食管癌發(fā)病影響因素分析及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

張可昕 柴 靜 沈興蓉 劉 榮 王德斌

安徽醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生管理學(xué)院，安徽 合肥 230032

食管癌（esophageal cancer，EC）是全球常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一。2018年EC全球發(fā)病率為3.2%、死亡率為5.3%，分別位于全球惡性腫瘤發(fā)病率第7位、死亡率第6位；其中，中國(guó)的新發(fā)病例與死亡病例分別占全球的53.7%和55.7%［1］。EC的高發(fā)病率以及預(yù)后不佳給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)［2-3］。

EC早期缺乏典型癥狀且病程進(jìn)展快，數(shù)據(jù)顯示，超過(guò)90%的患者在確診時(shí)病情已至中晚期，5年生存率低于20%，而早期EC的5年生存率超過(guò)95%［4-5］，早篩作為腫瘤二級(jí)預(yù)防的有效途徑，可以協(xié)助醫(yī)生有效防治EC。但由于篩查項(xiàng)目覆蓋一般人群，陽(yáng)性檢出率相對(duì)較低［6］，因此構(gòu)建用于識(shí)別EC高危人群的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可以有效提高陽(yáng)性檢出率，增加成本效益。國(guó)外EC主要以食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）為主，而我國(guó)多是食管鱗癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC），兩者病程及危險(xiǎn)因素并不完全一致，因此不能簡(jiǎn)單套用國(guó)外EC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。本研究以社區(qū)為基礎(chǔ)進(jìn)行抽樣調(diào)查，探究EC的影響因素并構(gòu)建適合中國(guó)國(guó)情的EC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，可為整合資源開(kāi)展EC篩查和針對(duì)性地進(jìn)行“三早”防治工作提供適宜的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象

本研究采用的是多腫瘤大型干預(yù)項(xiàng)目的基線調(diào)查數(shù)據(jù)，調(diào)查時(shí)間為2016年1月至2019年8月。該項(xiàng)目采用分層隨機(jī)抽樣，在安徽省南部、中部、北部隨機(jī)選取9個(gè)市19個(gè)縣/區(qū)，每個(gè)縣/區(qū)選取3~4個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)/街道進(jìn)行抽樣調(diào)查，以癌癥登記或醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)系統(tǒng)為基礎(chǔ)，并由村醫(yī)/社區(qū)醫(yī)生補(bǔ)充，按上述分層隨機(jī)選取2015年1月1日以來(lái)確診的且年齡在35歲及以上的肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、EC、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、淋巴癌、腎臟及泌尿系統(tǒng)其他癌癥13種癌癥中的任一種癌癥患者，共納入2 655例癌癥患者。從病例所在社區(qū)按1∶8比例選取正常居民作為對(duì)照人群，以戶為單位每戶隨機(jī)調(diào)查一人，共納入21 241例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在35歲及以上；（2）該地常住居民；（3）從未確診過(guò)任何一種癌癥；（4）與病例組無(wú)血緣關(guān)系。兩組都能夠理解調(diào)查程序并已簽署知情同意書(shū)。按1∶8配比原則主要是為了盡可能擴(kuò)大對(duì)照居民的樣本量，以便連續(xù)觀察4年，由此發(fā)現(xiàn)新確診的常見(jiàn)癌癥患者，作為構(gòu)建模型的“驗(yàn)證樣本”。本研究的目標(biāo)癌癥為EC，因此從該項(xiàng)目中的2 655例癌癥患者中選取314例EC患者作為研究對(duì)象，對(duì)照人群為納入的21 241例正常居民，在保證成本與研究質(zhì)量的前提下，樣本量大可進(jìn)一步增加結(jié)論的把握度。

1.2 資料收集

對(duì)自制的結(jié)構(gòu)化調(diào)查問(wèn)卷進(jìn)行預(yù)調(diào)查后確定正式的調(diào)查問(wèn)卷（cronbach's alpha為0.752，KMO為0.830，問(wèn)卷信效度較好），由當(dāng)?shù)蒯t(yī)生帶領(lǐng)受過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的調(diào)查員上門(mén)進(jìn)行面對(duì)面問(wèn)卷訪談。問(wèn)卷內(nèi)容共包括9大內(nèi)容：一般人口學(xué)特征、全身性癥狀與病史、消化系統(tǒng)癥狀與病史、家族史、飲食營(yíng)養(yǎng)、生活行為習(xí)慣、有害物質(zhì)接觸史、情緒、生活事件。收集的數(shù)據(jù)由調(diào)查員雙錄入并進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

（1）運(yùn)用Excel整理數(shù)據(jù)，使用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析、卡方檢驗(yàn)、多因素的非條件Logistic回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05；（2）將哈佛風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)模型［7］（HCRI）的自變量及OR值進(jìn)行改良，再對(duì)多因素分析篩選出的影響因素的OR值進(jìn)行賦分（0分：OR=0.90~1.09；5分：OR=1.10~1.49或OR=0.70~0.89；10分：OR=1.50~2.99或OR=0.40~0.69；25分：OR=3.0~6.99或OR=0.20~0.39；50分：OR≥7.0或OR<0.2），將相應(yīng)的OR值轉(zhuǎn)換成可直接相加的危險(xiǎn)因素指數(shù)和保護(hù)因素指數(shù)（公式1）；（3）利用年齡-因子加權(quán)指數(shù)［8］（公式2）分別計(jì)算出不同年齡男性和女性的癌癥發(fā)病指數(shù)；（4）構(gòu)建EC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，采用受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）計(jì)算該模型的預(yù)測(cè)能力。

R：EC的危險(xiǎn)因素指數(shù)、保護(hù)因素指數(shù)；n：根據(jù)多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果篩選納入的自變量的個(gè)數(shù)；i：EC影響因素的序號(hào)；W：第i項(xiàng)影響因素的權(quán)重；X：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表中涉及的各個(gè)影響因素；P：不同性別的EC的年齡別平均發(fā)病率，該模擬數(shù)據(jù)；Pmax：不同性別所有年齡段EC的最大發(fā)病率；b：EC的“基礎(chǔ)”發(fā)病率增長(zhǎng)速度；k：EC的平均發(fā)病率增長(zhǎng)速度；t：評(píng)估對(duì)象的年齡（歲）。

注：對(duì)《中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》報(bào)道的EC發(fā)病率數(shù)據(jù)進(jìn)行模擬運(yùn)算得出：總體（Pmax=129，b=10.6，k=0.17）擬合優(yōu)度R=0.98；男性（Pmax=200，b=8.3，k=0.13）擬合優(yōu)度R=0.93；女性（Pmax=97，b=9.9，k=0.15）擬合優(yōu)度R=0.96。

2 結(jié) 果

2.1 調(diào)查對(duì)象基本情況

共調(diào)查21 555例對(duì)象，其中EC病例組314例，對(duì)照組21 241例。通過(guò)卡方檢驗(yàn)得出兩組的性別、年齡、長(zhǎng)期居住地差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 研究對(duì)象基本情況

2.2 單因素分析

對(duì)調(diào)查問(wèn)卷9大內(nèi)容各具體條目進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、確診過(guò)糖尿病、高血壓或高血脂、吞咽輕度疼痛或不順暢、長(zhǎng)期厭油膩食物、確診過(guò)慢性胃炎、家族史、經(jīng)常食用的不健康食物類(lèi)型（腌曬、熏烤、油炸、辛辣、剩飯剩菜）≥2種、每周吃水果天數(shù)≥3天、不良飲食喜好（燙熱飲食、重鹽飲食、高油飲食、偏干飲食、過(guò)快飲食）≥2種、規(guī)律飲食、飲酒、吸煙、飲茶、熬夜、規(guī)律體育鍛煉、生活事件、常見(jiàn)不良情緒（易 怒、沖動(dòng)、緊張）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

續(xù)表

2.3 多因素分析

將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素納入多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示長(zhǎng)期居住地是農(nóng)村、體重過(guò)輕、經(jīng)常出現(xiàn)吞咽輕度疼痛或不順暢、經(jīng)常食用的不健康食物類(lèi)型≥2種、不良飲食喜好≥2種、每月飲白酒量（日平均飲白酒量×每月飲白酒天數(shù)）、熬夜、情緒易怒是EC的危險(xiǎn)因素；體重過(guò)重、確診過(guò)糖尿病、高血壓或高血脂，確診過(guò)慢性胃炎，規(guī)律飲食、情緒易緊張是EC的保護(hù)因素（表3）。

表3 食管癌的多因素非條件Logistic回歸分析

2.4 EC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

運(yùn)用改良哈佛風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)對(duì)多因素非條件Logistic回歸分析計(jì)算出的影響因素的OR值進(jìn)行賦分（表4），計(jì)算EC危險(xiǎn)因素指數(shù)、EC保護(hù)因素指數(shù)（公式1）。利用年齡-因子加權(quán)指數(shù)（公式2）計(jì)算出EC發(fā)病指數(shù)。構(gòu)建EC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型：R=In（EC發(fā)病指數(shù)）×10+（EC危險(xiǎn)因素指數(shù)）?（EC保護(hù)因素指數(shù)）。繪制受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）（見(jiàn)圖1），計(jì)算出該模型曲線下面積（area under the ROC curve，AUC）為0.914，95%CI為0.897～0.930，當(dāng)本模型選取截?cái)帱c(diǎn)T=0.673時(shí)，其靈敏度和特異度相對(duì)最優(yōu)，分別為0.815與0.858。

圖1 食管癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

表4 食管癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型評(píng)分表

3 討 論

本研究運(yùn)用課題組設(shè)計(jì)的“年齡-因子加權(quán)指數(shù)”對(duì)年齡這一重要的腫瘤發(fā)病影響因素進(jìn)行合并，同時(shí)結(jié)合“改良哈佛風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)”將流行病學(xué)各方面因素綜合考慮，由此建立的食管癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)效果（AUC：0.914，95%CI：0.897~0.930），優(yōu)于Kunzmann［9］模型、liu［10］模型等?，F(xiàn)有食管癌預(yù)測(cè)模型多以醫(yī)院現(xiàn)患病例為對(duì)照，極少數(shù)基于社區(qū)來(lái)源病例及病例所在地的社區(qū)居民為對(duì)照，在人群代表性方面有所限制且易出現(xiàn)選擇偏倚。本研究以社區(qū)為基礎(chǔ)進(jìn)行抽樣調(diào)查，不易出現(xiàn)上述選擇偏倚且代表性較好，同時(shí)樣本量大，模型預(yù)測(cè)性能較高。此外，本研究采用的調(diào)查問(wèn)卷以健康決定因素模型［11］為框架進(jìn)行設(shè)計(jì)，所納入的變量均是經(jīng)過(guò)前期文獻(xiàn)綜述Meta分析所得的現(xiàn)有研究的影響因素，此次將盡可能多方面的因素都納入預(yù)測(cè)分析，與以往研究主要集中于某方面影響因素相比，預(yù)測(cè)指標(biāo)更詳細(xì)多元。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是生物、心理、社會(huì)多因素共同作用的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示EC患病率農(nóng)村大于城市，食管癌被稱為“貧窮病”，經(jīng)濟(jì)相對(duì)不發(fā)達(dá)的地區(qū)較為高發(fā)［12］，中國(guó)農(nóng)村人口基數(shù)大，經(jīng)濟(jì)、文化發(fā)展程度與城市相比較低，健康管理意識(shí)薄弱，疾病鑒別水平不夠，因此相較于城市EC患病風(fēng)險(xiǎn)更高。體重過(guò)輕對(duì)EC的危險(xiǎn)作用可能是一種間接關(guān)聯(lián)，該情況好發(fā)于農(nóng)村等經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，受到經(jīng)濟(jì)水平限制，平日工作強(qiáng)度較大、飲食結(jié)構(gòu)不佳與習(xí)慣不良，能量需求與飲食攝取不平衡導(dǎo)致體重過(guò)輕，機(jī)體的正常生理機(jī)能也將受到一定影響，從而引發(fā)一系列疾病。其原因可能是營(yíng)養(yǎng)狀況較差者體內(nèi)缺乏身體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（如蛋白質(zhì)、維生素），使機(jī)體對(duì)抗外來(lái)致癌物質(zhì)能力降低，從而更易患腫瘤［13］。Castro等［14］以及挪威的兩項(xiàng)前瞻性研究［15-16］顯示，肥胖（BMI>25kg/m2）與ESCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，這與本研究結(jié)果一致。飲食一直是EC的重要影響因素，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不規(guī)律飲食、經(jīng)常吃不健康食物以及習(xí)慣燙熱、重鹽、高油、偏干和過(guò)快飲食會(huì)增加患EC的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期不良飲食習(xí)慣以及各種刺激物的作用，會(huì)損傷食管黏膜，增加食管黏膜對(duì)致癌物質(zhì)的敏感性，導(dǎo)致食管黏膜慢性炎癥的發(fā)生，進(jìn)而逐漸發(fā)展成食管上皮非典型增生等癌前病變，為EC的發(fā)生發(fā)展提供了可能。歐美等EC低發(fā)的西方國(guó)家［14］和我國(guó)相關(guān)研究［17］都對(duì)飲酒這一危險(xiǎn)因素有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，本研究結(jié)果顯示，過(guò)量飲酒與EC的患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。在消化系統(tǒng)癥狀與病史方面，吞咽輕度疼痛或不順暢一方面是EC的早期表現(xiàn)，另一方面患者容易對(duì)患病時(shí)癥狀的感受進(jìn)行放大，因而在本次研究中顯示出極強(qiáng)的相關(guān)性，并呈現(xiàn)明顯的累積遞增趨勢(shì)，在EC的早期篩查中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注這一消化道癥狀。慢性胃炎在本次研究中為保護(hù)因素之一，這可能與慢性胃炎患者出于自身健康考慮而在飲食等各方面更加注重健康有關(guān)。在情緒方面的研究結(jié)果顯示，易怒是EC的危險(xiǎn)因素，強(qiáng)烈的情緒反應(yīng)會(huì)使神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)，改變機(jī)體的免疫功能，促使腫瘤的發(fā)生發(fā)展，長(zhǎng)此以往會(huì)對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能造成損害，削弱了對(duì)腫瘤的抑制作用，而使腫瘤更易發(fā)生發(fā)展［18］。而緊張情緒則是保護(hù)因素，可能是因?yàn)檫@類(lèi)人群做事顧慮更多，因此會(huì)更關(guān)注自身健康而減少危險(xiǎn)因素的暴露風(fēng)險(xiǎn)。

本研究的局限性：一，采用的是回顧性問(wèn)卷調(diào)查，在獲取既往信息時(shí)，可能存在回憶偏倚；二，本研究的EC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型內(nèi)部驗(yàn)證效果較好，外部真實(shí)性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突