帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗、多西他賽一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的成本-效用分析

賈才鳳 張森 徐浩 李賽男 王明霞

中圖分類號 R737.9;R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）04-0481-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.04.16

摘 要 目的 評價帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗、多西他賽（PTD）方案相比曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽（TD）方案一線治療人表皮生長因子受體2（HER2）陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的經(jīng)濟性。方法 從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，利用CLEOPATRA臨床試驗披露的生存數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻數(shù)據(jù)構(gòu)建分區(qū)生存模型，模型模擬時限設(shè)為20年，循環(huán)周期為3周，貼現(xiàn)率為5%。模型的產(chǎn)出指標包括兩種治療方案的成本及質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）。意愿支付（WTP）閾值設(shè)為2020年我國1～3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP），即72 000～216 000元/QALY。采用單因素敏感性分析及概率敏感性分析評價模型參數(shù)變化對結(jié)果穩(wěn)健性的影響。結(jié)果 基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，在20年的模擬時限內(nèi)，PTD方案較TD方案可帶來更高的健康獲益（3.28 QALYs vs. 2.50 QALYs），但總成本更高（1 219 376.83元 vs. 784 007.84元）;與TD方案相比，PTD方案的增量成本-效果比為554 625.46元/QALY，超過WTP閾值。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，疾病無進展生存狀態(tài)的效用值對結(jié)果的影響最大。概率敏感性分析結(jié)果顯示，使用我國2020年3倍人均GDP作為WTP閾值時，PTD方案具有經(jīng)濟性的概率為1%;當WTP閾值升至550 000元/QALY時，PTD方案具有經(jīng)濟性的概率可達50%。結(jié)論 與TD方案相比，PTD方案一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌不具有經(jīng)濟性。

關(guān)鍵詞 帕妥珠單抗;曲妥珠單抗;多西他賽;人表皮生長因子受體2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌;成本-效用分析

Cost-utility analysis of pertuzumab combined with trastuzumab and docetaxel in first-line treatment of HER2-positive metastatic breast cancer

JIA Caifeng1，ZHANG Sen2，XU Hao3，LI Sainan4，WANG Mingxia1（1. Dept. of Clinical Pharmacology， the Fourth Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050011， China; 2. Dept. of Pharmacy， the Fourth Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050011， China; 3. Dept. of Medical Insurance， the Fourth Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050011， China; 4. Breast Center， the Fourth Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050011， China）

ABETRACT? ?OBJECTIVE To evaluate the economics of pertuzumab combined with trastuzumab and docetaxel （PTD） regimen versus trastuzumab combined with docetaxel （TD） regimen in first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2 （HER2）-positive metastatic breast cancer. METHODS From the perspective of Chinese healthcare system， the partitioned survival model was constructed by using survival data disclosed in the CLEOPATRA clinical trial and relevant literature data. The time horizon of the model was set as 20 years and the cycle length of the model was 3 weeks， and discount rate was 5%. The output indicators of the model included the cost and quality-adjusted life years （QALYs） of the two treatment regimens. The threshold of willingness-to-pay （WTP） was set as 1-3 times per capita gross domestic product （GDP） in China in 2020， i. e. 72 000-216 000 yuan/QALY. One-way sensitivity analysis and probabilistic sensitivity analysis were used to evaluate the influence of model parameter changes on the robustness of the results. RESULTS The results of base-case analysis showed that within the horizon of 20 years， PTD regimen could bring more health benefit than TD regimen （3.28 QALYs vs. 2.50 QALYs），but the total costs was higher （1 219 376.83 yuan vs. 784 007.84 yuan）. Compared with TD regimen， the incremental cost-effectiveness ratio of PTD regimen was 554 625.46 yuan/QALY，which exceeded threshold of WTP. The results of one-way sensitivity analysis showed that the utility of progression-free survival state had the greatest impact on the results; the results of probability sensitivity analysis showed that the probability of PTD regimen considered as to be cost-effective was 1% when using the 3 times per capita GDP in China in 2020 as the threshold of WTP; when the threshold of WTP increased to 550 000 yuan/QALY， the probability of PTD regimen considered as to be cost-effective would reach to 50%. CONCLUSIONS Compared with TD regimen， PTD regimen is unlikely to be cost-effective in first-line treatment of HER2-positive metastatic breast cancer.

KEYWORDS? ?pertuzumab; trastuzumab; docetaxel; human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer; cost-utility analysis

據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)公布的2020年全球最新癌癥疾病負擔研究結(jié)果顯示，乳腺癌已超越肺癌成為全球發(fā)病率最高的癌種，且已成為我國女性發(fā)病率最高的癌種，2020年我國新發(fā)病例數(shù)達42萬[1]。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌約占所有乳腺癌亞型的20%～25%[2-3]，該類乳腺癌惡性程度較高，早期易復發(fā)轉(zhuǎn)移，患者總體預后較差[4]。近年來，隨著曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、恩美曲妥珠單抗及吡咯替尼等抗HER2陽性乳腺癌藥物的出現(xiàn)及其在臨床輔助治療、新輔助治療及轉(zhuǎn)移性疾病治療中的應(yīng)用，HER2陽性乳腺癌患者的生存率得到了顯著提高[5]。一項隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗（CLEOPATRA）比較了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗、多西他賽三藥聯(lián)合方案（下文簡稱“PTD方案”）同曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽二藥聯(lián)合方案（下文簡稱“TD方案”）一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性，最終試驗結(jié)果顯示，與TD方案相比，PTD方案可顯著延長患者的中位無進展生存期（progression-free-survival，PFS）[18.7個月，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）為17～22個月vs. 12.4個月，95%CI為10～14個月;風險比為0.69，95%CI為0.59～0.81]及中位總生存期（overall survival，OS）（57.1個月，95%CI為50～72個月vs. 40.8個月，95%CI為36～48個月;風險比為0.69，95%CI為0.58～0.82）[6]?？梢姡琍TD方案可大幅改善HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的健康狀態(tài)。目前，PTD方案已被《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2020）》推薦成為一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選治療方案[7]。盡管該方案展示出了良好的安全性和有效性，但其價格昂貴，特別是其中的帕妥珠單抗，在國內(nèi)的價格為1.88萬元/支（420 mg），全療程（約為18個周期，每3周為1個周期，治療時間共約1年，首次需用藥2支）花費近36萬元，讓很多患者家庭無法承受。但從2020年開始，帕妥珠單抗進入我國醫(yī)保目錄，價格大幅下降至4 955元/支（420 mg）。本研究擬對降價后的PTD方案進行藥物經(jīng)濟學評價，以考量其在臨床應(yīng)用中所體現(xiàn)的經(jīng)濟學價值，助力實現(xiàn)安全、有效、經(jīng)濟、適宜的臨床合理用藥，最終達到以有限藥物資源最大限度改善患者健康狀態(tài)的目的。目前，國際上已有相關(guān)研究比較了PTD方案對比TD方案一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的經(jīng)濟性[8]，但不是基于我國國情的相關(guān)經(jīng)濟學研究。由于經(jīng)濟學研究的特殊性，導致其在不同國家、不同衛(wèi)生體系下的結(jié)果可轉(zhuǎn)移性較差[9]，故開展基于我國醫(yī)藥衛(wèi)生背景的經(jīng)濟學研究是具有重要意義的。本研究旨在從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，評價PTD方案對比TD方案一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的經(jīng)濟性，以期助力其臨床合理用藥，為我國醫(yī)藥衛(wèi)生決策及醫(yī)保藥品目錄的動態(tài)化管理提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群與治療方案

本研究中的目標人群與CLEOPATRA臨床試驗保持一致，即年齡≥18歲，美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分為0或1（0代表活動自如，能無限制地進行發(fā)病前的所有體能活動;1代表重度體力活動受限，但能自由走動，能從事較輕或久坐性質(zhì)的工作，例如較輕的家務(wù)或辦公室工作），且既往未接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病的化療或生物制品治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[6]。

本研究中的治療方案與CLEOPATRA臨床試驗保持一致，即PTD組患者接受PTD方案治療，TD組患者接受TD方案治療[6]。PTD方案如下：每3周為1個周期，每周期的第1天靜脈注射帕妥珠單抗，第2天靜脈注射曲妥珠單抗及多西他賽;第1個周期中，帕妥珠單抗的給藥劑量為840 mg，后續(xù)周期降為420 mg;第1個周期中，曲妥珠單抗的給藥劑量為8 mg/kg，后續(xù)周期降為6 mg/kg;第1個周期中，多西他賽的給藥劑量為75 mg/m2，后續(xù)周期升至100 mg/m2。TD方案中，曲妥珠單抗和多西他賽的用法用量與PTD方案保持一致。

1.2 臨床數(shù)據(jù)與模型構(gòu)建

本研究中的生存數(shù)據(jù)來源于CLEOPATRA臨床試驗，由于受到臨床試驗隨訪時間有限等因素的限制，在抗腫瘤藥物的經(jīng)濟學評價中，常需對生存曲線進行參數(shù)分布擬合以獲得臨床試驗隨訪期外的患者長期生存數(shù)據(jù)[10]。本研究利用GetData Graph Digitizer 2.26軟件從原始生存曲線中取點，利用R 4.0.5軟件重構(gòu)患者的個體生存數(shù)據(jù)并利用這些數(shù)據(jù)進行參數(shù)生存模型的擬合。常見的參數(shù)分布形式包括指數(shù)分布、Weibull分布、Gengamma分布、Log-normal分布、Log-logistic分布和Gompertz分布[11]。根據(jù)赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）進行擬合優(yōu)度檢驗，AIC值越小表示擬合優(yōu)度越好[12]。PFS和OS曲線不同參數(shù)分布的擬合結(jié)果見表1。結(jié)合表1結(jié)果，本研究分別采用Gengamma分布及Log-logistic分布對兩種治療方案的PFS曲線和OS曲線進行參數(shù)分布擬合，并利用R 4.0.5軟件得到生存曲線的分布參數(shù)，從而求得患者的生存函數(shù)。生存曲線的分布參數(shù)見表2。

利用Excel 2019軟件構(gòu)建分區(qū)生存模型，模型共包括3種健康狀態(tài)：PFS、疾病進展（progressed disease，PD）和死亡?；颊哌M入模型時均處于PFS狀態(tài)，PD后患者無法返回上一級狀態(tài)，具體模型結(jié)構(gòu)圖見圖1。模型的循環(huán)周期與臨床試驗的治療周期保持一致，即為3周;經(jīng)模型模擬顯示，20年后兩種治療方案中幾乎全部患者均處于死亡狀態(tài)，故本研究將模型的模擬時限設(shè)為20年。各周期各狀態(tài)下的患者人數(shù)由相應(yīng)的生存函數(shù)確定[13]，且患者在每個周期中只處于上述3種健康狀態(tài)之一，并接受相應(yīng)的藥物治療。模型的產(chǎn)出指標包括兩種治療方案的成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs），依據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學評價指南2020》采用5%的貼現(xiàn)率對成本和QALYs進行貼現(xiàn)處理[14]。利用模型的產(chǎn)出指標計算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），通過與預設(shè)的意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值比較以判斷方案的經(jīng)濟性。根據(jù)世界衛(wèi)生組織和《中國藥物經(jīng)濟學評價指南2020》的建議，本研究采用2020年我國1～3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）作為WTP閾值，即72 000～216 000元/QALY[14-16]。

1.3 成本及效用數(shù)據(jù)

本研究的研究角度為我國衛(wèi)生體系角度，故僅考慮直接醫(yī)療成本，包括一線和二線治療的藥品費用、常規(guī)隨訪費用、支持治療費用、疾病終末期姑息治療費用及嚴重藥品不良反應(yīng)（按照美國國家癌癥研究所通用不良事件評價標準4.0版評定，≥3級的不良反應(yīng)）處理費[17]。其中，藥品費用來源于藥智網(wǎng)（https：//www.yaozh.com/）公布的藥品中標價[18]，其他成本數(shù)據(jù)來源于文獻[19-23]。為簡化模型，本研究僅納入了發(fā)生率均高于5%且組間差異大于1%的嚴重藥品不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)發(fā)生率來源于CLEOPATRA臨床試驗。根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》顯示，我國女性的平均身高為1.58 m，平均體質(zhì)量為59 kg[24]，根據(jù)體表面積公式計算得到體表面積為1.62 m2。根據(jù)上述體質(zhì)量及體表面積數(shù)據(jù)計算藥品使用劑量并估計藥品費用。藥物經(jīng)濟學評價關(guān)注的是某藥物或某治療方案在全治療周期中所展現(xiàn)的經(jīng)濟學價值，故仍需考慮PD狀態(tài)后二線治療的成本。患者在進入PD狀態(tài)后即開始接受二線治療，根據(jù)臨床試驗披露的數(shù)據(jù)及《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2020）》的推薦，本研究假設(shè)患者可接受兩種不同的二線治療方案，分別是恩美曲妥珠單抗及拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱[6-7]，接受二線治療的患者比例來源于CLEOPATRA臨床試驗。健康狀態(tài)的效用值數(shù)據(jù)來源于文獻[25]，其中PFS狀態(tài)的效用值為0.715，PD狀態(tài)的效用值為0.443，死亡狀態(tài)的效用值為0。嚴重藥品不良反應(yīng)的負效用也被納入至本模型中[25-26]。成本及效用等相關(guān)參數(shù)見表3。

1.4 敏感性分析

藥物經(jīng)濟學評價中常需進行敏感性分析以處理評價結(jié)果的不確定性。本研究利用Excel 2019軟件進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析，以評估模型參數(shù)變化時結(jié)果的穩(wěn)健性。在單因素敏感性分析中，根據(jù)預設(shè)參數(shù)的上、下限范圍（當參數(shù)的95%CI可獲得時，采用95%CI作為參數(shù)的上、下限范圍;當參數(shù)的95%CI不可獲得時，采用均值的±25%作為參數(shù)的上、下限范圍）逐一計算參數(shù)變化對ICER值的影響，利用所得到的結(jié)果繪制龍卷風圖;在概率敏感性分析中，根據(jù)參數(shù)的分布形式（成本數(shù)據(jù)采用Gamma分布，效用數(shù)據(jù)及事件發(fā)生率數(shù)據(jù)采用Beta分布[27]）進行1 000次蒙特卡洛模擬，得到的1 000次結(jié)果用以繪制成本-效果散點圖及成本-效果可接受曲線。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

在20年的研究時限內(nèi)，PTD方案較TD方案可給患者帶來更高的健康獲益（3.28 QALYs vs. 2.50 QALYs），但總成本更高（1 219 376.83元 vs. 784 007.84元），PTD方案相較于TD方案的ICER值為554 625.46元/QALY，超過WTP閾值?；A(chǔ)分析結(jié)果詳見表4。

2.2 單因素敏感性分析結(jié)果

單因素敏感性分析結(jié)果顯示，PFS狀態(tài)的效用值、PTD組接受二線恩美曲妥珠單抗治療的患者比例、TD組接受二線恩美曲妥珠單抗治療的患者比例及帕妥珠單抗的成本對結(jié)果的影響較大，其他變量如貼現(xiàn)率等對結(jié)果的影響較小。單因素敏感性分析結(jié)果還提示，所有的變量不論如何變化，均不能使ICER值落到WTP閾值以下。單因素敏感性分析的龍卷風圖見圖2。

2.3 概率敏感性分析結(jié)果

成本-效果散點圖（圖3）顯示，絕大部分散點均處于坐標系的第一象限，提示與TD方案比較，PTD方案可給患者帶來更多的健康獲益，但總成本更高;僅有個別散點處于WTP閾值（2020年我國3倍人均GDP）線之下，提示在本W(wǎng)TP閾值下，PTD方案具有經(jīng)濟性的概率較低。

成本-效果可接受曲線（圖4）顯示，當WTP在0～1 000 000元/QALY的范圍內(nèi)波動時，隨著WTP閾值的增大，PTD組具有經(jīng)濟性的概率不斷增加，當WTP閾值為2020年我國3倍人均GDP時，PTD組具有經(jīng)濟性的概率僅為1%，當WTP閾值升至550 000元/QALY時，PTD組具有經(jīng)濟性的概率可達50%。

3 討論

本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，利用CLEOPATRA臨床試驗數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻數(shù)據(jù)構(gòu)建了分區(qū)生存模型，評價了PTD方案對比TD方案一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的經(jīng)濟性。基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，PTD方案可給患者帶來更多的健康獲益，但同時總成本更高;與TD方案相比，PTD方案的ICER值為554 625.46元/QALY，超過了2020年我國3倍人均GDP。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，PFS狀態(tài)的效用值對ICER值的影響最大;概率敏感性分析結(jié)果顯示，當使用2020年我國3倍人均GDP作為WTP閾值時，PTD方案具有經(jīng)濟性的概率僅為1%，但當WTP閾值升至550 000元/QALY時，PTD方案具有經(jīng)濟性的概率可達50%。

Moriwaki等[28]從日本衛(wèi)生體系角度出發(fā)，評價了PTD方案和TD方案一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的經(jīng)濟性，結(jié)果顯示，PTD方案屬于高成本高健康獲益方案，與TD方案相比，PTD方案的ICER值為183 901美元/QALY，遠超預設(shè)的WTP閾值（75 000美元/QALY），提示PTD方案不具有經(jīng)濟性。該研究結(jié)果與本研究結(jié)果具有一致性。但如前文所述，藥物經(jīng)濟學評價結(jié)果因其方法學本身的特殊性使得其在不同國家間的可轉(zhuǎn)移性較差，如將上述評價結(jié)果通過貨幣匯率轉(zhuǎn)化后，ICER值為1 268 549.1元/QALY（按照2020年匯率：1美元=6.898元），與本研究中基礎(chǔ)分析所得結(jié)果（554 625.46元/QALY）相差甚遠，這會使后續(xù)開展基于藥物經(jīng)濟學證據(jù)的藥品降價和藥品使用管理的精準決策出現(xiàn)偏倚。因此，本研究開展基于我國衛(wèi)生體系角度的藥物經(jīng)濟學評價對于我國藥品使用管理具有重要的現(xiàn)實意義。

我國是一個擁有34個省級行政區(qū)且區(qū)域發(fā)展不平衡的發(fā)展中國家，如2020年北京市的人均GDP為164 889元，但同年貴州省的人均GDP僅為46 267元[16]。若采用北京市等發(fā)達地區(qū)的人均GDP作為WTP閾值時，PTD方案具有經(jīng)濟性的概率將有所提高，但如概率敏感性分析結(jié)果所示，只有當WTP超過550 000元/QALY時，PTD方案具有經(jīng)濟性的概率才將超過50%。

值得注意的是：（1）本研究中的成本數(shù)據(jù)大多來自已發(fā)表的相關(guān)文獻而非真實世界數(shù)據(jù)，這可能會導致一定的偏倚，但單因素敏感性分析結(jié)果顯示，這些成本數(shù)據(jù)對結(jié)果的影響較小。同時，這也提醒學界應(yīng)加強我國藥物經(jīng)濟學評價所需的相關(guān)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫的建設(shè)。（2）效用值數(shù)據(jù)是藥物經(jīng)濟學評價的關(guān)鍵參數(shù)，其受地區(qū)、種族、文化等差異的影響。本研究中的效用值數(shù)據(jù)取自一項針對國外人群的臨床研究，這會使得結(jié)果存在一定的偏倚。盡管單因素敏感性分析結(jié)果顯示，PFS狀態(tài)的效用值是對結(jié)果影響最大的因素，但通過龍卷風圖可知，不論PFS狀態(tài)的效用值在預設(shè)的范圍內(nèi)怎么變化，ICER值始終處于WTP閾值之上，說明本研究的結(jié)果具有穩(wěn)健性。（3）為簡化模型，本研究未納入全部的嚴重藥品不良反應(yīng)，這會導致一定的偏倚，但敏感性分析結(jié)果顯示，這類參數(shù)對結(jié)果的影響較小。

綜上所述，盡管存在一定局限性，但這些局限性對結(jié)果的影響在可控制的范圍內(nèi)，且本研究所開展的藥物經(jīng)濟學評價符合標準的方法學流程[29]，故所得結(jié)果具有較高的可信度，即以2020年我國3倍人均GDP作為WTP閾值時，同TD方案相比，PTD方案一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌不具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。

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（收稿日期：2021-08-17 修回日期：2021-12-27）

（編輯：鄒麗娟）