大劑量阿糖胞苷治療急性髓系白血病的臨床價值研究

黃遠穎，楊秋敏，司徒健瑜，張湘蘭

（1.陽江市人民醫(yī)院血液內(nèi)科；2.陽江市人民醫(yī)院肝膽胰外科，廣東陽江 529500）

急性髓系白血?。?acute myeloid leukemia，AML）是造血干細胞異常的克隆性惡性疾病，好發(fā)于成年和老年群體，且隨著歲數(shù)的增加，發(fā)病率呈上升趨勢，近年來有報道顯示，AML有年輕化趨勢，這可能與地域差異有關[1]。AML惡性程度高，3年生存率僅為17.65%~69.50%[2]。目前，對于AML患者的治療，臨床主要包含初始治療與后期治療，即誘導緩解治療與緩解后鞏固強化治療。AML患者身體各方面機能下降，且合并一種或多種基礎疾病，這給臨床治療增加難度[3]。因而，治療方案、合適藥物的選取非常重要，是當前的研究熱點。阿糖胞苷屬細胞周期特異性抗腫瘤藥物，已在AML治療中廣泛應用，已得到指南認可，部分學者還認為阿糖胞苷可作為治療AML的首選[4]。但近年來文獻對阿糖胞苷的臨床應用提出不同意見，尤其是治療劑量的選用存在爭議[5]。為合理應用阿糖胞苷，本研究收集68例AML患者作為研究對象，對比分析不同劑量阿糖胞苷的應用價值，為臨床提供參考，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年6月在陽江市人民醫(yī)院住院治療的68例AML患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組34例。觀察組患者中男性19例，女性15例；年齡35~68歲，平均年齡（51.34±13.68）歲；體質量指數(shù)（BMI）18.05~25.00 kg/m2，平均BMI（22.69±1.77）kg/m2；FAB分 型：M17例，M217例，M46例，M53例，M61例。對照組患者中男性22例，女性12例；年齡32~66歲，平均年齡（50.85±14.07）歲；BMI 18.35~24.75 kg/m2，平均BMI（22.40±1.92）kg/m2；FAB分型：M18例，M215例，M48例，M52例，M61例。兩組患者性別、年齡、BMI及FAB分型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)陽江市人民醫(yī)院倫理委員會批準通過，患者及其家屬均對研究知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜毎籽。┲袊\療指南（2011年版）》[6]中關于急性髓系白血病的診斷標準；②患者年齡≥18歲；③患者意識清楚。排除標準：①妊娠哺乳期患者；②合并有嚴重心肺基礎疾病者；③肝腎功能不全者；④合并有其他惡性腫瘤或血液學疾病者；⑤治療期間主動要求退出者；⑥依從性差，未能完成治療者。

1.2 治療方法 兩組患者均接受一般治療，即柔紅霉素+阿糖胞苷聯(lián)合誘導治療方案。第1~3天，連續(xù)用藥3 d，靜脈滴注柔紅霉素（瀚輝制藥有限公司，國藥準字H33020925，規(guī)格：20 mg/瓶）45 mg/m2，1次/d；第1~7天連續(xù)用藥，靜脈滴注阿糖胞苷（瀚暉制藥有限公司，國藥準字H20054695， 規(guī) 格：100 mg/瓶 ）150 mg/m2，1次/d?；颊呔B續(xù)治療3個周期（7 d為1個周期）。觀察組在完成3個周期治療后繼續(xù)使用阿糖胞苷，第1、3、5天分別給予200 mg/m2阿糖胞苷，靜脈滴注，2次/d。6次為1個療程，每個療程間隔2周，共4個療程。

1.3 觀察指標 ①在治療結束后評定療效[7]，記錄比較兩組完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進展（PD）的例數(shù)。以（CR+PR）/總例數(shù)×100%計算顯效率。②比較兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。③分別在治療前后采用卡諾夫斯基評分（KPS）記錄兩組患者生活質量，總分100分，評分越高，生活質量越好。④在治療結束后進入隨訪，記錄患者預后。以治療結束至病情進展或隨訪截止時間為無病生存時間（DFS）。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組患者CR 18例，PR 12例，顯效率為88.24%，對照組患者CR 10例，PR 9例，顯效率為55.88%，觀察組患者治療后顯效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。兩組患者治療后隨訪均無失訪病例，觀察組治療后半年DFS 25例，DFS率為73.53%，對照組17例，DFS率為50.00%，觀察組患者DFS率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者治療期間骨髓抑制、消化道反應、肝功能損傷及感染發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 [例(%)]

2.3 兩組患者KPS評分比較 治療后兩組患者KPS評分均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），治療后觀察組KPS評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者KPS評分比較（分， ）

表3 兩組患者KPS評分比較（分， ）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。KPS：卡諾夫斯基評分。

組別 例數(shù) 治療前 治療后觀察組 34 78.53±6.97 86.45±5.06*對照組 34 76.69±7.83 80.12±5.71*t值 1.023 4.838 P值 0.310 0.000

3 討論

AML為起源于造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，為髓系造血干細胞惡性疾病。臨床表現(xiàn)特征為貧血、出血、發(fā)熱、代謝異常等，大多數(shù)患者發(fā)病急重，預后兇險，成年人和老年人發(fā)病率較高，該病的研究一直都是醫(yī)學界研究的重難點，當前臨床治療AML的首選藥物是阿糖胞苷。AML病情進展迅速，預后兇險，從發(fā)病到惡化僅僅需要幾周，或者幾個月?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)出口腔出血、鼻腔出血、牙齦黏膜出血、眼底出血以及皮膚會出現(xiàn)瘀傷斑塊等現(xiàn)象，此外患者還會出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴腫大等臨床癥狀。據(jù)國家相關研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，我國中青年急性髓質細胞白血病患者全身性緩解的概率是60%~80%，老年急性患者完全緩解的概率為40%~60%[8]。且有調(diào)查顯示有幾乎50%的老年患者可能會在3年之內(nèi)再次復發(fā)。對于老年人而言，由于各方面素質的下降以及抗藥性的增加，其存活率僅為10%?；诖?，對AML早期患者得到緩解后的持續(xù)鞏固以及治療方案的正確選擇至關重要，適合的治療方法能夠顯著提高生存率，提高生活質量。

白血病為目前臨床上最常見的惡性腫瘤之一，其早期病變可能來源于造血干細胞的惡性腫瘤克隆性細胞病變。在這種疾病的早期發(fā)展階段，患者的骨髓結構會出現(xiàn)異常變化，骨髓中會同時伴隨著含有大量的未成熟巨噬細胞以及原始免疫細胞，同時這些原始細胞通常會直接覆蓋、浸潤人的肝、脾以及肝內(nèi)淋巴等，從而對這些免疫器官在其原身體上所發(fā)揮的正常生理功能產(chǎn)生重大影響，對患者造血功能產(chǎn)生障礙以及對患者身心健康也形成影響[9]。伴隨著該病的進一步持續(xù)發(fā)展，患者還可能逐漸出現(xiàn)諸如肝心力衰竭、肝臟疾病及電解質紊亂、高尿酸高脂血癥等多種并發(fā)癥。在目前臨床對于AML的早期治療當中，化療以及其他靶向藥物治療仍然是主要的治療方式。在現(xiàn)代醫(yī)學技術水平的不斷進步發(fā)展之下，AML預后得到顯著改善。

阿糖胞苷仍然是目前治療該病的早期首選標靶藥物。本研究顯示，治療后觀察組顯效率顯著高于對照組，提示大劑量阿糖胞苷被用于誘導治療后，可發(fā)揮鞏固療效作用，對改善AML患者預后作用顯著。阿糖胞苷主要作用于患者細胞DNA，對DNA的復制、合成功能產(chǎn)生作用，從而阻止腫瘤細胞的生長與擴散[10]。當阿糖胞苷與患者體內(nèi)的核苷三磷酸結合，進一步抑制DNA聚合酶的合成，從而抑制細胞DNA聚合及合成。此外，大量的磷酸阿糖胞苷還可以直接降低腫瘤細胞的抗藥性，有效控制AML早期患者病情，改善預后[11]。本研究結果還顯示，治療后觀察組KPS評分高于對照組，可能與此有關。

但在大劑量使用阿糖胞苷時，其自身生理毒性逐漸突出，有報道認為增加阿糖胞苷劑量時，患者機體可出現(xiàn)中樞神經(jīng)毒性，且消化道不良反應也可能會逐漸增加，此外，該藥僅在某些疾病高發(fā)期患者具有較強烈的抑制治療作用，其他疾病時期則抑制作用微弱[12]。阿糖胞苷的使用主要是為了有效治療AML，旨在有效提高該病患者機體生存率，提高療效，防止疾病繼續(xù)復發(fā)。然而，有研究顯示，阿糖胞苷的持續(xù)應用，其藥物毒副作用逐漸增加，甚至引發(fā)嚴重不良反應[13]。根據(jù)我國相關臨床調(diào)查人員研究，幾乎在所有急性的骨髓遞質系統(tǒng)型白血病晚期患者當中，口服使用一種阿糖胞苷酯類藥物之后都可能存在一種骨髓遞質和中樞神經(jīng)抑制的系統(tǒng)性毒性，部分人群表現(xiàn)出共濟失調(diào)、失眠以及視力喪失等癥狀。當對這些AML早期患者停止使用這些藥物后，上述癥狀又可能逐漸自行消失[14]。本研究顯示，兩組不良反應發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義，提示大劑量阿糖胞苷具有較的高安全性，這可能與間隔用藥和用藥時間相對較短有關。但阿糖胞苷還可能會直接引發(fā)患者肺部大水腫、結膜炎等癥狀。因此，阿糖胞苷作為治療AML的一種理想治療方案還需要擴大樣本量進一步深入研究實踐，阿糖胞苷的合理劑量、藥物配伍以及藥理機制還需要進一步確定。

綜上所述，大劑量阿糖胞苷對于AML患者的早期治療作用效果顯著，能夠顯著提高治療效果，改善患者生存質量，同時在結束后并不會增加不良反應，安全性較高。