平消膠囊聯(lián)合米非司酮對(duì)子宮肌瘤患者抗繆勒管激素及性激素水平的影響*

劉斯穎，王麗峰，譚春燕

廉江市人民醫(yī)院，廣東 廉江 524400

子宮肌瘤是由子宮平滑肌阻滯增生形成的良性腫瘤，早期多無(wú)明顯癥狀，隨病情進(jìn)展，患者可出現(xiàn)白帶增多、下腹墜脹、月經(jīng)異常等癥狀，不僅嚴(yán)重影響患者日常工作與生活，還會(huì)損害女性生殖功能［1-2］。目前，臨床對(duì)于存在癥狀患者多予以藥物治療，米非司酮臨床較為常用，其屬于孕激素受體拮抗藥物，可降低體內(nèi)孕激素活性，改善機(jī)體激素水平，以促進(jìn)肌瘤有絲分裂，抑制肌瘤生長(zhǎng)，縮小肌瘤體積［3-4］。但單一用藥患者病情緩解較慢。平消膠囊則屬于中藥制劑，其內(nèi)含有仙鶴草、郁金、五靈脂與馬錢子粉等多種藥材，可起到散結(jié)消腫、活血化瘀、解毒止痛之功效，可調(diào)節(jié)肌瘤組織和周圍血液循環(huán)，促使肌瘤快速縮小，以減輕臨床癥狀，加快病情好轉(zhuǎn)［5］。鑒于此，研究旨在分析平消膠囊聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月—2020年5月就診于廉江市人民醫(yī)院的86例子宮肌瘤患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各43例。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。對(duì)照組年齡28～49歲，平均年齡（33.54±2.79）歲，體重43～65 kg，平均體重（55.13±3.47）kg，孕次1～3次，平均孕次（2.04±0.23）次，病程1～5年，平均病程（3.28±0.41）年，肌瘤類型為26例單發(fā)、17例多發(fā)，文化程度為10例大專、22例高中、11例初中。觀察組年齡26～49歲，平均年齡（33.51±2.75）歲，體重42～63 kg，平均體重（55.17±3.49）kg，孕次1～4次，平均孕次（2.08±0.26）次，病程1～6年，平均病程（3.31±0.44）年，肌瘤類型為28例單發(fā)，15例多發(fā)，文化程度為11例大專、23例高中、9例初中。兩組患者一般資料對(duì)比具有可比性（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)符合《子宮肌瘤的診治中國(guó)專家共識(shí)》［6］中相關(guān)診斷：伴有月經(jīng)異常、白帶異常等癥狀，B超檢查可見(jiàn)單個(gè)或多發(fā)子宮肌瘤，婦科檢查可捫及子宮增大，質(zhì)硬，可觸及子宮表面不規(guī)則單個(gè)或多個(gè)球狀、結(jié)節(jié)狀突起。中醫(yī)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［7］中子宮肌瘤氣滯血瘀證：主癥為下腹包塊，次癥為經(jīng)量增多，經(jīng)期延長(zhǎng)，經(jīng)色紫黯，小腹脹滿或刺痛，下腹墜脹，乳房脹痛，舌質(zhì)紫黯，或有瘀斑，脈沉弦澀。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《子宮肌瘤的診治中國(guó)專家共識(shí)》［6］中相關(guān)診斷，經(jīng)B超等影像學(xué)確診，患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：肌瘤存在惡性病變者，肝腎功能障礙，對(duì)本研究用藥過(guò)敏，合并病毒性肝炎等傳染病。

1.4 方法

對(duì)照組予以米非司酮片（上海新華聯(lián)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000629）治療，月經(jīng)來(lái)潮第2 d用藥，25mg/次，1次/d。觀察組加用平消膠囊（西安正大制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z61021330）治療，口服1.38 g/次，3次/d。兩組患者均用藥3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

治療前和治療3個(gè)月后，空腹采集兩組5 mL靜脈血，血清分離后，待測(cè)抗繆勒管激素、性激素水平和人胰島素生長(zhǎng)因子水平。（1）抗繆勒管激素及性激素水平：以全自動(dòng)分析儀測(cè)定抗繆勒管激素（AMH）、促卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）和黃體生成素（LH）變化。（2）肌瘤體積和月經(jīng)量：記錄兩組治療前和治療3個(gè)月后肌瘤體積和月經(jīng)量。（3）人胰島素樣生長(zhǎng)因子水平：以全自動(dòng)分析儀測(cè)定人胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）和人胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ（IGF-Ⅱ）變化。（4）不良反應(yīng)：口干、頭暈、乳房脹痛。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者AMH及性激素水平情況

治療前，兩組患者AMH、FSH、E2、LH相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療后AMH高于治療前，F(xiàn)SH、E2、LH低于治療前。治療后，觀察組AMH高于對(duì)照組，F(xiàn)SH、E2、LH低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者AMH及性激素水平情況（s）

表1 兩組患者AMH及性激素水平情況（s）

組別t值P值t值P值t值P值t值P值觀察組（n=43）對(duì)照組（n=43）11.032 17.929 0.000 0.000 28.089 23.634 0.000 0.000 22.83 19.77 0.000 0.000 27.302 18.52 0.000 0.000 t值P值A(chǔ)MH（ng/mL）治療前1.95±0.28 1.98±0.31 0.471 0.639治療后1.39±0.18 1.05±0.14 9.777 0.000 FSH（mg/L）治療前30.68±4.61 31.07±4.72 0.388 0.699治療后9.86±1.54 12.58±2.01 7.044 0.000 E2（mg/L）治療前305.96±41.87 307.52±42.33 0.172 0.864治療后133.05±26.71 151.83±29.58 3.090 0.003 LH（ng/mL）治療前19.76±2.49 20.04±2.57 0.513 0.609治療后8.16±1.25 11.03±1.89 8.305 0.000

2.2 兩組患者肌瘤體積和月經(jīng)量情況

治療前，兩組患者肌瘤體積和月經(jīng)量相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療后肌瘤體積小于治療前，月經(jīng)量少于治療前。治療后，觀察組肌瘤體積小于對(duì)照組，月經(jīng)量少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者肌瘤體積和月經(jīng)量情況（s）

表2 兩組患者肌瘤體積和月經(jīng)量情況（s）

組別觀察組（n=43）對(duì)照組（n=43）t值P值t值P值27.435 23.956 0.000 0.000 25.72 20.974 0.000 0.000 t值P值肌瘤體積（cm3）治療前51.96±8.76 52.41±8.93 0.236 0.814治療后14.32±2.05 18.36±2.67 7.870 0.000月經(jīng)量（mL）治療前315.69±37.52 312.85±39.64 0.341 0.734治療后159.62±13.25 176.85±15.38 5.566 0.000

2.3 兩組患者人胰島素樣生長(zhǎng)因子水平情況

治療前，兩組患者IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療后IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后，觀察組IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者人胰島素樣生長(zhǎng)因子水平情況（s） mg/L

表3 兩組患者人胰島素樣生長(zhǎng)因子水平情況（s） mg/L

組別觀察組（n=43）對(duì)照組（n=43）t值P值t值P值34.862 22.734 0.000 0.000 31.819 21.987 0.000 0.000 t值P值IGF-Ⅰ治療前1.34±0.15 1.37±0.18 0.840 0.404治療后0.41±0.09 0.62±0.12 9.180 0.000 IGF-Ⅱ治療前0.89±0.13 0.92±0.15 0.991 0.325治療后0.23±0.04 0.35±0.08 8.798 0.000

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

對(duì)照組出現(xiàn)2例口干、1例乳房脹痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.98%（3/43）。觀察組出現(xiàn)1例頭暈、1例乳房脹痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.65%（2/43）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。

3 討論

子宮肌瘤發(fā)病復(fù)雜，臨床認(rèn)為其發(fā)病可能涉及性激素、局部生長(zhǎng)因子和細(xì)胞突變等多個(gè)因素，且不同因素間可相互作用，從而綜合所致肌瘤產(chǎn)生［8-10］。目前，臨床治療本病方法較多，如肌瘤剔除術(shù)等，但手術(shù)治療對(duì)機(jī)體創(chuàng)傷大，還可一定程度上影響患者生殖功能，故藥物保守治療應(yīng)用更為廣泛。米非司酮屬于炔諾酮衍生物，具有孕激素受體拮抗作用，可有效抑制孕激素受體基因表達(dá)，干擾轉(zhuǎn)錄活化因子激活，從而阻礙孕酮發(fā)揮作用，降低孕激素活性［11-12］。米非司酮還可作用于下丘腦垂體卵巢軸，調(diào)節(jié)卵巢功能，維持雌激素在濾泡早期水平，以減少子宮動(dòng)脈血液，促進(jìn)肌瘤萎縮。但單藥作用機(jī)制單一，抑制肌瘤組織生長(zhǎng)效果有限，不利于病情快速好轉(zhuǎn)［13］。

中醫(yī)將本病歸屬于“癥瘕”范疇，肝氣郁結(jié)、血行不暢，以致氣滯痰凝血瘀，故而誘發(fā)本病，患者腎氣不足、沖任失調(diào)為本，肝郁氣滯、瘀血阻絡(luò)為標(biāo)，臨床治療應(yīng)以活血化瘀、散結(jié)消腫、行氣解郁為主［14］。AMH是評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的常見(jiàn)指標(biāo)，當(dāng)其水平降低時(shí)，提示形成受精卵母細(xì)胞能力下降。FSH、E2、LH是常見(jiàn)性激素，其中FSH是由腦垂體合成及分泌的激素，可促進(jìn)卵泡發(fā)育及成熟，且產(chǎn)生受E2反饋調(diào)控。LH為腺垂體細(xì)胞分泌的糖蛋白類促性腺激素，可與FSH協(xié)同促進(jìn)卵泡成熟，加快雌激素分泌。E2為甾體雌激素，在維持女性生殖功能及第二性征方面具有重要作用，當(dāng)其處于高水平時(shí)，可持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜組織，并可引起下丘腦反饋調(diào)節(jié)功能失常，促使FSH等異常表達(dá)，加速子宮肌瘤發(fā)生。IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ是由肝臟合成的細(xì)胞增殖調(diào)控因子，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、參與新陳代謝等多種生物學(xué)作用，一旦IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平異常升高，則可誘導(dǎo)子宮肌瘤增殖［15-17］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后AMH高于對(duì)照組，F(xiàn)SH、E2、LH低于對(duì)照組，肌瘤體積小于對(duì)照組，月經(jīng)量少于對(duì)照組，IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ低于對(duì)照組，兩組患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明平消膠囊聯(lián)合米非司酮可增強(qiáng)子宮肌瘤治療效果，改善機(jī)體性激素水平，促進(jìn)肌瘤體積縮小，加快月經(jīng)恢復(fù)正常，且不良反應(yīng)少。哈虹等［18］研究顯示，平消膠囊聯(lián)合米非司酮治療可改善子宮肌瘤患者性激素水平，加快肌瘤體積縮小，且安全性高，與本研究結(jié)果相類似。平消膠囊是由郁金、仙鶴草、硝石、馬錢子粉、五靈脂、白礬、枳殼和干漆等多味中藥組成，其中郁金可行氣解郁、活血止痛、清熱涼血。仙鶴草可收斂止血、補(bǔ)虛、消積。硝石可清火消腫、潤(rùn)燥軟堅(jiān)。馬錢子粉可消腫散結(jié)、通絡(luò)止痛。五靈脂可活血止痛、化瘀止血。白礬可止血止瀉、祛除風(fēng)痰。枳殼可行滯消脹、理氣寬中。干漆可消積、破瘀血，諸藥合用，共奏行氣解郁、活血化瘀、消腫散結(jié)之功效，利于肌瘤組織萎縮，臨床癥狀消失［19-20］?，F(xiàn)代藥理研究顯示，平消膠囊具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂等多種作用，可阻斷肌瘤組織生長(zhǎng)，加快其體積縮小，并能增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，改善子宮局部微循環(huán)，以減輕肌瘤組織及周圍炎癥反應(yīng)。但本研究因樣本量少、觀察時(shí)間短，所得研究結(jié)果仍可能存在一定偏倚，后續(xù)還需擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，增加觀察指標(biāo)等級(jí)更高的臨床研究，以進(jìn)一步論證本研究觀點(diǎn)。

綜上所述，平消膠囊聯(lián)合米非司酮可調(diào)節(jié)子宮肌瘤患者性激素狀態(tài)，降低IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平，加快肌瘤體積縮小，且安全性高，利于病情好轉(zhuǎn)。