無導(dǎo)線起搏器臨床應(yīng)用進(jìn)展

湯寶鵬， 張疆華， 郭衍楷

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟起搏電生理科 新疆心電生理與心臟重塑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊 830054）

心臟起搏器自20世紀(jì)60年代初被推出以來，一直作為緩慢性心律失常的有效治療手段被臨床上廣泛接受并推廣。然而，盡管技術(shù)進(jìn)步，傳統(tǒng)心臟起搏器仍由脈沖發(fā)生器和導(dǎo)線組成。該系統(tǒng)與高達(dá)9.5%的并發(fā)癥發(fā)生率有關(guān)，其中包括與設(shè)備相關(guān)的并發(fā)癥，如血腫、心臟起搏器囊袋感染，以及與導(dǎo)線放置相關(guān)的并發(fā)癥，如氣胸、心臟穿孔和導(dǎo)線脫位[1]。并且隨著患者壽命的延長，不良事件發(fā)生率增高以及隨之所面臨的電極拔除風(fēng)險都將是臨床醫(yī)師診療過程中所需要面對并解決的難題。無導(dǎo)線起搏器的誕生能夠有效解除臨床醫(yī)師這一窘境，并在臨床中迅速推廣，本文圍繞其臨床應(yīng)用進(jìn)展作一系統(tǒng)闡述。

無導(dǎo)線起搏器的發(fā)展史

1970年Spickler等[2]提出無導(dǎo)線起搏器的概念，即將脈沖發(fā)生器和電極導(dǎo)線整合，并直接植入犬的心腔內(nèi)，3條犬均存活3個月，植入后10周，起搏器閾值仍然穩(wěn)定。但是受限于電池和芯片技術(shù)，該起搏器工作2個月電池即耗竭。該研究證實(shí)無導(dǎo)線起搏器概念的基本可行性，奠定了后續(xù)臨床研究的基礎(chǔ)。隨后，Goto等[3]設(shè)計了一種將石英表動能轉(zhuǎn)化為電能的自動發(fā)電系統(tǒng)作為起搏器的電源，可使起搏器以140次/min的頻率起搏心室。技術(shù)的進(jìn)步促進(jìn)小型化高密度能源、電子和通信技術(shù)的進(jìn)步，最終促進(jìn)無導(dǎo)線心臟起搏器的發(fā)展。Koruth等[4]成功將無導(dǎo)線起搏器植入10只羊的右心室，起搏時間達(dá)90 d，驗(yàn)證了無導(dǎo)線起搏器應(yīng)用于羊模型中的有效性。Chen等[5]在豬心臟內(nèi)植入2個無導(dǎo)線起搏器，跟蹤6個月評估其對心功能的影響，提出右心室植入多個無導(dǎo)線起搏器不會影響心臟功能，是安全的。

近10年來，隨著科技進(jìn)步，高密度電池能源、電子通信技術(shù)及電子元器件的發(fā)展，無導(dǎo)線起搏器技術(shù)得到進(jìn)一步提升。目前上市的無導(dǎo)線起搏器有2012年雅培-圣猶達(dá)公司的Nanostim無導(dǎo)線心臟起搏器（leadless cardiac pacemaker,LCP）和2013年美敦力公司的Micra經(jīng)皮起搏系統(tǒng)（transcatheter pacing system,TPS）。

Nanostim LCP長42.00 mm，寬6.00 mm，體積1 cm3，重約2 g，電池壽命9～10年。通過直徑18 F/21 F專用鞘管由股靜脈遞送至右心室，頂部螺旋固定裝置固定于心內(nèi)膜，通過電脈沖方式結(jié)合遙測技術(shù)實(shí)現(xiàn)起搏器通信。但是由于電池提前耗竭的缺陷，全球終止了其植入，目前在研發(fā)改進(jìn)中。

Micra TPS長26.00 mm，寬7.00 mm，體積0.8 cm3，重約2 g，電池壽命9～19年。通過直徑23 F/27 F專用鞘管經(jīng)股靜脈植入右心室，通過自膨脹鎳鈦合金爪形鉤固定于肌小梁，采用低能量起搏脈沖、起搏閾值自動捕獲、射頻遙測技術(shù)實(shí)現(xiàn)起搏器通信。

LCP特性

一、電池儲能技術(shù)

無導(dǎo)線起搏器相關(guān)研究已長達(dá)50余年，但其臨床應(yīng)用仍受限于微電池技術(shù)的缺失。雖然目前2種無導(dǎo)線起搏器的臨床使用壽命已較前延長，但依舊面臨電池耗竭后設(shè)備拔除及更換等相關(guān)問題。因此，人們對其電池儲能裝置的研究從未停止。1970年Spickler等[2]提出無導(dǎo)線起搏器概念時設(shè)計以核能電池供電。1999年Goto等[3]研究使用石英表將心臟動能轉(zhuǎn)化為電能的可行性。2012年Ansari等[6]通過采用線性和非線性壓電元件對起搏器的電池連續(xù)充電，該設(shè)備將心跳的振動能轉(zhuǎn)換為電池所需的電能。2019年Haeberlin等[7]利用質(zhì)量不平衡原理將心臟壁運(yùn)動動能轉(zhuǎn)化為電能。2015年Hwang等[8]研究一種用于人工起搏器的單晶壓電能量收集器。同時Dagdeviren等[9]研究并提出將心肺運(yùn)動轉(zhuǎn)化為電的不同材料和裝置。2016年Ansari等[10]研制了一種可用于無導(dǎo)線起搏器的扇形折疊三維心臟運(yùn)動能量收集系統(tǒng)，該裝置由幾根壓電梁相互疊加而成。2018年Zurbuchen等[11]采用數(shù)字模型設(shè)計出小型化可經(jīng)導(dǎo)管植入的能量收集裝置，通過電磁感應(yīng)方式將心臟的機(jī)械能轉(zhuǎn)變成電能，成功在體外及體內(nèi)進(jìn)行測試。2020年Franzina等[12]提出可利用起搏器質(zhì)量不平衡將起搏器改造成轉(zhuǎn)子，將心臟振動能轉(zhuǎn)化為旋轉(zhuǎn)能，從而實(shí)現(xiàn)起搏器供能，基于此制作出電磁感應(yīng)能量捕獲型無導(dǎo)線起搏器裝置，在體動物實(shí)驗(yàn)和心臟運(yùn)動模擬平臺均成功起搏，且能量輸出不受體位變化影響。進(jìn)一步對其體積、形狀、換能器機(jī)制和整體電路開發(fā)的優(yōu)化可能在未來能夠?qū)崿F(xiàn)無電池的無導(dǎo)線起搏技術(shù)。

二、頻率應(yīng)答功能

眾所周知，頻率應(yīng)答起搏在提高運(yùn)動能力和生活質(zhì)量方面優(yōu)于固定速率起搏。傳統(tǒng)起搏器中的植入式傳感器使用檢測QT間期、阻抗（如微小通氣和心室收縮性）、身體運(yùn)動（脈沖發(fā)生器內(nèi)的加速度計）和集成到起搏引線中的特殊傳感器（如中央靜脈溫度和加速度傳感器）[13]。作為特殊的“導(dǎo)線”本身，無導(dǎo)線起搏器集成了中央靜脈溫度傳感器和峰值心內(nèi)膜加速度（peak endocardial acceleration,PEA）傳感器。

中央靜脈溫度傳感器是指在直立運(yùn)動中，中央靜脈溫度將與肌肉活動成比例上升，使用內(nèi)置溫度傳感器檢測。傳感器速率響應(yīng)已被證明與運(yùn)動強(qiáng)度呈正比，并且中央靜脈溫度下降導(dǎo)致運(yùn)動終止時按比例恢復(fù)[14]。目前，關(guān)于其頻率應(yīng)答性特征的信息有限。

PEA傳感器是一種微加速度計傳感器，原則上與傳統(tǒng)脈沖發(fā)生器中使用的加速度計相似。在植入的脈沖發(fā)生器中，胸壁的傾斜允許前后軸感應(yīng)加速以進(jìn)行直立運(yùn)動。由于植入位置，垂直軸沒有固定，側(cè)軸僅檢測身體搖擺運(yùn)動[15]。另一方面，矢量的選擇對無導(dǎo)線起搏器設(shè)備至關(guān)重要，因?yàn)樵诙ㄎ黄陂g無法保證方向。矢量通常通過執(zhí)行步行測試和選擇具有最大傳感器響應(yīng)的矢量來選擇。加速度計有1個過濾器，可測量1～10 Hz的加速度，以避免檢測心臟加速度和不需要的高頻振動。模擬加速度計信號每2 s數(shù)字化一次，以生成計數(shù)，計數(shù)次數(shù)通過算法決定是否響應(yīng)。與傳統(tǒng)心臟起搏器中的活動感應(yīng)裝置類似，計數(shù)次數(shù)決定了日常生活活動（activities of daily living，ADL）速率和感知上限頻率（即最大運(yùn)動頻率）。ADL速率的相對平坦部分確保了日常鍛煉期間穩(wěn)定的速率適應(yīng)性。由于心臟運(yùn)動，靜息活動計數(shù)不是零，只有當(dāng)計數(shù)數(shù)字超過低速率設(shè)置點(diǎn)時才會啟動頻率應(yīng)答。同樣，將加速度和減速時間以及基于每日速率直方圖的速率剖面優(yōu)化與目標(biāo)速率直方圖進(jìn)行比較，以生成傳感器參數(shù)并達(dá)到該目標(biāo)[15-16]。PEA可以進(jìn)行頻率應(yīng)答起搏，但耐用性和穩(wěn)定性需要進(jìn)一步完善。

三、房室順序生理性起搏功能

Micra TPS無法在臨床廣泛應(yīng)用的主要原因是針對房室傳導(dǎo)阻滯患者無法進(jìn)行房室順序起搏，故而只適用于僅需右心室抑制型起搏（ventricular inhibited pacing，VVI）的患者。最近，開發(fā)了一種利用Micra無導(dǎo)線起搏器現(xiàn)有內(nèi)置三軸加速度計檢測機(jī)械信號的新型心房傳感算法，通過檢測心房機(jī)械活動，提供房室順序起搏以及心房同步心室抑制型起搏 （atrial synchronous ventricular inhibited pacing，VDD）[17-18]。值得注意的是，該算法在運(yùn)動期間不適應(yīng)同步心室節(jié)律。這是因?yàn)榧铀俣扔嬓盘柕男姆亢托氖医M件以很高的速度融合，體育鍛煉導(dǎo)致的加速度信號經(jīng)常壓制與心臟活動相關(guān)的信號[19]。實(shí)際上，大多數(shù)患者運(yùn)動期間失去房室同步性可能不具有臨床意義，因?yàn)檫\(yùn)動期間心輸出量的增加主要由于心率加快，而房室同步僅占總增量的8%。對于一小部分對房室不同步過度敏感的患者來說，在體力勞動期間可能會出現(xiàn)心臟起搏器綜合征的癥狀。此外，由于算法的限制，快速靜息竇性心率＞105次/min的患者可能會出現(xiàn)不適當(dāng)跟蹤情況。此外，心房收縮弱的患者，特別是為治療房性心律失常而反復(fù)消融的患者，可能無法向加速度計提供清晰的信號[20-21]。因此，該算法在廣大患者中的中長期性能仍有待評估。Micra TPS進(jìn)一步上市后研究將為持續(xù)評估和優(yōu)化傳感算法提供數(shù)據(jù)，并為患者選擇提供指導(dǎo)。

無導(dǎo)線起搏器的臨床應(yīng)用

一、Micra VR臨床應(yīng)用

2013年開始的非隨機(jī)、前瞻性、多中心的無導(dǎo)線起搏器（Micra VR）全球上市前（Micra IDE）研究[22]共入選725例患者，手術(shù)成功率99.2%，隨訪6個月98.3%的患者起搏輸出閾值≤2.0 V。嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為4%，其中心臟穿孔或心包壓塞發(fā)生率約1.6%，無患者出現(xiàn)起搏器移位及感染并發(fā)癥，與傳統(tǒng)經(jīng)靜脈起搏器相比，Micra VR降低了51%的主要并發(fā)癥發(fā)生率。2017年至2018年12月，一項(xiàng)針對Micra的持續(xù)性、觀察性隊(duì)列研究（CED研究）結(jié)果提示，與經(jīng)靜脈VVI患者相比，Micra VR起搏患者患有更多類似終末期腎病的合并癥，隨訪2年，再干預(yù)及慢性并發(fā)癥的發(fā)生率顯著減少[23]。中國的上市前研究同樣表明，Micra VR植入成功率為98.8%，與器械或手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率為2.27%。隨訪6個月，電學(xué)參數(shù)保持穩(wěn)定，未見起搏器脫位以及系統(tǒng)性感染情況發(fā)生[24]，提示Micra VR臨床植入的高安全性及有效性。

二、Micra聯(lián)合無線心臟再同步系統(tǒng)-心臟再同步治療（wireless stimulation endocardial systemcardiac resynchronization therapy,WiSe-CRT）臨床應(yīng)用

CRT是癥狀性心力衰竭（心衰）伴左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）減低、QRS時限延長患者的主要治療手段[25]。WiSe-CRT通過Micra聯(lián)合WiSe-CRT可以解決植入CRT感染、常規(guī)CRT植入失敗的難題。Funasako等[26]首次完成WiSe-CRT系統(tǒng)的植入，2例患者在植入Micra后植入WiSe-CRT，1周后患者心衰癥狀消失，6個月后左心室功能障礙得到顯著改善。Carabelli等[27]研究入選8例具有植入Micra與WiSe-CRT適應(yīng)證的患者，術(shù)后8臺WiSe-CRT均能檢測到Micra起搏輸出并接受程控以提供左室心內(nèi)膜起搏，植入后6個月，LVEF明顯增加（28.43%±8.01%比39.71%±11.89%，P=0.018）。上述研究證實(shí)Micra聯(lián)合WiSe-CRT的可行性以及有效性。

三、Micra聯(lián)合全皮下植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（subcutaneous-implantable cardioverter-defibrillator，S-ICD）臨床應(yīng)用

ICD是預(yù)防心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）最有效和可靠的手段。S-ICD是心臟解剖結(jié)構(gòu)異常而無法植入經(jīng)靜脈ICD以及無起搏需求SCD高?；颊叩倪x擇[28]。S-ICD無抗心動過緩起搏功能，臨床應(yīng)用受到限制。無導(dǎo)線起搏與S-ICD的聯(lián)合應(yīng)用也是無導(dǎo)線起搏器運(yùn)用于臨床的一個新突破。兩者的聯(lián)合能克服S-ICD無抗心動過緩以及無腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的功能。Ahmed等[29]報道1例聯(lián)合植入Micra TPS與S-ICD的患者，隨訪期間，雙設(shè)備在起搏與除顫治療期間互不干擾。Ljungstr?md等[30]報道1例患者聯(lián)合植入Micra TPS與S-ICD后，在除顫治療時不影響Micra TPS性能，雙設(shè)備可平穩(wěn)運(yùn)行。上述研究證實(shí)Micra TPS與S-ICD治療可能是一種安全有效的模式，但仍缺乏大規(guī)模臨床研究加以驗(yàn)證。

四、Micra AV臨床應(yīng)用

為了更好的生理性起搏，具有類似VDD起搏功能的無導(dǎo)線起搏器（Micra AV）于2020年在美國上市，使更多的房室傳導(dǎo)阻滯患者獲益于無導(dǎo)線起搏器[19,31]。同期開展的MARVELⅡ臨床研究[18]表明，患有完全房室傳導(dǎo)阻滯，但仍有竇性心律的患者中，靜息房室同步率中位數(shù)為94.3%，相較于Micra VR而言，平均房室同步率從26.8%上升至94.3%；納入研究的患者中，95%以上達(dá)到≥70%以上的房室同步率；同時，通過對左室流出道速度時間積分的測量顯示，97.5%的患者每搏輸出量提高8.8%，證實(shí)Micra AV在房室傳導(dǎo)阻滯患者中的有效性，但其遠(yuǎn)期有效性以及房室同步率仍有待進(jìn)一步的隨訪研究來證實(shí)。

總 結(jié)

無導(dǎo)線起搏器是治療緩慢性心律失常的一個重大突破，臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)都表明，無導(dǎo)線起搏器能夠減少與起搏器植入相關(guān)的急性和長期并發(fā)癥。目前，無導(dǎo)線起搏的應(yīng)用主要受限于其有限的心房感應(yīng)和起搏能力，以及電池壽命和其可回收性。研究正朝著同步心室起搏解決方案、設(shè)備對設(shè)備通信以及電池技術(shù)的進(jìn)步方向發(fā)展，從而使其在不同人群中得到廣泛應(yīng)用。