晶體形成與三維分子結(jié)構(gòu)的相關(guān)性研究
——2021年沃爾夫化學(xué)獎(jiǎng)淺析

洪詩斌，袁耀鋒

福州大學(xué)化學(xué)學(xué)院，福州 350108

晶體，是原子、離子或分子按照一定的周期性，在空間中結(jié)晶形成的具有一定規(guī)則幾何外形的固體[1]。因其特定的排列粒子及排列方式，通常有絢麗多彩的外觀。古往今來，自然界豐富多彩的晶體倍受人們關(guān)注。從氧化鋁為代表的寶石類晶體到以方解石、螢石為代表的礦石類晶體，無一不被人類所研究利用。南宋哲學(xué)家程大昌曾在《演繁露》中記載道：“鹽已成鹵水，暴烈日，即成方印，潔白可愛，初小漸大，或數(shù)千印累累相連”，可謂歷史上關(guān)于晶體最早的記載，至今已有千年歷史。隨著納米級檢測技術(shù)的快速發(fā)展，科學(xué)家們逐步把研究方向轉(zhuǎn)向如何從分子水平上控制晶體形成的結(jié)構(gòu)。1848年，Louis Pasteur教授首次利用晶體的不對稱習(xí)慣分離了酒石酸鈉銨的兩種對映體，并以此證明了晶體的形態(tài)與其內(nèi)部對稱性之間具有不可分割的關(guān)系[2]，從此打開了科學(xué)家們從分子水平上研究晶體的序幕。但隨著X射線衍射、差式掃描量熱法(DSC)、動態(tài)水吸附(DVS)等晶體測定方法的快速出現(xiàn)，科學(xué)家關(guān)于晶體結(jié)構(gòu)和形貌的相關(guān)性研究顯得愈發(fā)不足，許多材料的重要性能未得到系統(tǒng)性的開發(fā)。而Leslie Leiserowitz教授和Meir Lahav教授開創(chuàng)的有機(jī)晶體立體化學(xué)改變了這個(gè)局面，并以此獲得了2021年沃爾夫化學(xué)獎(jiǎng)。

1 2021年沃爾夫化學(xué)獎(jiǎng)獲得者簡介

Meir Lahav

Leslie Leiserowitz

Leslie Leiserowitz，以色列化學(xué)家和晶體學(xué)家，1934年出生于南非約翰內(nèi)斯堡。早年于南非開普頓大學(xué)學(xué)習(xí)電氣工程并取得學(xué)士學(xué)位，而后師從Reginald William James教授獲得X射線晶體學(xué)的物理學(xué)碩士學(xué)位。1959年進(jìn)入以色列魏茲曼研究所X射線晶體學(xué)系，師從1966年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Dorothy Crowfoot Hodgkin的學(xué)生Gerhard Schmidt獲得博士學(xué)位。1966年至1968年于海德堡大學(xué)研究期間，Leiserowitz收到Heinz Staab的邀請，共同在有機(jī)化學(xué)的框架內(nèi)建立了X射線晶體學(xué)系。他還在漢堡的德國電子同步加速器研究所(DESY)與丹麥科學(xué)家合作，利用X射線衍射來研究先前利用同步加速器研究的分子薄膜。幾年后便回到魏茨曼研究所并工作至今。

Meir Lahav，以色列化學(xué)家，1936年生于保加利亞索菲亞，1948年隨著以色列建國而來到以色列，進(jìn)入耶路撒冷希伯來大學(xué)學(xué)習(xí)并于1962年獲得聚合物化學(xué)碩士學(xué)位，1963年進(jìn)入魏茨曼研究所學(xué)習(xí)并于1967年獲得固態(tài)化學(xué)博士學(xué)位。獲得博士學(xué)位后，Lahav前往美國哈佛大學(xué)進(jìn)行博士后研究，期間與Paul Doughty Bartlett共事。1985年之后在魏茨曼研究所工作至今。

1987年，Leslie Leiserowitz和Meir Lahav共同獲得瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院頒發(fā)的the Prelog Medal。

2002年，Leslie Leiserowitz和Meir Lahav共同獲得由瑞典皇家科學(xué)院頒布的晶體學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)Gregori Aminoff Prize。

2016年，Leslie Leiserowitz和Meir Lahav共同獲得Israel Prize。

2018年，Leslie Leiserowitz和Meir Lahav共同獲得EMET Prize。

2 沃爾夫(wolf)獎(jiǎng)

圖1 沃爾夫獎(jiǎng)圖標(biāo)

圖2 Dr. Ricardo Wolf博士

沃爾夫基金會的創(chuàng)始人沃爾夫博士于1887年出生于德國漢諾威。從小便被教導(dǎo)要重視教育，追求高尚的倫理道德。在第一次世界大戰(zhàn)之前，沃爾夫移民古巴并在此與其愛人Francisca Subirana結(jié)婚。多年后，因其發(fā)明了通過冶煉廢渣回收廢鐵的方法，而獲得了一筆非常可觀的財(cái)富。早年獲得的人文主義價(jià)值觀，使其從古巴革命開始便向卡斯特羅提供經(jīng)濟(jì)與道義上的援助。此后，主動請纓并于1961年開始作為古巴駐以色列大使工作。1973年古巴與以色列斷交后，沃爾夫放棄職位并留在以色列直至過世。

自1976年沃爾夫獎(jiǎng)建立以來，國內(nèi)外眾多杰出華人科學(xué)家獲得此獎(jiǎng)。

吳健雄，因在探索弱相互作用方面做出卓越貢獻(xiàn)獲1978年首屆沃爾夫物理學(xué)獎(jiǎng)。

陳省身，因在整體微分幾何方面的杰出工作獲1983年沃爾夫數(shù)學(xué)獎(jiǎng)。

袁隆平，因在雜交水稻品種及相關(guān)基因的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)獲2004年沃爾夫農(nóng)業(yè)獎(jiǎng)。

錢永健，因在設(shè)計(jì)和生物應(yīng)用新型熒光和光可溶分子來分析和干擾細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)獲2004年沃爾夫醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

丘成桐，因在幾何分析方面的工作對幾何學(xué)和物理學(xué)的許多領(lǐng)域產(chǎn)生了深刻的影響獲2010年沃爾夫數(shù)學(xué)獎(jiǎng)。

廣西少數(shù)民族多彩的民族服飾、豐富的文化特色、獨(dú)特的民俗風(fēng)情令畫家們心向往之，俗話說“一方水土養(yǎng)一方人”，作為生活并生長在廣西的畫家更應(yīng)該深入了解人民的日常生活，進(jìn)行有民族特色的人物創(chuàng)作，這不僅能給畫家提供藝術(shù)靈感來源，更是培養(yǎng)創(chuàng)作情感的一種特殊方式。在全球文化多樣性和多元化發(fā)展的今天，藝術(shù)怎樣保持其本土性與民族化話語，讓富有民族特色的圖像語言薪火相傳是每一個(gè)藝術(shù)家思考的問題，在筆者看來，只有與全球化走向融合的同時(shí)，樹立起鮮明的民族風(fēng)格，再以獨(dú)特的民族風(fēng)格豐富多元的世界文化，才能走出一條與眾不同的特色道路。

鄧青云，因開創(chuàng)有機(jī)材料的研究領(lǐng)域獲2011年沃爾夫化學(xué)獎(jiǎng)。

翁啟惠，因開發(fā)了可編程的化學(xué)和酶合成方法獲2014年沃爾夫化學(xué)獎(jiǎng)。

3 有機(jī)晶體立體化學(xué)

晶體的形成作為最基礎(chǔ)的化學(xué)現(xiàn)象之一，一直是人們的研究熱點(diǎn)。1848年巴斯德著名的分離酒石酸鹽實(shí)驗(yàn)與1875年化學(xué)家Jacobus Henricus van’t Hoff提出的空間立體結(jié)構(gòu)假說，形成現(xiàn)代立體化學(xué)的基礎(chǔ)。隨著晶體化學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家提出了經(jīng)典晶體成核理論：過飽和溶液中的分子自發(fā)相互聚集，形成一個(gè)獨(dú)立于溶劑的表面。其形成表面的自由能為正值，并與原子核半徑成正比。但由于驅(qū)使分子聚集的自由能為負(fù)值，當(dāng)聚集表面到達(dá)臨界大小時(shí)，總自由能將變?yōu)樨?fù)值，晶體便可穩(wěn)定生長[3]。隨著測量技術(shù)與檢測手段的快速發(fā)展，經(jīng)典晶體成核理論的權(quán)威性也受到種種質(zhì)疑。許多成核的現(xiàn)象，例如臨界核的組成與結(jié)構(gòu)和最終形成的晶體不符等問題無法得到合理的解釋。因此，許多理論相繼被提出，促使了相關(guān)實(shí)驗(yàn)方法的發(fā)展。

設(shè)計(jì)與合成有理想功能晶體起初是十分困難的，由分子水平上解釋晶體成核的理論也遲遲無法提出，此后也沒有化學(xué)家能夠證明晶體形態(tài)與分子立體結(jié)構(gòu)的關(guān)系。基于此，20世紀(jì)80年代中期Lahav和Leizerowitz進(jìn)行了相關(guān)研究，并開創(chuàng)了有機(jī)晶體立體化學(xué)的概念，揭開宏觀晶體形態(tài)與微觀分子立體結(jié)構(gòu)之間神秘的幕紗。

他們的工作主要圍繞不對稱合成開展。不對稱合成，指反應(yīng)物分子整體中的一個(gè)對稱結(jié)構(gòu)單位被一個(gè)試劑轉(zhuǎn)換成一個(gè)不對稱的單位，而產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)體產(chǎn)物(圖3)。

合成手性環(huán)丁烷聚合物時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)：在非手性溶劑中反應(yīng)時(shí)，生成了等量的D、L構(gòu)型的手性聚合物，即外消旋體，產(chǎn)物不存在旋光性。當(dāng)溶劑中存在一定量的單個(gè)手性的手性二聚體、三聚體或低聚物時(shí)，便可以實(shí)現(xiàn)其中一個(gè)晶向的不對稱誘導(dǎo)[4]，如圖4所示。因此，他們認(rèn)為有機(jī)晶體形成過程中與晶體中的三維分子結(jié)構(gòu)有著緊密的機(jī)械學(xué)聯(lián)系。

圖4 非手性二烯合成手性環(huán)丁烷化合物晶體過程

晶體生長的形狀與其不同方向的相對生長速率有關(guān)。特定方向的生長速率越快，其晶面面積就越小。所以當(dāng)一個(gè)晶面的垂直生長速率被某種因素抑制時(shí)，這個(gè)晶面的相對面積將會增加[4]。晶體各晶面結(jié)構(gòu)不盡相同，同一抑制因素對不同晶面的抑制也互不相同。

如圖5、6所示，在添加劑存在的情況下，有機(jī)晶體生長過程中發(fā)生特異的形態(tài)變化，揭示了外來物質(zhì)與晶體不同表面的不同結(jié)構(gòu)相互作用的高度特異性。基于晶體生長原理及該實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，他們提出：由于立體化學(xué)相似性，手性二聚體、三聚體及低聚物的絕對形態(tài)與母晶相同，因此可以替代晶體的原生長位點(diǎn)上的兩個(gè)、三個(gè)或n個(gè)受體單元。該吸收導(dǎo)致同一晶體生長速率的急劇下降，將結(jié)晶平衡轉(zhuǎn)移到未受影響的相，以此來抑制該手性形態(tài)晶體的形成[4]，為在相對尺度上確定絕對構(gòu)型提供了一種新的方法,即手性放大。在此基礎(chǔ)之上，Leslie Leiserowitz和Meir Lahav課題組創(chuàng)新性地研究添加劑的剛性三維結(jié)構(gòu)及其與晶體的結(jié)合能差異[5]，以便使用廉價(jià)且高效的添加劑來精準(zhǔn)地制備某種晶體，使得該方法擁有更高的實(shí)用性。

圖5 (a) 添加劑對晶體的作用；

圖6 添加劑作用過程

(b) 分子水平上添加劑影響晶體形成的過程

上述方法是向待成核體系中加入成核抑制劑來控制晶體成核，而加入成核促進(jìn)劑同樣可以實(shí)現(xiàn)相同的效果。通過在界面上發(fā)生非均勻過程，降低成核所需要的能量壁壘，使晶體成核的總自由能降為負(fù)值，從而促進(jìn)晶體成核[4]。

20世紀(jì)初，Langmuir教授以一系列實(shí)驗(yàn)證明由疏水尾部與親水頭部構(gòu)成的兩性分子會聚集在液-氣界面處，即Langmuir膜[6]。由于其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，自其被發(fā)現(xiàn)以來，便引起全世界科學(xué)家的廣泛關(guān)注。20世紀(jì)末，Lahav和Leizerowitz課題組開始對Langmuir膜進(jìn)行系統(tǒng)性研究。

1988年，Lahav和Leizerowitz課題組報(bào)道了他們對于不同氨基酸構(gòu)成的Langmuir膜促進(jìn)甘氨酸晶體成核作用的研究[7]。研究過程中，他們分類測試了不同限制分子截面積的Langmuir膜，最終發(fā)現(xiàn)：過飽和甘氨酸溶液中若存在其限制分子截面積小于3 nm的Langmuir膜，在壓縮溶液體積時(shí)，甘氨酸晶體便可迅速在其表面成核析出。同時(shí)，生成的晶體具有特定的取向；當(dāng)使用R構(gòu)型的Langmuir膜時(shí)，生成的甘氨酸晶體面暴露于水溶液中；當(dāng)使用S構(gòu)型的Langmuir膜時(shí)，其面暴露于水溶液中。此外，他們進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)甘氨酸面在膜上析出時(shí)，其能完全抑制其他S構(gòu)型氨基酸的生長；相應(yīng)的，甘氨酸面析出時(shí)，其他R構(gòu)型氨基酸的生長也被完全抑制。通過變化Langmuir膜的限制分子截面積以實(shí)現(xiàn)單一手性氨基酸成核，這一思路給對映選擇性分離有機(jī)小分子氨基酸提供了一個(gè)新的方法。

借助GIXD (掠入射X射線衍射)、AFM (原子力顯微鏡)、EM (電子顯微鏡)以及表面熒光技術(shù)等其他光譜技術(shù)的實(shí)時(shí)監(jiān)測，他們在誘導(dǎo)冰成核[8]、界面光化學(xué)反應(yīng)、對映體分離[9]、多組分分子自組裝和膽固醇成核等方面都取得了相應(yīng)的成果。在這些工作中，他們首次實(shí)現(xiàn)了利用磷脂分子構(gòu)成的Langmuir膜，通過GIXD及中子散射等技術(shù)檢測，將非外消旋的氨基酸單體分離成二維晶體，再控制晶格聚合形成同手性寡肽[10]。巧妙的是，生物細(xì)胞膜的基本支架恰為磷脂雙分子層，他們此次的工作某種程度上再現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)核糖體由氨基酸合成多肽的一系列生物過程，不禁讓人提出一個(gè)大膽的猜測：人類是否能在生物體外利用Langmuir膜來合成更為復(fù)雜的多肽乃至蛋白質(zhì)呢？

該工作不僅為GIXD等技術(shù)的使用開創(chuàng)了一個(gè)先河，還首次解釋證明了二維晶體及三維晶體的生長動力學(xué)，甚至能夠?yàn)閺暮唵蔚那吧锘旌衔镅葑兩膹?fù)雜化學(xué)機(jī)制提供理論基礎(chǔ)，引起科學(xué)界的強(qiáng)烈反響，其相關(guān)文獻(xiàn)引用量達(dá)到了700余次。除此之外，他們還解釋了膽固醇等許多醫(yī)學(xué)方面的病理結(jié)晶的形成，給予許多因生物礦化現(xiàn)象造成的疾病提供了一個(gè)解決思路。他們的研究，將看似處于物理化學(xué)這座大山中的晶體化學(xué)，開辟了一道通向生命科學(xué)的橋梁。

4 結(jié)語

自1806年J?ns Jakob Berzelius (貝采里烏斯)提出有機(jī)化學(xué)這一概念以來，有機(jī)化學(xué)已快速發(fā)展200余年。從1874年發(fā)現(xiàn)碳原子可以形成四個(gè)化學(xué)鍵到現(xiàn)在可以依靠觀測微觀分子結(jié)構(gòu)來控制合成特定有機(jī)晶體，離不開所有化學(xué)家的努力。

Lahav和Leizerowitz兩位教授開創(chuàng)的有機(jī)晶體立體化學(xué)是現(xiàn)代化學(xué)的一個(gè)里程碑。其將有機(jī)晶體結(jié)構(gòu)與三維分子結(jié)構(gòu)結(jié)合起來，解釋了140多年前Louis Pasteur (路易斯·巴斯德)教授發(fā)現(xiàn)的同一種材料組成的兩種晶體可以相互反射的現(xiàn)象，極大地推動了晶體化學(xué)的發(fā)展。Lia Addadi和Stephen Weiner課題組在其生物礦化的研究中大幅引用了Leiserowitz與Lahav所提出的晶體形態(tài)工程[11]。利用該工程，他們發(fā)現(xiàn)了晶體在擁有β-折疊結(jié)構(gòu)的酸性蛋白質(zhì)的溶液中生長時(shí)，蛋白質(zhì)會在晶體中具有某些特定結(jié)構(gòu)的晶面發(fā)生特異性作用并改變他們的形態(tài)。同時(shí)，若將此體系延伸到生物體內(nèi)，蛋白質(zhì)仍可以起到相關(guān)作用。不管是體內(nèi)或體外環(huán)境，其產(chǎn)生的現(xiàn)象都有著相似的立體化學(xué)特征。由此可以推斷出酸性蛋白質(zhì)與晶體形成之間相互作用的一般規(guī)律。

同時(shí)，生物系統(tǒng)基于單一手性分子組成，未來若能以此理論來精準(zhǔn)大量合成生物體內(nèi)所必須的手性有機(jī)晶體化合物，想必可以克服當(dāng)今眾多的生物疑難雜癥，甚至能夠解釋自然界如何從單一的簡單化合物演變到現(xiàn)在的復(fù)雜生物系統(tǒng)，前景十分廣闊。他們的研究，讓我們看到了晶體化學(xué)與其他眾多學(xué)科分支相結(jié)合的可能性，但若要將其理論知識轉(zhuǎn)換為生活中的實(shí)際成果，我們還有很長的路要走。