板與胰腺癌

血小板與腫瘤細胞相互作用參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的多個環(huán)節(jié)。近年來，研究[29]發(fā)現(xiàn)胰腺癌細胞可通過激活凝血酶以及胰腺癌相關成纖維細胞表達的podoplanin誘導血小板聚集。另外，Obermeier等[30]在胰腺癌中觀察到高表達的血管性血友病因子參與血小板的黏附和聚集。在被診斷為胰頭癌的患者中，血小板計數(shù)和血小板釋放的VEGF濃度顯著增加，血小板相關蛋白在健康機體和早期胰腺癌患者中的濃度存在顯著差異，然而在手術切除腫瘤后，這種差異消失[31]。

血小板源生長因子是促進腫瘤增殖和侵襲傳導中的重要細胞因子，在調節(jié)胰腺癌細胞與鄰近基質之間的相互作用中發(fā)揮重要作用[32]。有研究[33]表明，阿司匹林可通過調節(jié)癌蛋白c-MYC抑制血小板功能來影響胰腺癌細胞的增殖能力。并且，通過阻斷血小板上二磷酸腺苷受體P2Y12，可以抑制癌細胞的存活，從而增強胰腺癌患者化療效果[34]。Khorana等[35]分析胰腺腫瘤組織發(fā)現(xiàn)，血小板可以通過釋放血管通透性因子VEGF來促進胰腺癌患者腫瘤中微血管密度的增加，并且胰腺癌患者預后與腫瘤微血管密度相關。在胰腺癌的裸鼠中，抑制血小板和腫瘤細胞相互作用產生的基質金屬蛋白酶可減少胰腺癌轉移[36]。Miyashita等[37]分析40例胰腺癌患者腫瘤標本發(fā)現(xiàn)血小板活化可促進胰腺癌細胞的轉移和侵襲。

4 淋巴細胞與胰腺癌

淋巴細胞是具有免疫功能的一類細胞。按功能、表面分子的不同，可分為B淋巴細胞、T淋巴細胞和自然殺傷(NK)細胞。大多數(shù)胰腺癌組織都浸潤的T淋巴細胞傾向于CD4+輔助性T淋巴細胞，而CD8+細胞毒性T淋巴細胞似乎很少見，通常被排除在胰腺惡性細胞附近[38]。Carstens等[39]發(fā)現(xiàn)，腫瘤內CD8+T淋巴細胞和胰腺癌細胞的接近程度與患者預后相關。并且，Li等[40]通過轉錄組學和表觀遺傳學分析發(fā)現(xiàn)了腫瘤細胞內在產生的趨化因子CXCL1促進癌細胞中T淋巴細胞轉移，從而使癌細胞逃避T淋巴細胞識別和攻擊。此外，發(fā)現(xiàn)腫瘤模型小鼠中B淋巴細胞聚集與T淋巴細胞活性相關，另外通過免疫組化分析發(fā)現(xiàn)B淋巴細胞與胰腺癌患者預后相關[41]。Lee等[42]發(fā)現(xiàn)，NK細胞的數(shù)量和活性與胰腺癌密切相關，隨著胰腺癌患者疾病的進展，NK細胞活性降低。相關研究[43]發(fā)現(xiàn)，NK細胞相關的免疫治療可延長晚期胰腺癌患者的生存期。

5 小結與展望

目前，SII與胰腺癌患者預后的相關性研究取得了一定進展，但仍存在著一些不足。首先，目前SII臨界值沒有統(tǒng)一標準，根據(jù)參考既往研究、分位數(shù)法、受試者工作特征曲線等不同方式來確定，往往受研究對象、疾病狀態(tài)、有無合并其他疾病的影響。其次，由于各研究中治療方式、腫瘤分期、隨訪時間和人群選擇的不同會造成各研究間存在異質性。另外，未監(jiān)測SII在胰腺癌患者病情進展過程中的動態(tài)變化，未能進一步揭示SII對于胰腺癌患者預后的預測價值，且未涉及機制性研究。因此，SII對胰腺癌預后價值仍有待進一步多中心、大規(guī)模的前瞻性研究予以證實。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：周發(fā)權、陳師負責文獻檢索，撰寫文章；孫紅玉、湯禮軍負責指導撰寫文章并最后定稿。