機(jī)體反應(yīng)與血流動(dòng)力學(xué)

王廣健，王小亭

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科， 北京 100730

重癥醫(yī)學(xué)是最具活力的醫(yī)學(xué)學(xué)科之一，其發(fā)展極為迅速，近年來(lái)在疾病病理生理學(xué)研究方面取得了顯著進(jìn)步[1]。隨著對(duì)重癥的不斷深入探索，研究發(fā)現(xiàn)不同重癥往往以相似的軌跡結(jié)束，即無(wú)論最初的損傷因素是什么，廣泛的機(jī)體反應(yīng)可能作為一條共通的“橋梁”，最終以心、肺功能障礙為核心的致命性多器官功能不全均會(huì)成為機(jī)體反應(yīng)失調(diào)的受損表現(xiàn)[1- 2]。而在這一過(guò)程中，常常伴隨著明顯的血流動(dòng)力學(xué)紊亂。由此可見(jiàn)，機(jī)體反應(yīng)在重癥發(fā)生與發(fā)展中扮演著極為重要的角色，且與血流動(dòng)力學(xué)關(guān)系極為密切[3]。

1 基于機(jī)體反應(yīng)的重癥新認(rèn)識(shí)

對(duì)重癥進(jìn)行深入研究和探索的動(dòng)力，很大程度上源于對(duì)其認(rèn)識(shí)的不斷質(zhì)疑和完善，也歸功于一代又一代專(zhuān)家和學(xué)者的不懈努力。William Osler曾提出：“患者并非死于所患有的疾病，而是死于這一疾病所引發(fā)的生理后果?！边@一理念同樣適用于重癥領(lǐng)域，如2001年SSC指南(sepsis 2.0)提出的PIRO分期系統(tǒng)，首次將機(jī)體反應(yīng)的性質(zhì)和程度納入了對(duì)膿毒癥的評(píng)估之中[4]。Mashall[5]同樣指出了損傷(尤其是醫(yī)源性損傷)在重癥發(fā)生發(fā)展中的重要地位，并強(qiáng)調(diào)了多器官衰竭的“二次打擊假說(shuō)”。在此基礎(chǔ)上，劉大為[6]將重癥醫(yī)學(xué)定義為“研究任何損傷或疾病導(dǎo)致機(jī)體向死亡發(fā)展過(guò)程的特點(diǎn)和規(guī)律，并根據(jù)這些特點(diǎn)和規(guī)律對(duì)重癥患者進(jìn)行治療的學(xué)科”，從而進(jìn)一步加深了對(duì)重癥病理生理機(jī)制的理解。Brame等[7]認(rèn)為，應(yīng)激和機(jī)體反應(yīng)在重癥(尤其是膿毒癥)的發(fā)生發(fā)展中具有舉足輕重的作用，并指出過(guò)度應(yīng)激會(huì)影響機(jī)體代謝、激素、免疫和炎癥等各方面反應(yīng)，最終導(dǎo)致器官衰竭。

應(yīng)激和機(jī)體反應(yīng)的提出不僅改變了對(duì)膿毒癥病理機(jī)制的原有認(rèn)識(shí)，也加深了對(duì)重癥本質(zhì)的理解。2016年SSC指南(sepsis 3.0)將膿毒癥定義細(xì)化為：宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙[2]。同時(shí)，工作組更是明確指出，深入探究機(jī)體失調(diào)反應(yīng)的直接相關(guān)指標(biāo)和更敏感的器官功能障礙測(cè)量指標(biāo)將是改善膿毒癥臨床標(biāo)準(zhǔn)的理想方法[2]，由此突出了機(jī)體反應(yīng)失調(diào)在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的重要性。隨后，Arina等[8]進(jìn)一步指出，要將異常的、過(guò)度的機(jī)體反應(yīng)作為膿毒癥的病理生理學(xué)關(guān)注重點(diǎn)，并將患者應(yīng)激后機(jī)體反應(yīng)所涉及的范圍拓展至神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、凝血、代謝、生物能等多個(gè)方面，從而極大提升了應(yīng)激和機(jī)體反應(yīng)在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的地位。

促使我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)重癥與機(jī)體反應(yīng)的另一個(gè)契機(jī)源于對(duì)新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID- 19)的研究。隨著對(duì)COVID- 19病理機(jī)制的深入研究，COVID- 19的機(jī)體反應(yīng)特征(包括廣泛炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞激活、免疫細(xì)胞活化等)與多種其他類(lèi)型肺炎高度相似這一發(fā)現(xiàn)引起了廣泛關(guān)注[9]。同樣有證據(jù)表明，膿毒癥與COVID- 19之間，甚至急性呼吸窘迫綜合征與胰腺炎之間參與機(jī)體反應(yīng)的分子存在相似性，提示不同病因可能導(dǎo)致相似的機(jī)體反應(yīng)模式[10- 11]。最近Schuurman等[12]對(duì)包括COVID- 19在內(nèi)多種類(lèi)型肺炎的病理生理機(jī)制進(jìn)行了細(xì)致研究，證實(shí)了機(jī)體反應(yīng)在其中的重要地位。

目前相對(duì)公認(rèn)的觀點(diǎn)是：機(jī)體失調(diào)反應(yīng)作為銜接不同病因與重癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的“橋梁”，發(fā)揮著極其重要的作用。這極大程度上源于一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)的支持，即病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)和損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMP)均可引發(fā)與感染性休克高度相似的臨床表現(xiàn)[13]。正如膿毒癥和創(chuàng)傷性腦損傷，兩種完全不同的病因卻均引起了廣泛的機(jī)體反應(yīng)失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)容不同而內(nèi)涵趨同的重癥表現(xiàn)[2,14]。正是基于上述理念，我們同樣提出了“宿主/機(jī)體失調(diào)反應(yīng)(host/organ unregulated response, HOUR)”這一概念，即由不同病因通過(guò)PAMP或DAMP，經(jīng)模式識(shí)別受體識(shí)別，引發(fā)機(jī)體反應(yīng)，而廣泛的機(jī)體失調(diào)反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致致命性多器官功能受損、微循環(huán)功能不全和細(xì)胞功能紊亂，最終發(fā)展為重癥[3]。此外，我們將 HOUR分為神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，炎癥、免疫及凝血反應(yīng)，以及代謝和生物能反應(yīng)3個(gè)部分，而所有先導(dǎo)病因在發(fā)展為重癥的過(guò)程中，均離不開(kāi) HOUR 這一理念。

1.1 神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)

在神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)中，自主神經(jīng)反應(yīng)最具代表性。自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)主要通過(guò)對(duì)心血管功能的快速變化產(chǎn)生適當(dāng)反應(yīng)，從而穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，因此ANS功能異常同樣可能會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變。ANS的兩個(gè)傳出分支分別為交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)分支和副交感神經(jīng)系統(tǒng)(parasympa-thetic nervous system，PNS)分支，其中，SNS分支功能障礙可導(dǎo)致心臟和血管的自主控制受損，而PNS分支功能障礙可能導(dǎo)致心臟舒張功能受損、心律失常、肺水腫、微血管功能障礙等，最終均造成血流動(dòng)力學(xué)紊亂[15- 16]。此外，異常的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)還可能導(dǎo)致皮質(zhì)醇及兒茶酚胺等應(yīng)激激素異常分泌。例如，感染性休克時(shí)異常的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)可刺激SNS，導(dǎo)致腎上腺素及去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)分泌顯著增高[17]。

1.2 炎癥、免疫及凝血反應(yīng)

炎癥、免疫及凝血均受到內(nèi)皮激活及相應(yīng)反應(yīng)的影響，三者間存在密切聯(lián)系。機(jī)體反應(yīng)對(duì)免疫細(xì)胞功能的影響較普遍，而免疫細(xì)胞常常與炎癥反應(yīng)并存，如單核細(xì)胞可引發(fā)有效的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，限制病原體播散，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可通過(guò)抑制激活的效應(yīng)T細(xì)胞功能而限制炎癥反應(yīng)程度，從而避免機(jī)體反應(yīng)失調(diào)[18]。已證實(shí)機(jī)體反應(yīng)同樣對(duì)凝血功能存在顯著影響。膿毒癥時(shí)PAMP(內(nèi)毒素等)和DAMP均通過(guò)誘導(dǎo)組織因子表達(dá)以影響凝血功能[19]，而COVID- 19患者更易發(fā)生靜脈血栓栓塞，研究證實(shí)這一現(xiàn)象往往與機(jī)體反應(yīng)失調(diào)密切相關(guān)[20]。機(jī)體反應(yīng)也可導(dǎo)致兒茶酚胺分泌異常，同樣可能造成血液高凝傾向及血栓形成[21]。

1.3 代謝及生物能反應(yīng)

代謝及生物能與機(jī)體反應(yīng)的關(guān)系也極為密切。機(jī)體反應(yīng)本身會(huì)對(duì)代謝及生物能產(chǎn)生顯著影響，例如，失調(diào)的機(jī)體反應(yīng)可能會(huì)造成細(xì)胞能量的產(chǎn)生及消耗異常(如糖酵解改變，以及糖耐量、肌肉和脂肪分解異常等)[21]。同時(shí)，代謝功能也會(huì)對(duì)機(jī)體反應(yīng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，例如，目前研究證實(shí)有氧糖酵解是NLRP3炎癥小體激活的關(guān)鍵，在調(diào)控炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[22]。

2 機(jī)體反應(yīng)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響

機(jī)體反應(yīng)同時(shí)涵蓋了神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、炎癥、免疫、凝血、代謝及生物能等多個(gè)方面，故HOUR通過(guò)對(duì)各方面的影響往往會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)失衡，宏觀層面表現(xiàn)為各器官功能障礙，而在微觀層面則可能造成以線(xiàn)粒體及內(nèi)皮細(xì)胞為主的微循環(huán)受損，從而進(jìn)一步加劇血流動(dòng)力學(xué)紊亂，最終均可導(dǎo)致“重癥單元”損傷而發(fā)展為重癥。

2.1 血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)失衡

機(jī)體反應(yīng)失調(diào)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)的影響是多方面的。例如，膿毒癥等病因?qū)е碌臋C(jī)體反應(yīng)失調(diào)，往往通過(guò)神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)引起ANS出現(xiàn)顯著的功能障礙[17]。而ANS功能障礙可造成心血管功能異常，進(jìn)而影響血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)。HOUR還可通過(guò)炎癥反應(yīng)干擾ANS功能。例如，炎癥反應(yīng)失調(diào)可促進(jìn)促炎細(xì)胞因子和一氧化氮釋放，可能下調(diào)心臟β1腎上腺素能受體[23]，導(dǎo)致心血管對(duì)腎上腺素能刺激的反應(yīng)性降低。促炎細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)釋放形成的細(xì)胞因子風(fēng)暴還可能下調(diào)α1腎上腺素能受體基因表達(dá)，最終造成腎上腺素能受體脫敏，導(dǎo)致難以糾正的低血壓[24]。同時(shí)，大多數(shù)免疫細(xì)胞表達(dá)腎上腺素能受體，如β1和α1腎上腺素能受體，意味著腎上腺素能受體激活或抑制，即血流動(dòng)力學(xué)變化會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生直接影響[25]。這也提示我們，血流動(dòng)力學(xué)治療可能對(duì)宿主的免疫功能產(chǎn)生顯著作用，如NE可能抑制免疫細(xì)胞活性，導(dǎo)致免疫反應(yīng)失調(diào)，造成免疫麻痹[26- 27]。故不難看出，炎癥、免疫反應(yīng)及血流動(dòng)力學(xué)三者之間聯(lián)系密切且互相影響。凝血功能的異常，往往造成微循環(huán)障礙。有證據(jù)表明，HOUR中異常的凝血反應(yīng)可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)并激活內(nèi)皮促凝活性，抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致血栓形成，從而造成微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)惡化[28- 29]。此外，異常的代謝及生物能反應(yīng)不僅可引起能量的生成和利用異常，還可能導(dǎo)致炎癥、免疫等其他機(jī)體反應(yīng)發(fā)生變化，從而對(duì)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生直接或間接影響[30]。

2.2 重癥單元損傷

由于重癥時(shí)大循環(huán)與微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)匹配常失衡，因此有必要從微循環(huán)層面，充分認(rèn)識(shí)機(jī)體反應(yīng)與血流動(dòng)力學(xué)的影響[31- 32]。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥時(shí)機(jī)體反應(yīng)失調(diào)會(huì)造成內(nèi)皮細(xì)胞激活，促進(jìn)趨化因子、細(xì)胞因子和粘附分子分泌，最終導(dǎo)致血管通透性增加，屏障功能受損[33- 34]。微循環(huán)毛細(xì)血管屏障功能的另一個(gè)重要組成部分是多糖包被。多糖包被是覆蓋所有健康血管內(nèi)皮細(xì)胞管腔側(cè)的凝膠層[35]，在維持微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定方面發(fā)揮極其重要的作用[36]。失調(diào)的機(jī)體反應(yīng)可引起多糖包被廣泛受損，導(dǎo)致血管通透性增加及血栓形成，最終引起微循環(huán)灌注異常[37- 39]。此外，多糖包被受損后降解，往往與內(nèi)皮功能障礙形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步造成微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)改變[39- 40]。線(xiàn)粒體是微循環(huán)中參與供能的最重要的細(xì)胞器，異常的機(jī)體反應(yīng)一方面可直接造成其功能異常，引起氧利用和供能障礙，同時(shí)還可能通過(guò)增加氧化應(yīng)激進(jìn)一步損傷線(xiàn)粒體功能，加劇微循環(huán)障礙[41- 42]。需注意的是，機(jī)體反應(yīng)影響線(xiàn)粒體的不同病理生理機(jī)制具有多個(gè)反饋回路，對(duì)線(xiàn)粒體功能障礙存在相互協(xié)同作用，最終引起微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊亂[42]。由此，我們將微循環(huán)的內(nèi)皮細(xì)胞與功能細(xì)胞的線(xiàn)粒體整合為“重癥單元”，并提出重癥單元是發(fā)生重癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是重癥血流動(dòng)力學(xué)治療和一系列重癥干預(yù)的目的單元[3]。

2.3 器官功能損傷

廣泛的機(jī)體反應(yīng)失調(diào)可導(dǎo)致以心、肺為核心的多器官功能障礙，引起血流動(dòng)力學(xué)紊亂，嚴(yán)重時(shí)可能危及患者生命[1,43]。例如，創(chuàng)傷引起的廣泛機(jī)體失調(diào)反應(yīng)常導(dǎo)致重癥患者出現(xiàn)呼吸和心血管功能障礙[44]。這一現(xiàn)象同樣存在于膿毒癥、急性壞死性胰腺炎等重癥患者中[1]。心、肺作為極為重要的氧輸送器官，當(dāng)其功能出現(xiàn)異常時(shí)，不僅可導(dǎo)致大循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)異常，同時(shí)也可造成氧供異常。而心、肺以外的其他器官則主要以氧消耗為主，故心、肺功能異常往往會(huì)迅速波及其他氧耗器官功能[45- 46]。

值得注意的是，氧耗器官功能與機(jī)體反應(yīng)的關(guān)系亦極為密切。例如，顱腦創(chuàng)傷同樣會(huì)引起廣泛的機(jī)體失調(diào)反應(yīng)，從而造成低氧血癥及血壓異常等[47]。約90%的嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦外傷患者存在非神經(jīng)系統(tǒng)損傷和器官功能障礙，這會(huì)進(jìn)一步加劇血流動(dòng)力學(xué)紊亂[48]。機(jī)體反應(yīng)失調(diào)也會(huì)導(dǎo)致腎臟、胃腸道等器官功能障礙，從而對(duì)血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生直接或間接的影響。例如，腎功能障礙可引起尿量減少、電解質(zhì)紊亂和液體過(guò)負(fù)荷，從而造成血流動(dòng)力學(xué)改變[49- 50]。而胃腸道功能障礙時(shí)的癥狀多是非特異性的，往往不會(huì)直接引起血流動(dòng)力學(xué)的明顯異常[51]，但目前研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道與腦、肺等多個(gè)器官存在密切聯(lián)系，嚴(yán)重的胃腸功能紊亂可能通過(guò)影響其他器官功能而間接造成血流動(dòng)力學(xué)紊亂。

3 基于機(jī)體反應(yīng)的血流動(dòng)力學(xué)治療

機(jī)體反應(yīng)失調(diào)是最重要的重癥病因，其核心是血流動(dòng)力學(xué)變化。目前，越來(lái)越多的研究著眼于通過(guò)干預(yù)機(jī)體反應(yīng)來(lái)進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)治療。其中，基于鎮(zhèn)痛-鎮(zhèn)靜-抗交感治療的機(jī)體反應(yīng)管理具有強(qiáng)大的血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)作用，而針對(duì)炎癥、免疫、凝血、代謝及生物能反應(yīng)的管理同樣作為干預(yù)機(jī)體反應(yīng)的重要手段而備受重視。

3.1 基于鎮(zhèn)痛-鎮(zhèn)靜-抗交感治療的機(jī)體反應(yīng)管理

鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及抗交感治療在機(jī)體反應(yīng)管理中是一體的，互相之間存在緊密聯(lián)系及作用，如鎮(zhèn)痛治療可直接減少疼痛等刺激產(chǎn)生，鎮(zhèn)靜治療可抑制大腦皮層，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定，抗交感治療則可直接作用于效應(yīng)器官。因此鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及抗交感治療作為“三位一體”的管理手段，可從多個(gè)方面對(duì)血流動(dòng)力學(xué)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

3.1.1 循環(huán)及呼吸驅(qū)動(dòng)管理

重癥患者常伴有高循環(huán)及高呼吸驅(qū)動(dòng)，從而引起大循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊亂。幾乎所有的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療，均存在一定程度降低循環(huán)和呼吸驅(qū)動(dòng)的作用，如異丙酚、咪唑安定及阿片類(lèi)藥物可導(dǎo)致低血壓，降低血管張力[52- 54]。此外，瑞芬太尼可在不影響氧合的情況下改善呼吸模式[52]，異丙酚可在不影響呼吸時(shí)間的情況下降低呼吸驅(qū)動(dòng)[52]，右美托咪定對(duì)呼吸驅(qū)動(dòng)影響較弱，但同樣可改善通氣模式[55]。此外，Morelli等[21]也證實(shí)應(yīng)用艾司洛爾可在不明顯增加正性肌力藥物用量的同時(shí)，增加每搏輸出量，減少NE用量，甚至改善患者28 d病死率。因此，通過(guò)鎮(zhèn)痛-鎮(zhèn)靜-抗交感治療可調(diào)節(jié)循環(huán)及呼吸驅(qū)動(dòng)狀態(tài)，從而直接改善大循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)。

3.1.2 微循環(huán)管理

研究證實(shí)應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物后，灌注指數(shù)出現(xiàn)明顯增高，即外周微循環(huán)灌注得以改善[56]。右美托咪定同樣可改善組織灌注，有助于恢復(fù)微循環(huán)功能[57- 58]。干預(yù)機(jī)體反應(yīng)還可保護(hù)及修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞，從而減少組織滲漏，改善微循環(huán)。例如，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的H2O2氧化應(yīng)激模型中，異丙酚可明顯降低活性氧濃度，抑制細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞[59]。此外，部分鎮(zhèn)靜藥物(如異丙酚、右美托咪定等)不但具有重要的抗氧化作用，還能維持線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)，改善線(xiàn)粒體功能，從而減輕重癥單元損傷，維持微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[60]。

3.1.3 調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)

幾乎所有重癥均存在ANS功能紊亂，從而導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，包括心肌損傷、微血管血栓形成和免疫抑制等，故調(diào)節(jié)ANS功能已成為血流動(dòng)力學(xué)治療的重要靶點(diǎn)，同時(shí)被證實(shí)存在明顯獲益[61- 62]。例如，通過(guò)β受體阻滯劑調(diào)控交感神經(jīng)功能在膿毒癥心肌病中可能存在有益作用[63]。右美托咪定可明顯降低機(jī)體反應(yīng)對(duì)SNS的影響，改善心功能，增加血管張力，增強(qiáng)NE升壓效果以減少其用量，發(fā)揮穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用[62,64]。此外，Morelli等[21]也證實(shí)艾司洛爾可通過(guò)調(diào)節(jié)ANS從而實(shí)現(xiàn)循環(huán)驅(qū)動(dòng)管理的作用。

3.2 干預(yù)炎癥、免疫及凝血反應(yīng)

機(jī)體反應(yīng)往往與炎癥、免疫及凝血功能息息相關(guān)。PAMP和DAMP不僅可引起炎癥及免疫功能紊亂，對(duì)凝血功能同樣存在重大影響[19,65]。凝血功能異常會(huì)造成微循環(huán)障礙，引起大循環(huán)與微循環(huán)不匹配，影響臨床治療。對(duì)凝血的干預(yù)可能會(huì)改善失調(diào)的機(jī)體反應(yīng)，如血栓調(diào)節(jié)蛋白不僅可激活蛋白C，還具備抗炎特性，早期研究已證實(shí)血栓調(diào)節(jié)蛋白可改善膿毒癥大鼠的肺血管損傷[66]。α2受體激動(dòng)劑(如右美托咪定)同樣可調(diào)控凝血功能，有助于恢復(fù)微循環(huán)，改善組織灌注[67]。過(guò)度的免疫反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生炎癥因子風(fēng)暴，從而損傷血管張力，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，甚至血管麻痹性休克[68]。研究發(fā)現(xiàn)，COVID- 19成年患者在第2周易出現(xiàn)病情加重，這一變化與炎癥因子增加存在相關(guān)性[69]。而絕大多數(shù)接受丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素等炎癥及免疫調(diào)節(jié)治療的COVID- 19患者，血流動(dòng)力學(xué)均得到了一定程度的改善[70]。例如，在兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征(一種COVID- 19的并發(fā)癥)患者中，應(yīng)用丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素治療可減少NE用量，降低心功能不全發(fā)生率[70- 71]。此外，Hawchar等[1]發(fā)現(xiàn)，高炎癥因子的患者進(jìn)行血液吸附可減少NE用量，提示此類(lèi)患者進(jìn)行早期血液吸附治療對(duì)快速達(dá)到血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定具有重要作用。

3.3 干預(yù)代謝及生物能反應(yīng)

干預(yù)代謝及生物能反應(yīng)失調(diào)首先可改善能量生成和利用障礙，從而維持細(xì)胞正常生理功能，這對(duì)血流動(dòng)力學(xué)治療極其關(guān)鍵。例如，利用異丙酚誘導(dǎo)細(xì)胞代謝從氧化磷酸化轉(zhuǎn)換為糖酵解，可減少活性氧生成，從而維持氧化應(yīng)激下的線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)并顯著改善線(xiàn)粒體功能，增加能量合成[60,72]。這意味著通過(guò)干預(yù)代謝及生物能反應(yīng)可調(diào)控能量生成從而在血流動(dòng)力學(xué)治療中發(fā)揮重要作用。此外，干預(yù)代謝及生物能反應(yīng)還會(huì)對(duì)炎癥、免疫等反應(yīng)造成顯著影響。研究證實(shí)，代謝及生物能反應(yīng)(如葡萄糖氧化磷酸化和糖酵解)已成為影響并決定免疫細(xì)胞功能的重要因素[30]。同樣，抑制糖酵解會(huì)減少白細(xì)胞介素- 1β的產(chǎn)生，改變機(jī)體反應(yīng)時(shí)炎癥程度，從而間接發(fā)揮調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)的作用[22]。因此，干預(yù)代謝及生物能反應(yīng)可對(duì)血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生直接或間接影響，也是血流動(dòng)力學(xué)治療的重要手段之一。

4 小結(jié)

機(jī)體反應(yīng)在重癥發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其可從神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、炎癥、免疫、凝血、代謝及生物能等多個(gè)方面對(duì)血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。深入對(duì)機(jī)體反應(yīng)的理解，不僅可促進(jìn)對(duì)重癥本質(zhì)的認(rèn)識(shí)，從而豐富重癥血流動(dòng)力學(xué)的內(nèi)涵，同時(shí)通過(guò)鎮(zhèn)靜-鎮(zhèn)痛-抗交感治療以及多種干預(yù)方式對(duì)機(jī)體反應(yīng)進(jìn)行恰當(dāng)管理，可穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，達(dá)到重癥治療的目的。

作者貢獻(xiàn)：王廣健負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，起草并修訂論文；王小亭提出研究思路、指導(dǎo)并審校論文。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突