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      喹喔啉酮類JNK3抗腫瘤抑制劑的綠色合成
      ——推薦一個(gè)綜合化學(xué)實(shí)驗(yàn)

      2022-02-28 12:16:54金夢詩沈佳斌徐駿章鵬飛李萬梅
      大學(xué)化學(xué) 2022年1期
      關(guān)鍵詞:苯乙酮酮類甲氧基

      金夢詩,沈佳斌,徐駿,章鵬飛,李萬梅

      杭州師范大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)院,浙江省化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心,杭州 311121

      烯胺酮的定義最初由Greenhill提出,常稱為烯胺基酮[1]。它是一類十分重要的有機(jī)合成骨架,常被廣泛用于合成各種具有生物活性和藥理活性的含氮雜環(huán)化合物[2],例如,培氟沙星、氧氟沙星、諾氟沙星等抗菌藥物。其中,具有3,4-二氫喹喔啉酮骨架的烯胺酮因其優(yōu)良的抗癌、抗菌、抗糖尿病和抗病毒的活性(圖1)[3],一直都是近年來的研究熱點(diǎn)[4]。

      圖1 含喹喔啉酮骨架的烯胺酮類活性分子

      眾所周知,含有喹喔啉酮結(jié)構(gòu)母核的衍生物具有多種藥理活性,被廣泛用作抗腫瘤劑、抗真菌劑、HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、抗凝血?jiǎng)?、降血糖劑等[5]。通過對喹喔啉酮C3位進(jìn)行官能團(tuán)化修飾,可以設(shè)計(jì)成各式各樣的活性分子。2016年,崔秀靈課題組[6]以過硫化鉀為氧化劑,磷酸酯為磷源,對喹喔啉酮C3位進(jìn)行了磷酸化修飾;2017年,張課題組[7]以二芳基碘鎓鹽為芳基源對喹喔啉酮的C3位進(jìn)行了芳基化修飾;2018年,中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的卿鳳翎教授課題組[8]以3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸為烷基化試劑,通過脫羧偶聯(lián)對喹喔啉酮的C3位進(jìn)行了烷基化修飾。

      綜上,我們設(shè)計(jì)了以4-甲氧基苯乙酮和喹喔啉酮為原料,通過Mannich反應(yīng)[9]得到喹喔啉酮類JNK3抑制劑的綜合實(shí)驗(yàn)。在該反應(yīng)中,我們以可循環(huán)的酸性樹脂Amberlyst 15為非均相催化劑,以綠色溶劑水為反應(yīng)溶劑,可見光為反應(yīng)光源。相較書本上常見的金屬催化劑,有機(jī)溶劑以及高溫狀態(tài),學(xué)生們將切身實(shí)際地感受到現(xiàn)代化學(xué)實(shí)驗(yàn)中的“綠色化學(xué)”。通過該綜合實(shí)驗(yàn),“綠色化學(xué)”概念更深入學(xué)生的心中,并且讓他們接觸到了不同于教材上的最前沿的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,大大提高了他們的學(xué)習(xí)熱情。此外,通過對喹喔啉酮類JNK3抑制劑的特征結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析,學(xué)生將掌握NMR (核磁共振儀)、MS (質(zhì)譜儀)和ESR (電子自旋共振波譜儀)等儀器的基本操作規(guī)程和相應(yīng)的圖譜分析。在這16個(gè)課時(shí)的設(shè)計(jì)中,通過大量相關(guān)文獻(xiàn)的調(diào)研和拓展閱讀,學(xué)生將不斷認(rèn)識(shí)到有機(jī)化學(xué)的魅力與發(fā)展。同時(shí),結(jié)合課堂講解,學(xué)生也將深入了解和掌握Mannich反應(yīng)以及單電子反應(yīng)機(jī)理。該綜合實(shí)驗(yàn)將最基礎(chǔ)的Mannich反應(yīng)、目前科研熱點(diǎn)以及我們課題組的科研成果緊密地結(jié)合在一起,實(shí)現(xiàn)了一個(gè)操作可行又綠色新穎的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目,不僅可以拓寬學(xué)生對不同研究領(lǐng)域的認(rèn)知,更加明確其發(fā)展方向,也為綠色化學(xué)深入大學(xué)實(shí)驗(yàn)課堂提供新的能量,將新鮮血液灌注進(jìn)當(dāng)代大學(xué)化學(xué)實(shí)驗(yàn)中。

      1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/h2>

      (1) 通過查閱文獻(xiàn),了解烯胺酮和喹喔啉酮的研究現(xiàn)狀及其應(yīng)用前景。

      (2) 掌握Mannich反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)原理和操作方法,鞏固分離和提純的實(shí)驗(yàn)技能。

      (3) 掌握NMR、MS和ESR等儀器的基本操作規(guī)程和相應(yīng)的圖譜分析。

      (4) 掌握非均相催化劑的回收、再生和循環(huán)。

      (5) 了解和掌握探究反應(yīng)機(jī)理時(shí)的控制實(shí)驗(yàn)。

      2 實(shí)驗(yàn)方案

      以喹喔啉酮和4-甲氧基苯乙酮為反應(yīng)原料,以酸性樹脂Amberlyst 15為非均相催化劑,以水作為溶劑,在可見光環(huán)境中,常溫常壓反應(yīng)6 h得到喹喔啉酮類JNK3抑制劑。

      3 儀器和試劑

      儀器:RE 52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠),SHB-IIIA循環(huán)水式真空泵(鄭州長城科工貿(mào)有限公司),JBZ-14B型磁力攪拌器(上海志威電器有限公司),JJ 223BC 型電子天平(常熟市雙杰測試儀器廠),ZF-7A型紫外燈(上海驥輝科學(xué)分析儀器有限公司),HP1200高效液相(美國安捷倫公司),ADVANCE III 500 MHz核磁共振儀(德國Bruker公司),Agilent 5975質(zhì)譜儀(美國安捷倫公司),JES X320電子自旋共振光譜(Jeol/日本電子株式會(huì)社)。

      試劑:喹喔啉酮(上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司),4-甲氧基苯乙酮(上海阿拉丁生化科技股份有限公司),無水MgSO4(上海凌峰化學(xué)試劑有限公司),二氯甲烷(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),石油醚(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),乙酸乙酯(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),去離子水(上海麥克林生化科技有限公司)。所用試劑均為分析純。

      4 實(shí)驗(yàn)步驟

      將喹喔啉酮(1.46 g,10 mmol)、4-甲氧基苯乙酮(4.5 g,30 mmol)、酸性樹脂Amberlyst 15 (2 g)和去離子水(90 mL)加入到250 mL試管中,以常見的藍(lán)色LEDs燈為光源,在常溫常壓下反應(yīng)6 h (圖2,圖3)。反應(yīng)結(jié)束后,首先通過過濾移除酸性樹脂Amberlyst 15,然后用二氯甲烷(100 mL × 3)對水相進(jìn)行萃取,收集有機(jī)層,無水MgSO4干燥、過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去二氯甲烷。粗產(chǎn)物用硅膠色譜柱進(jìn)行分離提純,石油醚和乙酸乙酯3 : 1 (體積比)為洗脫劑。得到黃色液體(2.4 g,83%)。1H NMR(500 MHz, DMSO)δ13.60 (s, 1H),11.99 (s, 1H),7.99 (d,J= 8.8 Hz, 2H),7.52–7.45 (m, 1H),7.14 (d,J= 4.4 Hz, 3H),7.07 (d,J= 8.8 Hz, 2H),6.79 (s, 1H),3.86 (s, 3H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ195.2,156.2,144.0,140.4,136.6,131.3,130.1,128.4,128.2,125.7,125.2,124.3,123.9,116.6,114.4,94.9,55.6。ESI-MS [M + Na]+:分子式C17H14N2O3Na,計(jì)算值為317.0902,實(shí)測值為317.0904,兩者完全相符。

      圖2 喹喔啉酮類JNK3抑制劑的合成路線

      圖3 反應(yīng)裝置

      5 結(jié)果與討論

      5.1 酸性樹脂Amberlyst 15循環(huán)實(shí)驗(yàn)

      將喹喔啉酮(1.46 g,10 mmol)、4-甲氧基苯乙酮(4.5 g,30 mmol)、酸性樹脂Amberlyst 15 (2 g)和去離子水(90 mL)加入到250 mL試管中,以常見的藍(lán)色LEDs燈為光源,在常溫常壓下反應(yīng)6 h。反應(yīng)結(jié)束后,首先通過過濾移除酸性樹脂Amberlyst 15,然后用二氯甲烷(100 mL × 3)對水相進(jìn)行萃取,收集有機(jī)層,粗產(chǎn)物用硅膠色譜柱進(jìn)行分離提純。將得到的Amberlyst 15非均相催化劑重新用于催化轉(zhuǎn)化?;厥?次后,首先用乙醇、乙酸乙酯和1,2-二氯甲烷對Amberlyst 15催化劑進(jìn)行連續(xù)清洗,去除有機(jī)雜質(zhì)。然后,用鹽酸(2 mol·L?1)、蒸餾水和NaOH (2 mol·L?1)清洗催化劑三次,去除水溶性雜質(zhì)。然后將催化劑浸泡在2 mol·L?1的HCl中12 h,用蒸餾水反復(fù)洗滌得到的催化劑,直到pH為7左右。最后在真空條件下干燥得到再生的Amberlyst 15非均相催化劑,再次應(yīng)用于催化反應(yīng)(圖4)。

      圖4 催化劑Amberlyst 15的循環(huán)與再生

      5.2 機(jī)理探究控制實(shí)驗(yàn)

      將喹喔啉酮(1.46 g,10 mmol)、4-甲氧基苯乙酮(4.5 g,30 mmol)、酸性樹脂Amberlyst 15 (2 g)和去離子水(90 mL)加入到250 mL試管中,以常見的藍(lán)色LEDs燈為光源,在常溫常壓下反應(yīng)2 h,經(jīng)高效液相檢測產(chǎn)率。隨后,關(guān)燈在黑暗條件下反應(yīng)2 h,經(jīng)高效液相檢測產(chǎn)率。隨后循環(huán)至在開燈下共反應(yīng)6 h,通過光開關(guān)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證連續(xù)的光照射在該反應(yīng)中是必要的。隨后,通過ESR檢測,電子自旋共振光譜的解析(g= 2.0034,AN= 1.36 mT,AH= 1.28 mT),也驗(yàn)證該反應(yīng)在光照條件下會(huì)產(chǎn)生超氧根自由基來引發(fā)反應(yīng)(圖5)。

      圖5 機(jī)理探究實(shí)驗(yàn)

      5.3 可能的反應(yīng)機(jī)理

      首先,4-甲氧基苯乙酮轉(zhuǎn)化為烯醇式,酸性樹脂Amberlyst 15產(chǎn)生質(zhì)子用于質(zhì)子化底物喹喔啉酮。被質(zhì)子化的亞胺中間體B捕獲轉(zhuǎn)化為中間體C。同時(shí),底物喹喔啉酮被光激發(fā)形成激發(fā)態(tài)通過能量轉(zhuǎn)移將三線態(tài)氧轉(zhuǎn)化為單線態(tài)氧。隨后,單線態(tài)氧奪取中間體C的質(zhì)子得到目標(biāo)產(chǎn)物喹喔啉酮類JNK3抑制劑(圖6)。

      圖6 可能的反應(yīng)機(jī)理

      6 實(shí)驗(yàn)組織運(yùn)行的建議

      (1) 本綜合實(shí)驗(yàn)是典型的有機(jī)合成、儀器分析和應(yīng)用波譜學(xué)等相關(guān)專業(yè)知識(shí)點(diǎn)結(jié)合的實(shí)驗(yàn),在作為開放實(shí)驗(yàn)的同時(shí)也是本院綜合化學(xué)實(shí)驗(yàn)的選做項(xiàng)目。因涉及的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容較多,建議放在短學(xué)期集中5–7天進(jìn)行,學(xué)生可分為3–4人一組。開設(shè)本實(shí)驗(yàn)之前,要求學(xué)生通過查閱文獻(xiàn),獲得以下知識(shí):① 了解綠色化學(xué)概念和綠色化學(xué)概念的發(fā)展史;② 授課教師可結(jié)合自身工作經(jīng)驗(yàn),闡述光催化和非均相催化的優(yōu)點(diǎn),結(jié)合實(shí)例讓學(xué)生了解自己專業(yè)的意義和目的;③ 查閱相關(guān)文獻(xiàn),讓學(xué)生了解機(jī)理探究的方法和目的,培養(yǎng)學(xué)生科學(xué)探究精神。

      (2) 如完全實(shí)施本綜合實(shí)驗(yàn)內(nèi)容需16課時(shí),其中有機(jī)合成12課時(shí),波譜分析4課時(shí),亦可分別納入有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)和應(yīng)用波譜學(xué)或其他相關(guān)儀器分析實(shí)驗(yàn)課程。在開展有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)課時(shí),各兄弟院??山Y(jié)合學(xué)生實(shí)際情況,開展組內(nèi)對比實(shí)驗(yàn)或組間對比實(shí)驗(yàn),分析產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)偏差的原因,討論反應(yīng)各影響因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。但要求學(xué)生如實(shí)填寫實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),為指導(dǎo)教師在以后實(shí)驗(yàn)教學(xué)的順利開展累積更多的經(jīng)驗(yàn)。

      (3) 在催化劑循環(huán)再生過程中,需要用到有較強(qiáng)腐蝕性的鹽酸,整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程指導(dǎo)教師需隨時(shí)關(guān)注學(xué)生動(dòng)態(tài)防止發(fā)生意外事件。

      (4) 波譜分析是本綜合實(shí)驗(yàn)的重要組成部分,建議操作之前先培訓(xùn)學(xué)生如何清洗核磁管,確保不因雜質(zhì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果;如何使用儀器軟件,有哪些步驟及注意事項(xiàng),先進(jìn)行演示實(shí)驗(yàn),建議測試過程中有儀器管理員或者助教在邊上給予指導(dǎo),避免損壞儀器。各兄弟院??山Y(jié)合自身專業(yè)安排,還可和藥物化學(xué)專業(yè)結(jié)合,開展相關(guān)藥理研究實(shí)驗(yàn),培養(yǎng)學(xué)生跨專業(yè)協(xié)同意識(shí)和團(tuán)隊(duì)精神。

      7 結(jié)語

      本實(shí)驗(yàn)通過經(jīng)典的Mannich反應(yīng)合成喹喔啉酮類JNK3抑制劑,實(shí)驗(yàn)過程中催化劑的回收、再生和循環(huán),使得綠色化學(xué)的概念深入學(xué)生的心中,在這時(shí)候?qū)W(xué)生進(jìn)行嚴(yán)格的操作規(guī)范教學(xué)并灌輸綠色化學(xué)思想將對學(xué)生起到重要的影響。而學(xué)生一旦吸取了綠色化學(xué)實(shí)驗(yàn)的理念,形成了綠色化學(xué)的意識(shí),再受到嚴(yán)格的操作規(guī)范約束,非常有利于學(xué)生養(yǎng)成良好的實(shí)驗(yàn)習(xí)慣,并在之后較長的實(shí)驗(yàn)生涯中保持。進(jìn)一步的機(jī)理探究控制實(shí)驗(yàn)中,讓學(xué)生了解有機(jī)化學(xué)的魅力,培養(yǎng)學(xué)生的探索求知精神,鼓勵(lì)學(xué)生對課題提出自己的想法,敢于實(shí)踐,克服實(shí)驗(yàn)中遇到的困難,在困難中學(xué)會(huì)成長、樹立自信心和創(chuàng)新意識(shí)。大學(xué)生創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)計(jì)劃是教育部為推動(dòng)創(chuàng)新型人才培養(yǎng)工作的一項(xiàng)重要改革舉措,是針對在校本科生新教學(xué)模式的探討,是高等學(xué)校本科教學(xué)質(zhì)量工程的一個(gè)重要組成部分,目的是推動(dòng)高等學(xué)校教育改革,探索創(chuàng)新人才培養(yǎng)模式,培養(yǎng)學(xué)生提出問題、分析問題、解決問題的能力;改善教學(xué)方法,探索和推廣研究性學(xué)習(xí)和個(gè)性化培養(yǎng)的教學(xué)方式,從而在高校建立創(chuàng)新文化,進(jìn)一步推動(dòng)教學(xué)改革,提高教學(xué)質(zhì)量[10]。

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