科技助力結(jié)核病防控：現(xiàn)狀、進(jìn)展與對(duì)策

劉翠華 任小波 汪 靜 逄 宇 仝 舟 高 福,4*

1 中國科學(xué)院微生物研究所 北京 100101

2 中國科學(xué)院 科技促進(jìn)發(fā)展局 北京 100864

3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 北京 101100

4 中國疾病預(yù)防控制中心 北京 102206

結(jié)核?。═uberculosis，TB）這一由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染引起的古老的慢性傳染病至今依然嚴(yán)重危害人類健康，尤其影響到最貧窮和脆弱的群體。在過去的 2000 年中，TB 已造成超過 10 億人死亡，全球每年依然有約 150 萬人死于 TB。世界衛(wèi)生組織（WHO）提出了《終止結(jié)核病戰(zhàn)略》（2016—2035 年）的目標(biāo)，聯(lián)合國也提出了《變革我們的世界：2030 年可持續(xù)發(fā)展議程》的 TB 控制目標(biāo)和 2035 年終止 TB 流行的目標(biāo)，這些目標(biāo)設(shè)定的年限距今分別只剩下不到 14 年和 9 年的時(shí)間[1-3]。但是，按目前趨勢(shì)計(jì)算，依靠現(xiàn)有技術(shù)手段，人類消滅 TB 的目標(biāo)可能要在 160 年后的 2182 年才可能實(shí)現(xiàn)[4]。

在與傳染病進(jìn)行較量時(shí)，人類最有力的武器就是科學(xué)技術(shù)。因此，最終戰(zhàn)勝 TB 這一難治性慢性傳染病也離不開科學(xué)發(fā)展和技術(shù)創(chuàng)新。WHO 的《2020 年全球結(jié)核病報(bào)告》中列出的優(yōu)先事項(xiàng)包括：降低感染風(fēng)險(xiǎn)的疫苗、降低約 20 億已感染人群罹患 TB 風(fēng)險(xiǎn)的疫苗或新藥等[5]。時(shí)不我待，如果不采取緊急行動(dòng)加強(qiáng)科技攻關(guān)，全球 TB 防治目標(biāo)很可能無法實(shí)現(xiàn)。本文總結(jié)了全球及我國 TB 發(fā)展態(tài)勢(shì)，分析了科技在 TB 防治中的貢獻(xiàn)，并針對(duì)科學(xué)防控 TB 進(jìn)行了思考并提出了一系列建議，包括加強(qiáng) TB 的基礎(chǔ)研究研發(fā)、研發(fā)新型 TB 疫苗和藥物、發(fā)展新型 TB 診斷技術(shù)手段、健全體系支撐并加強(qiáng)保障措施等。本文旨在推進(jìn)我國防治 TB 的科技布局及政策制定與落實(shí)，最終促進(jìn)《終止結(jié)核病戰(zhàn)略》目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。

1 TB 發(fā)展態(tài)勢(shì)

1.1 全球和我國 TB 流行現(xiàn)狀

根據(jù) WHO 最近發(fā)布的《2021 年全球結(jié)核病報(bào)告》，2020 年全球 TB 新發(fā)患者數(shù)為 987 萬，估算發(fā)病率持續(xù)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)[6]。但受新冠肺炎疫情影響，大量 TB 患者未被及時(shí)確診并及時(shí)治療，導(dǎo)致 TB 死亡數(shù)從 2019 年的 140.8 萬增加到 2020 年 149.4 萬，這是近 15 年來的首次上升（表1）。同時(shí)，耐藥 TB 仍然是一項(xiàng)嚴(yán)峻的全球公共衛(wèi)生危機(jī)[6]。2019 年，全球有近 50 萬名利福平耐藥 TB（RR-TB）患者，其中 78% 為耐多藥 TB（MDR-TB）。此外，研究顯示：全球敏感 TB 治療成功率為 85%，而 MDR/RR-TB 治療成功率僅為 57%。還需要指出的是，新冠肺炎大流行的蔓延造成 TB 患者醫(yī)療的可及性顯著降低，減少了 TB 患者就診；據(jù)模型估算，全球 TB 防控因新冠肺炎疫情倒退 5—8年[5]。

我國多年來一直是 TB 大國，是全球 30 個(gè) TB 高負(fù)擔(dān)、30 個(gè)耐藥 TB 高負(fù)擔(dān)和 30 個(gè) TB/艾滋?。℉IV）合并感染高負(fù)擔(dān)國家之一。2020 年，我國估算的 TB 新發(fā)患者數(shù)為 84.2 萬，從 2019 年的全球第 3 位上升至第 2 位，僅次于印度[6]（表1）。我國的耐藥 TB 負(fù)擔(dān)尤為嚴(yán)峻，每年估算 RR-TB 新發(fā)患者數(shù) 6.5 萬，位居全球第二位。此外，我國約有超過 70% 的耐藥 TB 患者尚未被發(fā)現(xiàn)，這將造成人際傳播的巨大風(fēng)險(xiǎn)，并成為我國控制 TB 的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[5]。另外，我國現(xiàn)存巨大的潛伏感染人群，總計(jì)有超過 3.65 億人感染過 Mtb，高居全球第二位[7]；這些患者在一生中均有可能發(fā)展為活動(dòng)性 TB，因此對(duì)潛伏感染者的早期精準(zhǔn)干預(yù)意義重大。

表1 2016—2020 年全球及中國結(jié)核病負(fù)擔(dān)概況Table 1 Global and China’s TB burden from 2016 to 2020

1.2 全球 TB 防控目標(biāo)及實(shí)現(xiàn)情況

2014 年和 2015 年，WHO 會(huì)員國和聯(lián)合國分別承諾終止 TB 流行的戰(zhàn)略目標(biāo)和議程中包含了 TB 發(fā)病率、死亡率，以及 TB 患者及其家庭面臨費(fèi)用大幅下降的具體里程碑目標(biāo)[1,2]。2017 年 WHO 召開全球 TB 問題部長級(jí)會(huì)議，該會(huì)議成果是《終止結(jié)核病莫斯科宣言》[7]。2018 年，聯(lián)合國大會(huì)舉行史上首次 TB 問題高級(jí)別會(huì)議，有國家元首、政府首腦等各方領(lǐng)導(dǎo)人參會(huì)。會(huì)議制定了政治宣言，重申了對(duì)《變革我們的世界：2030 可持續(xù)發(fā)展議程》和《終止結(jié)核病戰(zhàn)略》的承諾并增加了新承諾。會(huì)上還首次為 TB 預(yù)防、治療與科研資金的需求，以及 TB 感染和患者治療人數(shù)設(shè)定了全球目標(biāo)[3]。

WHO 和聯(lián)合國提出的“終止全球結(jié)核病流行”的具體目標(biāo)是：與 2015 年相比較，2030 年 TB 死亡率下降 90%，發(fā)病率下降 80%；2035 年，分別下降 95%和 90%[1-3]。盡管有上述一系列政治宣言和宏偉目標(biāo)，但從目前的進(jìn)展來看，這些全球 TB 防控目標(biāo)進(jìn)度遲緩。近 5 年，全球每年新發(fā) TB 患者人數(shù)基本維持在同一個(gè)水平。根據(jù) WHO 最新發(fā)布的《2021 年全球結(jié)核病報(bào)告》，大多數(shù) WHO 成員國和 TB 高負(fù)擔(dān)國家未能實(shí)現(xiàn)《終止結(jié)核病戰(zhàn)略》2020 年的里程碑目標(biāo)。此外，新冠肺炎大流行對(duì) TB 防控工作造成了巨大的負(fù)面影響（圖 1）[6]。

圖1 世界衛(wèi)生組織（WHO）的《終止結(jié)核病戰(zhàn)略》和聯(lián)合國終止結(jié)核病流行政治宣言的目標(biāo)實(shí)現(xiàn)情況[6]Figure 1 Current situation and milestone progress towards targets set by WHO End TB Strategy and UN’s political declaration on fight against TB[6]

2 科技在 TB 防治中的貢獻(xiàn)

2.1 我國科技防治 TB 的成效及面臨的挑戰(zhàn)

TB 患者給家庭帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)一項(xiàng)全國調(diào)查顯示：每名 TB 患者平均自付經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)超過 1.5 萬元，約有 1/4 的 TB 患者因病致貧，因而 TB 防治成為健康中國的重要挑戰(zhàn)[8]。黨中央、國務(wù)院高度重視 TB 防治工作，并將 TB 防治戰(zhàn)略寫入了 2016 年中共中央、國務(wù)院印發(fā)的《“健康中國 2030”規(guī)劃綱要》，這也是我國履行對(duì)聯(lián)合國《變革我們的世界：2030 可持續(xù)發(fā)展議程》承諾的重要舉措[9]。近年來，我國還出臺(tái)了一系列 TB 防控政策和保障措施，有效地促進(jìn)了我國 TB 疫情的持續(xù)下降（2020 年度受新冠肺炎疫情影響稍有回升除外）[6,10]（表1）。除了管理方面的舉措，TB 防治目標(biāo)的最終實(shí)現(xiàn)依賴于科技攻關(guān)能力的全面提升。根據(jù)《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020 年）》，經(jīng)國務(wù)院批準(zhǔn)，由國家衛(wèi)生健康委員會(huì)和中央軍委后勤保障部衛(wèi)生局牽頭組織實(shí)施的國家科技重大專項(xiàng)“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”于 2008 年啟動(dòng)。該專項(xiàng)在“十一五”“十二五”和“十三五”實(shí)施期間取得了諸多進(jìn)展，主要包括：①在 TB 診斷方面。研發(fā)出了多項(xiàng) TB 細(xì)菌學(xué)、免疫學(xué)和分子生物學(xué)診斷新技術(shù)，使 Mtb 檢測(cè)時(shí)間由 4—8 周縮短至 6 小時(shí)以內(nèi)，痰液中 Mtb 的檢出率由 25% 提高到 50%①中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部.“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”國家科技重大專項(xiàng)新聞發(fā)布會(huì).(2018-03-27)[2021-11-29].http://www.most.gov.cn/xwzx/twzb/fbh18032701/index.html.；此外，在潛伏感染者的篩查方面，開發(fā)的重組 Mtb 融合蛋白用于潛伏感染人群的篩查，提高了目標(biāo)人群的發(fā)現(xiàn)水平[11]。②在 TB 治療方面。針對(duì) TB 發(fā)病人數(shù)多、耐藥嚴(yán)重的問題，以診斷和可持續(xù)治療為重點(diǎn)，成功研發(fā)系列診斷產(chǎn)品并優(yōu)化治療方案，使 MDR-TB 病死率降低 9%，達(dá)到國際先進(jìn)水平②中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部.艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治科技重大專項(xiàng)交流材料.(2016-01-11).http://www.most.gov.cn/ztzl/qgkjgzhy/2016/2016jlcl/2016jlzdzx/201601/t20160111_123544.html.。③在 TB 疫苗研究方面。目前，在全球注冊(cè)的 14 個(gè) TB 疫苗研究中，我國自主研發(fā)的 AEC/BC02 和 Vaccae 2 種疫苗位列其中[5]。

盡管取得了上述多項(xiàng)成果，但是距離 2035 年終止 TB 的目標(biāo)，我國的 TB 防治工作依然任重而道遠(yuǎn)，并面臨一系列重大挑戰(zhàn)，主要包括：缺乏 TB 的有效預(yù)防手段。用于預(yù)防 TB 的疫苗目前只有卡介苗（BCG）1 種，且其對(duì)于成人肺結(jié)核的保護(hù)效力有限，新型 TB 疫苗研發(fā)尚需找到新的突破口；我國擁有龐大的 TB 潛伏感染人群，急需適宜的免疫干預(yù)手段；尚缺乏有效鑒定 TB 易感人群的篩查方式，這些感染人群中病原清除的免疫學(xué)機(jī)制也尚不明晰，無法有效開展早期篩查并采取有效的保護(hù)措施；耐藥 TB 患者的治療目前依賴于抗 TB 藥物，但是現(xiàn)有藥物對(duì)耐藥 TB 患者的治療成功率僅為 50%[12]，亟待探索基于新機(jī)制和新策略的新型 TB 治療性疫苗等更有效的 TB 治療手段。

2.2 TB領(lǐng)域的科研進(jìn)展及其在TB防治中的應(yīng)用前景

基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究的深入探索，以及創(chuàng)新技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用，可為科技防治 TB 提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和有力的技術(shù)支撐。以下簡要介紹 TB 領(lǐng)域的研究進(jìn)展，主要包括 TB 基礎(chǔ)研究進(jìn)展和防治新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、TB 新疫苗開發(fā)、抗 TB 新藥研發(fā)，以及 TB 臨床治療新方案研究等。

2.2.1 TB 基礎(chǔ)研究進(jìn)展和防治新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)

對(duì)于 Mtb 感染、發(fā)病和宿主免疫防御機(jī)制的認(rèn)識(shí)，以及新靶點(diǎn)和新標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，是開發(fā) TB 防治新手段的關(guān)鍵。以下從 3 個(gè)方面介紹一些近年在 TB 基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的進(jìn)展。

（1）耐藥 TB 的流行病學(xué)及其基因組特征。系統(tǒng)地分析 Mtb 臨床耐藥菌株的流行病學(xué)及耐藥基因組特征有助于了解 Mtb 耐藥的發(fā)展趨勢(shì)并提供新的耐藥分子標(biāo)識(shí)物和新藥靶。① 耐藥 TB 的流行病學(xué)分析。Zhao等[13]通過對(duì)中國的耐藥 TB 情況進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)：我國的耐藥 TB 疫情嚴(yán)重，新發(fā)、復(fù)發(fā) TB 病例中 MDR-TB 的比例分別為 5.7%、25.6%，并且約 8%的 MDR-TB 病例同時(shí)也是廣泛耐藥 TB（XDR-TB）病例。② TB 耐藥基因組的特征。畢利軍團(tuán)隊(duì)通過對(duì) 161 株從臨床分離的耐藥 Mtb 進(jìn)行全基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序及數(shù)據(jù)分析，系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)了 72 個(gè)新的耐藥相關(guān)基因和 28 個(gè)非編碼區(qū)，為建立新型 TB 耐藥檢測(cè)方法和藥物研發(fā)提供了一批新的耐藥標(biāo)識(shí)物及藥物靶標(biāo)[14]。

（2）TB 免疫應(yīng)答機(jī)制。Mtb 和宿主免疫系統(tǒng)之間的互作和博弈決定了其感染結(jié)局。相關(guān)方面的進(jìn)展主要包括：① 在 Mtb 的宿主免疫逃逸機(jī)制方面。劉翠華團(tuán)隊(duì)近年與高福和邱小波團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn) Mtb 效應(yīng)蛋白 PtpA 利用宿主泛素抑制固有免疫進(jìn)而促進(jìn)病原胞內(nèi)存活的新機(jī)制[15]；揭示 Mtb 表面蛋白 Rv1468c 招募宿主泛素觸發(fā)宿主異體自噬進(jìn)而調(diào)控宿主炎癥免疫反應(yīng)強(qiáng)度的新機(jī)制[16]；發(fā)現(xiàn) Mtb 效應(yīng)蛋白 PknG 發(fā)揮非經(jīng)典泛素化酶活性抑制固有免疫的新機(jī)制，以及通過其不同結(jié)構(gòu)域及其激酶活性阻斷自噬流并促進(jìn)病原胞內(nèi)存活的新機(jī)制等[17,18]。戈寶學(xué)團(tuán)隊(duì)和饒子和團(tuán)隊(duì)合作揭示了一種新型的依賴宿主 E3 連接酶 ANAPC2 導(dǎo)致 Mtb Rv0222 泛素化來破壞宿主免疫應(yīng)答的新機(jī)制[19]。②在宿主的抗 Mtb 感染免疫機(jī)制方面。Khan等[20]揭示 Mtb感染能夠激活Ⅰ型干擾素/鐵代謝信號(hào)軸，抑制骨髓生成并損害保護(hù)性“訓(xùn)練免疫”，與卡介苗引發(fā)的保護(hù)性訓(xùn)練免疫背道而馳，提示了骨髓來源巨噬細(xì)胞中一種新的病原菌免疫逃逸策略；Ji 等[21]解析了Ⅰ型干擾素與 TB 易感性的相關(guān)性，并證明 IL-1α 是體內(nèi)Ⅰ型干擾素驅(qū)動(dòng)的 TB 易感性的重要調(diào)節(jié)因子；Scheuermann等[22]解析了肺組織中血小板在 TB 發(fā)病進(jìn)程中的動(dòng)力學(xué)改變和相互作用分子，提示可望通過調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答來重塑肺部免疫應(yīng)答。

（3）TB 藥物靶標(biāo)的作用機(jī)制及結(jié)構(gòu)解析。最近，國內(nèi)外在 TB 藥物靶標(biāo)的作用機(jī)制及結(jié)構(gòu)解析研究方面也取得重要進(jìn)展，主要包括：張穎團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了 TB 一線藥物吡嗪酰胺的首個(gè)作用靶標(biāo) RpsA，并揭示了吡嗪酰胺通過 RpsA 抑制 Mtb 的蛋白質(zhì)翻譯過程殺滅 Mtb 的分子機(jī)制，為進(jìn)一步篩選 TB 候選藥物提供了重要參考[23]。饒子和團(tuán)隊(duì)解析了乙胺丁醇靶標(biāo) EmbA-EmbB、EmbC-EmbC 二聚體復(fù)合物結(jié)構(gòu)，證實(shí)了乙胺丁醇的藥物作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制，為乙胺丁醇的優(yōu)化和靶向 Emb 蛋白的新藥研發(fā)提供了理論依據(jù)[24]。Rempel 等[25]合作證實(shí) Rv1819c 是維生素 B12（鈷胺素）的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并且 Rv1819c 可能成為開發(fā) TB 藥物的理想新靶標(biāo)；他們還解析了 Mtb Rv1819c 的三維晶體結(jié)構(gòu)。Guo 等[26]揭示了貝達(dá)喹啉抑制三磷酸腺苷（ATP）酶活性的三維構(gòu)象，為 TB 藥物結(jié)構(gòu)修飾提供了參考。

2.2.2 TB新疫苗開發(fā)

目前，唯一獲得許可的 TB 疫苗 BCG 不足以遏制全球 TB 流行：BCG 雖然可為嬰幼兒提供中等至良好的保護(hù)，可以預(yù)防重癥 TB，但它不能保護(hù)青少年和成年人這些 TB 傳播的主體人群。因此，急需研發(fā)更有效的 TB 新疫苗。目前，至少有 14 種候選疫苗正在積極臨床開發(fā)中[5]。其中，Tait 等[27]報(bào)道的新型佐劑蛋白疫苗 M72/AS01E 的Ⅱb 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其對(duì)潛伏感染 TB 者的保護(hù)率約 50%——該疫苗已獲準(zhǔn)在部分低收入國家使用。另外，還有數(shù)種 TB 疫苗處于臨床前階段。其中有的研究嘗試通過改變疫苗接種方式提升其免疫保護(hù)力。例如，有研究發(fā)現(xiàn)通過靜脈注射方式接種 BCG，9/10 感染 Mtb 的獼猴未發(fā)展為活動(dòng) TB，6/10 的獼猴未檢測(cè)到 TB 感染[28]。另一研究表明：用腺病毒的疫苗在黑猩猩中單劑量黏膜免疫可增進(jìn) TB 控制并抑制抗生素停用后的復(fù)發(fā)[29]。這一系列研究為 TB 疫苗增效提供了新思路。然而，已有的候選疫苗幾乎都沒有表現(xiàn)出抗原和免疫多樣性。因此，急需開發(fā)以多種方式發(fā)揮作用的新疫苗，尤其是防止建立初始感染（暴露前）或防止發(fā)展成疾?。ū┞逗螅┑男滦?TB 疫苗。

2.2.3 TB 新藥研發(fā)

全球范圍內(nèi)，TB 新藥研發(fā)一度滯緩。近幾年隨著全球?qū)魅拘约膊〉闹饾u重視，國內(nèi)、外均增加了在研或進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的 TB 新藥。目前，對(duì)敏感 TB 的治愈率約為 85%，而對(duì)耐藥 TB 的治愈率僅為 34%—55%，加之耐藥 TB 患者的治療需要至少 9—20 個(gè)月的二線藥物療程。因此，針對(duì)耐藥 TB 患者的新藥研發(fā)一直是全球關(guān)注的重點(diǎn)。目前，一些地區(qū)已批準(zhǔn) 3 種新藥（貝達(dá)喹啉、德拉馬尼和普瑞瑪尼）用于治療耐藥 TB，但這些新藥存在有效性不足且毒性較大等局限性，僅能作為聯(lián)合治療方案的一部分。還有數(shù)種 TB 藥物處于臨床前和臨床試驗(yàn)階段。例如，Ouchi 等[30]研發(fā)的 WQ-3810 是一種新型抗耐藥結(jié)核的氟喹諾酮類藥物，可通過作用于 Mtb 的 DNA 螺旋酶發(fā)揮作用。Telacebec（Q203）則是 de Jager 等[31]研發(fā)的另一種新型 TB 藥物，其可通過抑制細(xì)胞色素 bc1 復(fù)合物來影響病原菌能量代謝；針對(duì)該藥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示其具有良好的體外和體內(nèi)抗 Mtb 活性。盡管已看到了可喜的進(jìn)展，但是 TB 藥物的耐藥性發(fā)生是必然的，仍需要研發(fā)更多高效、低毒的抗結(jié)核新藥以應(yīng)對(duì)不斷產(chǎn)生的耐藥 TB。

2.2.4 TB 臨床治療新方案研究

在 TB 新藥研發(fā)跟不上臨床需求的現(xiàn)階段，針對(duì) TB 的臨床治療方案進(jìn)行優(yōu)化是有效提升 TB 防治能力的重要措施之一。該方面主要進(jìn)展包括：Abidi 等[32]系統(tǒng)比較了標(biāo)準(zhǔn)化短療程方案（9—12 個(gè)月）和傳統(tǒng)長療程方案（18—20 個(gè)月或更長）效果，發(fā)現(xiàn)短療程組的治療成功率（80.0%）高于長療程組（75.3%）。Conradie 等[33]報(bào)道了在南非開展的適用于廣泛耐藥/耐多藥 TB（XDR/MDR-TB）患者的全口服化療方案，其中使用了包含 3 種口服藥品（貝達(dá)喹啉、利奈唑胺和普瑞瑪尼）的耐藥 TB 治療方案；結(jié)果顯示，該方案治療完成率更高，且治療效果并不劣于傳統(tǒng)方案，治療成功率為 90%。Franke 等[34]報(bào)道了一項(xiàng)包含 1 109 例耐藥 TB 患者的多個(gè)國家參與的使用貝達(dá)喹啉和（或）德拉馬尼的臨床隊(duì)列短期研究；結(jié)果顯示，85% 的研究對(duì)象在治療 6 個(gè)月內(nèi)痰菌轉(zhuǎn)陰，HIV 感染者的陰轉(zhuǎn)率為 73%，低于未感染 HIV 者的 84%。

綜上，TB 研究領(lǐng)域已日益受到重視并取得了可喜的新進(jìn)展。我們也欣喜地看到，我國 TB 研究領(lǐng)域近年也涌現(xiàn)出一系列具重大影響力的原創(chuàng)性和引領(lǐng)性的研究成果。但同時(shí)，也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，我國在 TB 領(lǐng)域的科技支撐尚不充分、源頭科技供給還遠(yuǎn)不足。因此，尚需加強(qiáng)我國 TB 領(lǐng)域的總體布局和系統(tǒng)研究，從而更好地助力 TB 科技防治工作的進(jìn)步。

3 科技防治TB的思考和建議

盡管全球、各區(qū)域和各國在消除 TB 方面取得了進(jìn)展，但要實(shí)現(xiàn)全球 TB 防控目標(biāo)，迫切需要進(jìn)一步加強(qiáng)高效務(wù)實(shí)的科技防治 TB 的行動(dòng)。我國作為 TB 大國，TB 防治工作仍然面臨諸多挑戰(zhàn)，主要體現(xiàn)在基于新機(jī)制、新理論、新策略的源頭科技創(chuàng)新供給依然嚴(yán)重不足。為深入貫徹“面向人民生命健康”國家戰(zhàn)略導(dǎo)向，力爭(zhēng)“十四五”時(shí)期在 TB 科技防治領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破并有力支撐科技強(qiáng)國建設(shè)，急需盡早做好頂層設(shè)計(jì)，系統(tǒng)科技布局，加大攻關(guān)力度，研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 TB 防治新技術(shù)、新方法、新手段?；诖耍疚尼槍?duì)我國科技防治 TB 提出 5 個(gè)方面的建議。

3.1 加強(qiáng) TB 的基礎(chǔ)研究

TB 的發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜且與宿主的免疫、代謝等多方面密切相關(guān)，而目前對(duì)于 TB 的發(fā)病機(jī)制尚缺乏全面、深入的了解。需進(jìn)一步加強(qiáng) Mtb 與宿主互作的動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制、TB 的保護(hù)性免疫機(jī)制等方面的研究，為 TB 新疫苗和新藥研發(fā)提供新策略和新靶點(diǎn)。此外，TB 與肺結(jié)節(jié)病、炎癥性腸病等自身免疫性疾病、糖尿病等代謝性疾病及腫瘤等疾病密切相關(guān)，并且存在這些基礎(chǔ)疾病的人群往往也是 TB 的易感人群。因此，TB 及其共患病可能存在共性的宿主免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，加強(qiáng) TB 與這些共患病的共性發(fā)病機(jī)制研究將可能揭示 TB 易感的分子標(biāo)識(shí)，從而為潛伏感染高危人群的篩查提供新標(biāo)識(shí)，同時(shí)還可能為 TB 共患病提供共性防治新手段。

3.2 開發(fā)新型 TB 疫苗

TB 疫苗除了可預(yù)防 TB 感染以外，還可望作為免疫治療劑，以縮短 TB 治療時(shí)間或降低治療結(jié)束后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而減少耐藥 TB 的發(fā)展和擴(kuò)散。此外，有效的 TB 疫苗還可以應(yīng)對(duì)耐藥 TB 并通過預(yù)防疾病而減少對(duì)抗生素的需求，從而有利于避免耐藥性的發(fā)生?！督K止結(jié)核病全球戰(zhàn)略》呼吁每年提供大約 2.5 億美元推進(jìn) TB 新疫苗研發(fā)。但 2005—2017 年，平均每年投資僅為 9 500 萬美元[5]。面對(duì)居高不下的 TB 疫情和嚴(yán)重的 Mtb 耐藥情況，急需進(jìn)一步闡明 Mtb 感染過程中肺部區(qū)域黏膜免疫的應(yīng)答特征尤其是 TB 的保護(hù)性免疫機(jī)制，并基于新理論、新策略和新靶點(diǎn)開發(fā)更高效和安全的新型 TB 疫苗；同時(shí)，探索新的疫苗免疫學(xué)評(píng)價(jià)手段，并開發(fā)疫苗增效新策略用以提高疫苗的保護(hù)效力和持久性。

3.3 研發(fā)TB新藥

耐藥TB患者的治療依賴于 TB 藥物，但是現(xiàn)有藥物對(duì)耐藥 TB 患者的治療成功率較低，并且現(xiàn)有 TB 藥物易引發(fā) Mtb 發(fā)生耐藥。我國的原創(chuàng)性 TB 藥物開發(fā)能力較為缺乏，科技成果轉(zhuǎn)化率低；今后需加強(qiáng)基于新機(jī)制的源頭創(chuàng)新的 TB 新藥研發(fā)，并且在 TB 新藥研發(fā)中需考慮到對(duì)耐藥 TB 的有效性、盡量減少耐藥的發(fā)生。宿主導(dǎo)向的免疫治療藥物是未來研究的主要方向之一，其理念是：消除病原導(dǎo)致的免疫逃逸和免疫耗竭，提升宿主的保護(hù)性免疫反應(yīng)，同時(shí)減少過度炎癥反應(yīng)及免疫病理反應(yīng)導(dǎo)致的組織損傷。宿主導(dǎo)向的免疫治療藥物有望作為耐藥 TB 的重要治療手段之一，與傳統(tǒng)的抗生素類 TB 藥物聯(lián)用還可能縮短療程并緩解耐藥發(fā)生。因此，加強(qiáng) Mtb 感染狀態(tài)下的宿主免疫機(jī)制研究并開發(fā)基于宿主的 TB 免疫治療藥物將具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。此外，基于 TB 的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制和慢性感染的特點(diǎn)，可探索中藥復(fù)方及其成分在 TB 防治中的作用及機(jī)制，并深入研究中西醫(yī)結(jié)合治療 TB 的新方案。

3.4 發(fā)展新型 TB 診斷技術(shù)手段

TB 的早期及時(shí)確診對(duì)于盡早治療患者、減少疾病傳播至關(guān)重要。TB 尤其是耐藥 TB 和潛伏感染者的診斷方法和技術(shù)尚待提升，急需發(fā)現(xiàn)新型診斷標(biāo)志物，包括可區(qū)分活動(dòng)性 TB 和潛伏感染者的血液標(biāo)志物、耐藥基因分子診斷靶標(biāo)等。在診斷技術(shù)方面，需進(jìn)一步開發(fā)具有更高敏感度和特異性的即時(shí)便攜式檢測(cè)方法和手段。此外，由于尚缺乏有效鑒定 TB 易感人群的篩查方式，既往的篩查方式大多基于某個(gè)基因位點(diǎn)突變與 TB 發(fā)病的關(guān)聯(lián)，且其免疫學(xué)機(jī)制不明，無法有效開展早期篩查并采取有效的保護(hù)措施。同時(shí)，由于 TB 易感及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜并且影響因素眾多，需從系統(tǒng)、整體和動(dòng)態(tài)的角度進(jìn)行多層次生命組學(xué)（包括基因組、蛋白質(zhì)組、泛素化修飾蛋白質(zhì)組及代謝組）的整合分析與比較，系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)可動(dòng)態(tài)指示 Mtb 感染進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的宿主特征分子，篩選并精確驗(yàn)證可用于 TB 快速檢測(cè)與鑒別診斷、提示潛伏感染發(fā)病和治療預(yù)后的生物標(biāo)識(shí)物。

3.5 健全體系支撐并加強(qiáng)保障措施

科技是實(shí)現(xiàn)《終止結(jié)核病全球戰(zhàn)略》的重要基礎(chǔ)，而科技防治 TB 需要有力的創(chuàng)新環(huán)境和資源條件。

（1）營造 TB 科學(xué)研究和技術(shù)創(chuàng)新的有利環(huán)境。制定政策鼓勵(lì)新的合作研究模式，加強(qiáng)政府和社會(huì)資本合作；支持樣本、數(shù)據(jù)等資源和知識(shí)產(chǎn)權(quán)共享；簡化和統(tǒng)一審查研究規(guī)程及產(chǎn)品監(jiān)管程序，提高持續(xù)、高效地開展研究并將研究成果進(jìn)行快速轉(zhuǎn)化和利用的能力；采取一系列財(cái)政和非財(cái)政的激勵(lì)措施刺激從基礎(chǔ)研究、技術(shù)開發(fā)到成果轉(zhuǎn)化等各個(gè)層面的創(chuàng)新。

（2）加大對(duì) TB 領(lǐng)域的資金投入。TB 的基礎(chǔ)研究，以及疫苗開發(fā)、藥物研發(fā)和診斷手段提升等關(guān)鍵領(lǐng)域，長期缺乏充足的經(jīng)費(fèi)支持；而且，市場(chǎng)的吸引力也不足以激勵(lì)企業(yè)對(duì) TB 領(lǐng)域資金投入的積極性。因此，急需政府加大對(duì) TB 基礎(chǔ)研究的穩(wěn)定支持，幫助解決 TB 診防治新技術(shù)和新手段開發(fā)早期階段未得到滿足的資金需求，并倡議和鼓勵(lì)企業(yè)等開發(fā)者聯(lián)合開發(fā)。

（3）推進(jìn) TB 領(lǐng)域的創(chuàng)新型人才培養(yǎng)。TB 診防治新技術(shù)和新手段均有賴于對(duì) TB 的致病和免疫機(jī)制更深入和全面的了解。因此，需要進(jìn)一步推進(jìn) TB 基礎(chǔ)研究和技術(shù)創(chuàng)新領(lǐng)域的人才培養(yǎng)，進(jìn)一步激勵(lì)、支持和培養(yǎng)一批訓(xùn)練有素的創(chuàng)新型人員隊(duì)伍，為 TB 的原創(chuàng)研究持續(xù)注入新生力量。

4 結(jié)語

我國的 TB 防治既面臨一系列重大挑戰(zhàn)，但同時(shí)也迎來了重大機(jī)遇。展望“十四五”，我國的 TB 防治科技攻關(guān)前景光明。我們應(yīng)當(dāng)抓住機(jī)遇，迎難而上，團(tuán)結(jié)協(xié)作，開拓創(chuàng)新，為加快推動(dòng)我國 TB 防治進(jìn)度并為全球 TB 防控目標(biāo)實(shí)現(xiàn)貢獻(xiàn)中國力量和中國智慧。