甲狀腺激素對(duì)膿毒癥臟器功能維護(hù)作用的研究進(jìn)展

周 易， 陳 影， 陳爾真

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診科，上海 200025）

膿毒癥為由于宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而威脅生命的器官功能障礙，近期被世界衛(wèi)生組織確認(rèn)為全球衛(wèi)生重點(diǎn)。其本質(zhì)是由嚴(yán)重感染引起的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，是造成重癥監(jiān)護(hù)病房患者死亡的重要因素，其死亡率高達(dá)30%～70%[1]。膿毒癥的主要機(jī)制涉及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)、復(fù)雜的基因多樣性、免疫功能紊亂、凝血及抗凝血功能異常、組織損傷等多個(gè)方面[2-4]。研究發(fā)現(xiàn)，包括膿毒癥在內(nèi)的危重疾病均伴隨激素功能和水平的變化，如甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）、胰島素、腎上腺糖皮質(zhì)激素等。危重癥患者TH的變化又叫做低3，5，3’-三碘甲腺原氨酸（3，5，3’triiodothyronine，T3）綜合征，其與膿毒癥的死亡率密切相關(guān)[5-7]。低T3綜合征表現(xiàn)為血清總T3（total T3，TT3）、游離T3（free T3，F(xiàn)T3）降 低，總 甲 狀 腺 素（total thyroxine，TT4）及 游 離T4（free T4，F(xiàn)T4）正?；蚱?，促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）正?；蜉p度升高。血清TH水平發(fā)生變化但不伴隨甲狀腺基礎(chǔ)疾病被稱為非甲狀腺疾病綜合征（non-thyroidal illness syndrome，NTIS）。膿毒癥中的低T3綜合征往往以NTIS為主，主要由急性嚴(yán)重炎癥反應(yīng)引起，可損害下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能[8-9]，隨著膿毒癥進(jìn)展血清中TH水平可能會(huì)明顯降低[10]。

正常狀態(tài)下TH各項(xiàng)指標(biāo)生理狀態(tài)下的意義

TH是由甲狀腺上皮細(xì)胞合成的激素，甲狀腺主要分泌T4和T32種激素，T4含量較為豐富，可通過(guò)5’脫碘酶（5’-deiodinase type 2）的作用局部活化形成T3，這個(gè)過(guò)程被稱為脫碘活化，T3的功能性更強(qiáng)，被認(rèn)為是最主要的甲狀腺素[11]。少許T4內(nèi)環(huán)會(huì)經(jīng)過(guò)脫碘酶的作用形成反式T3（reverse 3，3’，5’-triiodothyronine，rT3），rT3無(wú)明顯生物學(xué)活性，但可以作為衡量TH代謝程度的標(biāo)準(zhǔn)。

TH還會(huì)受到促甲狀腺釋放激素 （thyrotropin releasing hormone，TRH）和TSH的調(diào)控，TSH由垂體組織合成，其主要功能即促進(jìn)T4和T3的合成和分泌，當(dāng)TSH與其受體結(jié)合后可通過(guò)刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育及甲狀腺球蛋白合成來(lái)全面加強(qiáng)甲狀腺功能。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）是甲狀腺中表達(dá)最高的一種蛋白，其是甲狀腺素的最初來(lái)源。TSH受體抗體（TSH receptor autoantibody，TRAb）是由不同種類(lèi)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的甲狀腺自身抗體，可與TSH受體特異性結(jié)合。與抗甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體（antithyroid peroxidase autoantibody，TPOAb）一樣，都與甲狀腺自身免疫疾病相關(guān)，是自身免疫性甲狀腺疾病的標(biāo)志物。

膿毒癥甲狀腺病理生理變化及功能異常

膿毒癥是人類(lèi)和動(dòng)物較棘手的疾病之一，其相關(guān)應(yīng)激反應(yīng)不僅會(huì)在初始階段急性發(fā)生，而且會(huì)一直持續(xù)到病原體被清除。膿毒癥患者體內(nèi)內(nèi)分泌及代謝的變化便反映了這種應(yīng)激過(guò)程。內(nèi)分泌和自主神經(jīng)這兩大系統(tǒng)具有快速應(yīng)對(duì)壓力的機(jī)制以便于幫助機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)。其中甲狀腺素是應(yīng)激過(guò)程中的重要一環(huán)，膿毒癥時(shí)甲狀腺功能亢進(jìn)或減退均有可能發(fā)生，由于TH能夠快速激活神經(jīng)反應(yīng)性，同時(shí)對(duì)各個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生一系列影響，無(wú)論是甲狀腺功能亢進(jìn)抑或減退均會(huì)加重器官功能損傷。

一、膿毒癥時(shí)甲狀腺功能亢進(jìn)

危重癥疾病如膿毒癥有時(shí)會(huì)出現(xiàn)TH升高。膿毒癥急性期時(shí)，機(jī)體往往會(huì)發(fā)生急性氧化應(yīng)激反應(yīng)，在這個(gè)時(shí)段線粒體大量產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）及活性氮（reactive nitrogen species，RNS）自由基大量堆積于細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）與DNA結(jié)合，開(kāi)啟多種炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-2等的轉(zhuǎn)錄起始，放大了炎癥反應(yīng)過(guò)程，造成機(jī)體各器官的氧化應(yīng)激損傷。當(dāng)甲狀腺濾泡細(xì)胞損傷時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致甲狀腺相關(guān)激素的一過(guò)性升高[11]。同時(shí)，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重感染、應(yīng)激時(shí)血甲狀腺結(jié)合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）濃度可能會(huì)下降，T4與之解離，從而導(dǎo)致血FT4濃度增加。

二、膿毒癥時(shí)甲狀腺功能減退

有研究認(rèn)為[12]，膿毒癥期間所觀察到的甲狀腺功能不全是適應(yīng)性代謝反應(yīng)的一部分，機(jī)體試圖通過(guò)降低細(xì)胞代謝活動(dòng)來(lái)增加對(duì)不同應(yīng)激源的抵抗力。在應(yīng)激狀態(tài)下，血液循環(huán)中TH也會(huì)出現(xiàn)變化。機(jī)體的下丘腦-垂體-甲狀腺軸和肝臟脫碘酶系統(tǒng)在體內(nèi)激素調(diào)節(jié)中具有重要作用，在體內(nèi)細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的刺激下發(fā)生功能紊亂，最終引起血清TH水平的改變[13]。一般人群中甲狀腺異常的患病率在1%～10%，這可以解釋一些膿毒癥患者存在各種形式的甲狀腺功能不全[20]。膿毒癥中的甲狀腺功能不全通常為正常甲狀腺病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS）或NTIS，以T3低下為主[13]。膿毒癥中最初的甲狀腺水平降低是由于T4通過(guò)5’脫碘酶外周轉(zhuǎn)化的T3含量減少而引起的總T3（total T3，TT3）濃度降低。在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)以及各種危重癥情況下，5’脫碘酶的活性及含量均會(huì)受到抑制[14]，中后期T3濃度降低通常因?yàn)門(mén)BG含量減少及其結(jié)合親和力降低導(dǎo)致T4下降后出現(xiàn)。隨著膿毒癥病情的加重，患者體內(nèi)TSH含量可能也會(huì)降低。在膿毒癥中下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能障礙可能與多種細(xì)胞因子有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)IL-1β、IL-6和TNF-α可不同程度直接或間接抑制垂體-甲狀腺軸功能，導(dǎo)致下丘腦TRH分泌減少或直接抑制TSH的釋放[15]。

ESS是在膿毒癥患者中常見(jiàn)的甲狀腺功能異常疾病，主要表現(xiàn)為T(mén)T3和FT3含量下降，而rT3含量反而升高，這是由于膿毒癥中炎性因子對(duì)脫碘酶功能造成影響，使T4脫碘轉(zhuǎn)換為T(mén)3的含量減少[16]，導(dǎo)致rT3增加，同時(shí)TT4和TSH分泌水平也可能降低。膿毒癥患者血清中T3和T4含量降低導(dǎo)致機(jī)體處于分解代謝狀態(tài)，造成心肌收縮力、心功能和基礎(chǔ)代謝障礙，雖然rT3無(wú)明顯生物學(xué)活性，但是其血清含量過(guò)高也會(huì)造成膿毒癥患者出現(xiàn)高rT3血癥，對(duì)T3的產(chǎn)生起到強(qiáng)抑制作用。

TH對(duì)膿毒癥臟器功能的作用

由于正常濃度的TH能促進(jìn)線粒體能量代謝活動(dòng)并提高環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）濃度，從而調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞水平，膿毒癥患者的各臟器功能由于氧化應(yīng)激反應(yīng)往往會(huì)存在不同程度的細(xì)胞活性抑制或代謝物質(zhì)缺乏，TH可以增加細(xì)胞活性并增強(qiáng)機(jī)體代謝水平，促進(jìn)生物合成，從而提升各臟器對(duì)于應(yīng)激的反應(yīng)能力，故膿毒癥患者各臟器功能不全伴有TH水平偏低時(shí)補(bǔ)充適當(dāng)?shù)耐庠葱訲H可能改善心臟、肝臟、呼吸、凝血、糖脂代謝等功能。

一、TH可改善膿毒癥患者的膿毒癥性心肌抑制

膿毒癥性心肌抑制的特征是左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心室舒張功能、心室最大收縮壓下降，而心室舒張末期壓力增加，導(dǎo)致心輸出量和血壓下降。約40%的膿毒癥者有心功能障礙，其嚴(yán)重程度與膿毒癥的預(yù)后相關(guān)。心肌線粒體功能障礙，能量代謝紊亂，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣循環(huán)障礙，心肌細(xì)胞凋亡已被證實(shí)均參與膿毒癥性心肌抑制發(fā)病機(jī)制的過(guò)程。膿毒癥患者血清可能激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）、干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon regulatory factor 1，IRF1）和NF-κB的表達(dá)，并通過(guò)促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。

適當(dāng)?shù)腡H水平對(duì)心肌正常生長(zhǎng)、維持正常的心電活動(dòng)和收縮期/舒張期功能至關(guān)重要。T3可與核受體結(jié)合促進(jìn)骨骼肌型肌漿網(wǎng)-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶（adult skeletal sarco-endoplasmic reticulum Ca2+-transporting ATPase，SERCA2）和促進(jìn)α肌球蛋白重鏈（α-myosin heavy chain，α-MHC）表達(dá)。T3還可與胞質(zhì)受體結(jié)合，通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶 （phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-Akt-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路增強(qiáng)心肌細(xì)胞中Na+/K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性，增加L-Ca2+通道的表達(dá)和開(kāi)放，導(dǎo)致細(xì)胞外鈣內(nèi)流增加，增強(qiáng)心肌收縮力。此外，TH可增加心肌細(xì)胞膜上β受體的密度，增加心肌細(xì)胞對(duì)交感神經(jīng)刺激的敏感性[17]。此外，TH還可通過(guò)PI3K/Akt通路抑制心肌細(xì)胞凋亡[18]。研究表明，心肌梗死小鼠中TH水平明顯降低，而補(bǔ)充外源性T3可抑制心肌梗死邊緣區(qū)心肌細(xì)胞凋亡，增加左心室收縮力，與其刺激Akt通路的激活密切相關(guān)[19]。PI3K/Akt通路與膿毒癥小鼠的膿毒性心肌抑制相關(guān)[20]，表明T3可明顯改善膿毒癥患者的膿毒癥性心肌抑制。一項(xiàng)針對(duì)高動(dòng)力性休克膿毒癥小型豬的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說(shuō)明膿毒癥時(shí)TH可改善膿毒性休克時(shí)的心室復(fù)極縮短，從而改善心律失常，并恢復(fù)L-Ca2+通道低電流所致心肌收縮力下降，改善心臟功能[21]。

二、TH可改善膿毒癥患者的肺功能

TH也與人體呼吸功能有關(guān)。研究表明，Ⅱ型肺泡細(xì)胞合成肺表面活性物質(zhì)需要T3。血漿T3水平升高可增加肺表面活性物質(zhì)的合成，降低肺泡表面張力，增加肺順應(yīng)性，從而改善肺功能。膿毒癥患者肺表面活性物質(zhì)水平下降導(dǎo)致膿毒癥性肺功能障礙。進(jìn)一步研究表明，肺泡表面張力主要受肺表面活性物質(zhì)-脫輔基蛋白A/脫輔基蛋白B比值的影響。膿毒癥時(shí)，脫輔基蛋白A的mRNA水平降低，而脫輔基蛋白B的mRNA水平升高。通過(guò)T3處理可逆轉(zhuǎn)脫輔基蛋白A和脫輔基蛋白B的表達(dá)，從而改善肺功能障礙[22]。TH可通過(guò)核受體直接作用于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，在轉(zhuǎn)錄后水平影響蛋白質(zhì)和磷脂代謝，并有助于維持表面活性物質(zhì)單分子層的穩(wěn)定性[23]。

三、TH可提高膿毒癥患者的凝血功能

膿毒癥產(chǎn)生大量促炎和抗炎介質(zhì)，可引起血流動(dòng)力學(xué)和凝血-抗凝功能紊亂。凝血-抗凝系統(tǒng)功能障礙極易導(dǎo)致膿毒癥病情加劇，尤其是膿毒癥性臟器功能障礙。如TNF-α可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)激活內(nèi)源性和外源性凝血途徑，導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血 （disseminated intravascular coagulation，DIC）?？鼓福╝ntithrombin，AT）Ⅲ是有效的凝血級(jí)聯(lián)抑制劑,在維持膿毒癥患者凝血和抗凝功能的平衡中起重要作用。研究表明，血漿ATⅢ水平可用于評(píng)估膿毒癥休克患者的預(yù)后[24]。T3可通過(guò)促進(jìn)肝臟急性期的蛋白合成或減少ATⅢ的消耗來(lái)增加體內(nèi)ATⅢ水平，對(duì)患者補(bǔ)充T3的攝入可通過(guò)提高ATⅢ水平，減少膿毒癥患者DIC的發(fā)生率，從而改善預(yù)后，降低死亡率[25]。

四、TH可提高膿毒癥患者的免疫功能

TH與免疫功能密切相關(guān)。作為碘的來(lái)源，TH在中性粒細(xì)胞的髓過(guò)氧化物酶-過(guò)氧化氫-鹵化物的抗菌系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。隨著TH的降解，碘化物在中性粒細(xì)胞中的濃度增加，從而增強(qiáng)了中性粒細(xì)胞的殺菌活性。Fernández等[26]研究發(fā)現(xiàn)大鼠通過(guò)攝入T3，可顯著提高還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 （reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶和髓過(guò)氧化物酶的活性。在膿毒癥動(dòng)物模型中，TH替代治療可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬活性，表明TH與機(jī)體抗菌活性關(guān)系密切[27]。除了中性粒細(xì)胞，TH也可能影響其他免疫細(xì)胞的功能和活性。Alamino等[28]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)T3能增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞刺激的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活化和擴(kuò)增。因此，正常的TH水平是維持全身免疫功能的必要條件。

五、TH可調(diào)節(jié)膿毒癥患者的代謝紊亂狀態(tài)

膿毒癥患者往往由于嚴(yán)重感染的消耗狀態(tài)導(dǎo)致蛋白質(zhì)代謝異常，同時(shí)應(yīng)激性糖代謝異常也是致死的重要危險(xiǎn)因素之一。TH可以協(xié)助調(diào)節(jié)膿毒癥患者的代謝功能紊亂。

蛋白質(zhì)代謝方面，當(dāng)T3、T4不足時(shí)，蛋白質(zhì)合成減少，組織間黏蛋白增加，引起黏液性水腫同時(shí)伴有包括呼吸肌在內(nèi)的肌無(wú)力。TH可以促進(jìn)蛋白合成，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)同時(shí)增加肌肉力量。

糖代謝方面，TH一方面可以促進(jìn)小腸黏膜對(duì)糖的吸收，增強(qiáng)糖原分解，并增加其他升糖激素的升糖作用；另一方面可以增加外周組織對(duì)糖的利用，增加患者的應(yīng)激能力，防止血糖過(guò)低導(dǎo)致死亡。

脂肪代謝方面，膿毒癥患者合成類(lèi)固醇所用的膽固醇主要來(lái)源于血漿中的脂蛋白，膿毒癥患者膽固醇水平顯著降低，造成皮質(zhì)醇合成不足，T3、T4可以促進(jìn)膽固醇的合成從而促進(jìn)激素合成，降低膿毒癥患者死亡率。

TH異常對(duì)膿毒癥預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

血清T3水平已被證明與膿毒癥休克的死亡率相關(guān)。Yildizda?s等[29]首次報(bào)道21例重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥休克患兒，發(fā)現(xiàn)其血漿TT3、FT3、TT4和FT4水平明顯低于非膿毒癥休克患兒和健康兒童。進(jìn)一步研究顯示，發(fā)生心肌抑制致死的膿毒癥患者TH水平明顯低于未發(fā)生心肌抑制患者[30]。另一項(xiàng)對(duì)20例成人膿毒癥休克的研究也有類(lèi)似的結(jié)果，另外血清T3水平與膿毒癥休克患者的死亡率呈負(fù)相關(guān)。血清FT3和FT4水平較低膿毒癥患者的急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ評(píng)分更高，預(yù)后較差[31]。膿毒癥休克患者TSH略有下降，與其預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性[32]。Foks等[33]的研究表明，膿毒癥患者FT4的下降預(yù)示著其預(yù)后不良。目前，由于暫無(wú)甲狀腺功能對(duì)于膿毒癥預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的直接研究，但甲狀腺功能往往與APACHEⅡ評(píng)分、膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評(píng)價(jià)（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）評(píng)分、降鈣 素 原（procalcitonin，PCT）及C反 應(yīng) 蛋 白（C-reactive protein，CRP）水平存在明顯相關(guān)性，可預(yù)測(cè)膿毒癥預(yù)后，因此甲狀腺功能可能成為潛在的預(yù)后預(yù)測(cè)因素[34-35]。

TH替代治療在膿毒癥中的臨床應(yīng)用

研究表明，給予膿毒癥合并ESS患者小劑量TH替代治療可能改善病情，有助于改善各臟器功能、調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)代謝從而減緩全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生，提高膿毒癥的治愈率。另外，多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，所建膿毒癥模型的嚴(yán)重程度與TH水平相關(guān)，進(jìn)行甲狀腺素治療后，其炎癥因子水平及發(fā)生休克的持續(xù)時(shí)間均能得到改善[36-38]。Inan等[36]對(duì)膿毒癥大鼠補(bǔ)充TH后發(fā)現(xiàn)甲狀腺素可明顯降低膿毒癥大鼠的死亡率，可能是TH能夠幫助穩(wěn)定膿毒癥引起的血流動(dòng)力血變化，改善各臟器灌注并且對(duì)抗炎癥因子風(fēng)暴從而減輕細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞。2017年詹峰等[37]進(jìn)行的TH替代治療研究建議行左旋TH的小劑量替代治療。體重＜40 kg，給予25 μg/d，7 d；體重＞40 kg，給予50 μg/d，7 d，同時(shí)積極監(jiān)測(cè)TH水平，及時(shí)調(diào)整。結(jié)果顯示，替代治療能顯著降低膿毒癥合并甲狀腺功能不全患者病死率及SOFA評(píng)分，其原因是糾正了異常的甲狀腺素水平及下丘腦-垂體-甲狀腺軸，控制炎癥的同時(shí)改善了臟器功能，從而有利于病情好轉(zhuǎn)[37]。此外，有動(dòng)物研究表明膿毒癥時(shí)補(bǔ)充外源性TH對(duì)腸黏膜屏障具有保護(hù)作用[38]。

但是，不同人群TH基線水平的不確定性給臨床TH替代治療的精確程度帶來(lái)挑戰(zhàn)，TH替代治療的患者由于無(wú)法獲知其正常狀態(tài)下的TH水平，故無(wú)法將其體內(nèi)TH水平調(diào)整至最佳狀態(tài)，反而可能會(huì)打破原有的內(nèi)分泌代謝平衡，影響正常下丘腦-垂體-甲狀腺軸的反饋調(diào)節(jié)，造成機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，同時(shí)可能會(huì)增加交感神經(jīng)興奮，過(guò)度激活代謝水平，增加機(jī)體耗氧量和臟器負(fù)擔(dān)，增強(qiáng)氧化還原反應(yīng)，不利于預(yù)后。故在進(jìn)行TH替代治療時(shí)應(yīng)精確監(jiān)測(cè)體內(nèi)TH水平，避免造成醫(yī)源性損傷[39]。

人體中甲狀腺素主要以T3和T4為主，可調(diào)節(jié)發(fā)育和代謝等基本生物學(xué)過(guò)程。膿毒癥中甲狀腺素水平會(huì)出現(xiàn)異常，主要體現(xiàn)在血清中T3及T4含量減少。血漿中甲狀腺素相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)對(duì)于膿毒癥患者病情變化、臨床治療指導(dǎo)和預(yù)后判斷具有積極意義。目前針對(duì)膿毒癥患者的甲狀腺替代治療尚存在爭(zhēng)議，隨著對(duì)膿毒癥時(shí)甲狀腺功能變化研究不斷增多，為膿毒癥的甲狀腺替代治療提供了新方向。