不同劑量枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停

趙 茜 高 頂 榮道香陳 信

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科，安徽 蚌埠 233004；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 蚌埠 233040

早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）是新生兒常見呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病率較高，患兒主要表現(xiàn)為呼吸功能穩(wěn)定性差，有時(shí)伴有呼吸暫停，若不及時(shí)治療，容易造成缺氧性損傷，甚至誘發(fā)視網(wǎng)膜病變、壞死性小腸結(jié)腸炎、神經(jīng)發(fā)育異常等［1］，影響患兒身心健康，甚至導(dǎo)致患兒猝死。相關(guān)研究指出，AOP病因復(fù)雜，與二氧化碳通氣反應(yīng)降低、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟等有關(guān)［2］?，F(xiàn)階段臨床主要對(duì)AOP患兒進(jìn)行藥物治療，代表性藥物為枸櫞酸咖啡因，該藥屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥物，通過調(diào)節(jié)呼吸中樞受體，可以改善呼吸肌功能，盡快減輕臨床癥狀，有助于控制、預(yù)防呼吸衰竭。但是目前尚未對(duì)此藥的應(yīng)用劑量做出標(biāo)準(zhǔn)化要求［3］，因此本研究對(duì)比AOP患兒接受不同劑量枸櫞酸咖啡因治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選擇2019年10月至2020年12月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科接診的60例AOP患兒，按照隨機(jī)數(shù)表抽取樣本的方法，分為對(duì)照組（30例）、觀察組（30例）。對(duì)照組：男、女分別為20例、10例，出生體重1 528～2 537 g，平均（2 032.7±60.9）g；觀察組：男、女分別為17例、13例，出生體重1 531～2 535 g，平均（2 031.6±58.7）g。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒于妊娠28～37周出生；②每日發(fā)作次數(shù)超過3次，伴有面色青紫、肌張力減弱；③每次發(fā)作時(shí)間超過20 s，且心率低于100次/min；④患兒家長簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天發(fā)育異常者；②重度窒息者；③阻塞性呼吸暫停、先天性肺病等所致AOP者；④先天性畸形者；⑤遺傳代謝性疾病者。兩組患兒基本資料（出生體質(zhì)量等）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

患兒全部置于新生兒暖箱內(nèi)，清理口咽分泌物，進(jìn)行彈足底、按摩脊背等觸覺刺激，若患兒有發(fā)紺情況，則進(jìn)行無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸或是復(fù)蘇囊加壓吸氧。同時(shí)，全部患兒均接受枸櫞酸咖啡因（藥品廠家：成都苑東生物制藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20163401）靜脈泵入治療，靜注時(shí)間30 min，首次用量20 mg/kg，待24 h后，進(jìn)行分組維持治療。（1）對(duì)照組：維持劑量為5 mg/kg；（2）觀察組：維持劑量為10 mg/kg；兩組每日治療1次，每次持續(xù)泵入10 min，直至呼吸暫停消失后方可停止用藥，并且治療期間加強(qiáng)病情觀察、監(jiān)測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

將臨床治療參數(shù)、呼吸暫停發(fā)作次數(shù)、治療總有效率、用藥不良反應(yīng)作為觀察指標(biāo)。（1）臨床治療參數(shù)：評(píng)價(jià)呼吸機(jī)輔助呼吸時(shí)間、AOP消失時(shí)間、總氧療時(shí)間、住院時(shí)間［4］。（2）呼吸暫停發(fā)作次數(shù)：評(píng)價(jià)全部患兒治療1天、2天、3天時(shí)的呼吸暫停發(fā)作次數(shù)［5］。（3）治療總有效率：①無效：治療3天后，癥狀無好轉(zhuǎn)，甚至發(fā)作次數(shù)增多；②有效：治療3天后，癥狀有所好轉(zhuǎn)，發(fā)作次數(shù)減少幅度超過50%；③顯效：治療1天后，癥狀消失，同時(shí)停藥后無復(fù)發(fā)；④計(jì)算總有效率（有效率+顯效率）［6］。（4）用藥不良反應(yīng)：記錄不良反應(yīng)例數(shù)、類型（如喂養(yǎng)不耐受、心動(dòng)過速、煩躁不安）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

觀察數(shù)據(jù)均以SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件匯總、處理，計(jì)量資料以±s表示，臨床治療參數(shù)、呼吸暫停發(fā)作次數(shù)，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用［n（%）］表示，治療總有效率、用藥不良反應(yīng)的組間比較行χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 分析臨床治療參數(shù)

與對(duì)照組相比，觀察組呼吸機(jī)輔助呼吸時(shí)間、AOP消失時(shí)間、總氧療時(shí)間、住院時(shí)間更短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表1。

表1 臨床治療參數(shù)對(duì)比（±s）

表1 臨床治療參數(shù)對(duì)比（±s）

組別對(duì)照組觀察組tP呼吸機(jī)輔助呼吸時(shí)間（d）24.74±2.23 15.67±1.28 19.321<0.001 AOP消失時(shí)間（h）27.46±3.42 21.26±1.78 8.893<0.001總氧療時(shí)間（d）7.18±1.63 4.44±1.03 7.783<0.001住院時(shí)間（d）45.47±4.98 38.36±3.78 6.229<0.001

2.2 分析呼吸暫停發(fā)作次數(shù)

觀察組治療1天、2天、3天時(shí)的呼吸暫停發(fā)作次數(shù)均少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表2。

表2 呼吸暫停發(fā)作次數(shù)對(duì)比（±s，次）

表2 呼吸暫停發(fā)作次數(shù)對(duì)比（±s，次）

組別對(duì)照組（n=30）觀察組（n=30）tP治療1天8.82±1.53 6.32±1.42 6.559<0.001治療2天7.43±1.62 5.25±1.12 6.063<0.001治療3天6.14±1.61 4.32±1.03 5.216<0.001

2.3 分析治療總有效率

觀察組1例無效（3.33%），對(duì)照組7例無效（23.33%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表3。

表3 治療總有效率對(duì)比［n（%）］

2.4 分析用藥不良反應(yīng)

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（6.67%）與對(duì)照組（10.00%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，詳見表4。

表4 用藥不良反應(yīng)對(duì)比［n（%）］

3 討 論

AOP是臨床常見病癥，總結(jié)其發(fā)病機(jī)制為：（1）早產(chǎn)兒延髓低級(jí)呼吸中樞尚未發(fā)育成熟，且該中樞的神經(jīng)元髓鞘化程度不高［7］，較之足月兒，其神經(jīng)連接突觸數(shù)量減少，難以產(chǎn)生竇房結(jié)樣自律性節(jié)律，所以可因呼吸中樞神經(jīng)元自主調(diào)節(jié)功能欠缺而發(fā)生頻繁的呼吸暫停；（2）早產(chǎn)兒物理接受器以及外周化學(xué)末梢均未發(fā)育完善，所以對(duì)內(nèi)環(huán)境信息刺激無較強(qiáng)敏感性［8］，當(dāng)早期輕度缺氧后，容易降低血氧飽和度，發(fā)生反射性高通氣反應(yīng)，但是隨著缺氧時(shí)間延長，物理感受器與外周化學(xué)耐受后，此時(shí)高通氣反應(yīng)反而消失，容易造成呼吸暫停、減慢；（3）其他：例如頸部前曲過度時(shí)，可因氣道受壓而造成氣流阻塞，進(jìn)而發(fā)生呼吸暫停等，或是酸中毒、低血糖等內(nèi)環(huán)境紊亂也會(huì)造成呼吸暫停、減慢。由于AOP會(huì)影響患兒神經(jīng)發(fā)育，甚至導(dǎo)致猝死［9］，所以必須及時(shí)治療，以降低傷殘率及病死率。

本研究表明，高劑量枸櫞酸咖啡因?qū)OP患兒有較好療效。枸櫞酸咖啡因?qū)儆诜沁x擇性腺苷受體拮抗劑，是黃嘌呤生物堿化合物的衍生物［10］，可以刺激神經(jīng)中樞，改善呼吸自主節(jié)律，用于治療AOP患兒，能夠刺激其呼吸神經(jīng)中樞，提高每分鐘呼吸通氣量，增加胸廓?jiǎng)佣龋鰪?qiáng)神經(jīng)中樞感受器對(duì)患兒身體中二氧化碳的敏感性，進(jìn)而可以緩解呼吸抑制。相關(guān)報(bào)道指出，該藥雖然與氨茶堿類藥物作用機(jī)制較為相似，但是較之氨茶堿類藥物，此藥半衰期更長、療效更可靠、更能增強(qiáng)膈肌收縮力、減少喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)，所以枸櫞酸咖啡因是目前臨床治療AOP患兒的首選藥物［11-13］，雖然已經(jīng)明確此藥的療效，但是關(guān)于其治療AOP患兒的劑量尚未標(biāo)準(zhǔn)化。有研究指出，將枸櫞酸咖啡因的維持劑量調(diào)整為30 mg/（kg·d），不會(huì)降低治療安全性，將劑量從5 mg/（kg·d）調(diào)節(jié)為20 mg/（kg·d），對(duì)患兒耐受無影響［14-15］，可見此藥劑量安全范圍較大。因此，參照以往報(bào)道，本研究選擇在對(duì)照組進(jìn)行低劑量枸櫞酸咖啡因治療，在觀察組進(jìn)行高劑量枸櫞酸咖啡因治療，結(jié)果顯示，觀察組臨床治療參數(shù)優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），提示高劑量枸櫞酸咖啡因可以盡快改善患兒癥狀，縮短氧療、住院時(shí)間，促進(jìn)患兒康復(fù)，考慮原因可能為高劑量用藥時(shí)可以幫助患兒快速恢復(fù)大腦血流速度，能夠降低耗氧量及腦出血風(fēng)險(xiǎn)，擴(kuò)張支氣管，改善分鐘通氣量與膈肌功能，從而可以減輕癥狀，使患兒盡早康復(fù)［16-18］；研究結(jié)果還顯示觀察組呼吸暫停發(fā)作次數(shù)、治療總有效率高于對(duì)照組（P<0.05），提示高劑量枸櫞酸咖啡因可以增強(qiáng)療效，減少呼吸暫停發(fā)作次數(shù)；此外，研究結(jié)果亦顯示觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（6.67%）與對(duì)照組（10.00%）無明顯差異（P>0.05），說明高劑量用藥不會(huì)增加不良反應(yīng)，但是值得注意的是，該藥劑量并非越大越好，以免維持量過高而提高不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，高劑量枸櫞酸咖啡因?qū)τ谥委烝OP患兒有較好療效，具有推廣價(jià)值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突