羥苯磺酸鈣聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性腎衰竭維持性血液透析患者的隨機雙盲研究

朱曉青

血液透析可有效清除體內(nèi)毒素，糾正酸堿失衡，維持機體代謝平衡，為慢性腎衰竭患者維持生命的重要技術(shù)[1]。隨著血液透析技術(shù)的不斷改進(jìn)，患者生存率雖得到一定提高，但其嚴(yán)重并發(fā)癥仍危及患者生存質(zhì)量。研究表明，長期維持血液透析患者存在微炎癥狀態(tài)，且該狀態(tài)與貧血、營養(yǎng)不良及心血管疾病等慢性腎衰竭多種并發(fā)癥發(fā)生、進(jìn)展有關(guān)[2]。因此，控制機體微炎癥狀態(tài)對預(yù)防慢性腎衰竭維持血液透析患者并發(fā)癥發(fā)生尤為重要。羥苯磺酸鈣為臨床治療糖尿病視網(wǎng)膜病變常用藥物，可顯著改善患者微循環(huán)。此外，隨著臨床研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)維持血液透析患者主要通過刺激、加重血管內(nèi)皮功能損傷，增加心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險[3]。而他汀類藥物除具有降脂作用外，還可保護血管內(nèi)皮損傷，具有良好的心血管系統(tǒng)保護作用[4]。本研究選取廈門市第五醫(yī)院慢性腎衰竭維持性血液透析患者120例，通過設(shè)置對照組，分析羥苯磺酸鈣聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性腎衰竭維持性血液透析患者的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月-2018年10月本院120例慢性腎衰竭維持性血液透析患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合慢性腎衰竭相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；血液透析規(guī)律，3次/周，透析時間為3個月以上；患者病情穩(wěn)定，血清肌酐（Scr）＞445 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并感染性疾病；伴有免疫系統(tǒng)疾病或血液疾??；合并高血壓、心功能衰竭；近期內(nèi)接受外科手術(shù)治療；合并活動性肝病。雙盲隨機分組，各60例。其試驗組中女24例，男36例，年齡29～67歲，平均（52.31±9.85）歲；病程3～19年，平均（7.86±2.92）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～27 kg/m2，平 均（23.85±2.57）kg/m2；原發(fā)疾?。禾悄虿∧I病12例，慢性腎小球腎炎30例，高血壓性腎損害16例，其他2例。對照組中女26例，男34例，年齡29～67歲，平均（52.97±9.65）歲；病程3～19年，平均（7.15±2.87）年；BMI 19～27 kg/m2，平 均（24.12±2.36）kg/m2；原發(fā)疾病：糖尿病腎病10例，慢性腎小球腎炎32例，高血壓性腎損害14例，其他4例。對比兩組基線資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可展開對比研究?；颊呔橥?。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均進(jìn)行血液透析治療，選擇透析機（費森尤斯4008S型）及透析器（FILTRYZER B1-1.3H型）；膜面積為1.3 m2，血流量為260～290 ml/min，透析液流量為 500 ml/min，選擇反滲透析水處理系統(tǒng)，檢測內(nèi)毒素含量＜0.03 EU/ml，碳酸氫鹽透析液溫度為37.0 ℃，4 h/次，3次/周。于此基礎(chǔ)上，對照組予以羥苯磺酸鈣（北京京豐制藥集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010795，0.5 mg/粒），1粒/次，1次/d，連續(xù)治療8周；試驗組予以羥苯磺酸鈣+阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408，20 mg/片）治療，羥苯磺酸鈣用法、用量、療程同對照組，阿托伐他汀：1片/次，1次/d，連續(xù)治療8周。

1.2.2 檢測方法 兩組均于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取10 ml肘靜脈血，高速離心處理（3 000 r/min，10 min），留取血清待檢；以酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素（IL）-6、前白蛋白（PA），以免疫透射比濁法測定血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），以酶法測定甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、白蛋白（Alb）、血尿素氮（BUN）、肌酐（Scr），并以自動紅細(xì)胞分析儀檢測血紅蛋白（Hb）水平。試劑盒購自上海金斯瑞公司、南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格遵循試劑盒操作說明書進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）炎癥因子水平。（2）營養(yǎng)指標(biāo)水平。（3）血脂水平。（4）腎功能水平。（5）不良反應(yīng)情況，包括胃腸道不適、疲乏無力、暈眩等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0分析，計量資料（炎癥因子、營養(yǎng)指標(biāo)、血脂及腎功能指標(biāo)水平）用（±s）表示，行t檢驗，計數(shù)資料（不良反應(yīng)情況）用率（%）表示，行χ2檢驗，檢驗標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎癥因子水平

兩組血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；相較于對照組，試驗組治療后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平均低（P＜0.05），見表1。

表1 兩組炎癥因子水平對比（±s）

表1 兩組炎癥因子水平對比（±s）

時間 組別 TNF-α（mg/ml） IL-6（ng/L） hs-CRP（mg/L）治療前 試驗組（n=60） 32.31±8.61 11.36±3.55 9.25±2.61對照組（n=60） 31.98±8.47 11.62±3.47 9.31±2.84 t值 0.212 0.406 0.121 P值 0.833 0.686 0.904治療后 試驗組（n=60） 15.56±4.31 5.74±1.83 5.16±1.60對照組（n=60） 25.96±8.85 8.43±2.85 7.85±2.38 t值 8.184 6.152 7.266 P值 0.000 0.000 0.000

2.2 營養(yǎng)指標(biāo)水平

兩組血清PA、Alb及Hb水平治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；相較于對照組，試驗組治療后血清PA、Alb及Hb水平均高（P＜0.05），見表2。

表2 兩組營養(yǎng)指標(biāo)水平對比（±s）

表2 兩組營養(yǎng)指標(biāo)水平對比（±s）

時間 組別 PA（mg/L） Alb（g/L） Hb（g/dl）治療前 試驗組（n=60） 110.42±27.35 32.17±5.84 9.45±1.37對照組（n=60） 109.83±28.24 31.98±5.76 9.41±1.56 t值 0.116 0.179 0.149 P值 0.908 0.858 0.882治療后 試驗組（n=60） 197.41±37.52 38.85±5.62 12.87±1.84對照組（n=60） 117.85±26.35 33.31±6.10 10.71±1.08 t值 13.442 5.174 7.842 P值 0.000 0.000 0.000

2.3 血脂水平

兩組TG、LDL-C、TC及HDL-C水平治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；相較于對照組，試驗組治療后TG、LDL-C、TC水平均低，HDL-C水平高（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血脂水平對比[mmol/L，（±s）]

表3 兩組血脂水平對比[mmol/L，（±s）]

時間 組別 TG TC LDL-C HDL-C治療前 試驗組（n=60） 1.89±0.49 5.76±0.73 3.22±0.70 1.22±0.38對照組（n=60） 1.90±0.45 5.82±0.83 3.20±0.72 1.20±0.33 t值 0.116 0.421 0.154 0.308 P值 0.908 0.675 0.878 0.759治療后 試驗組（n=60） 1.40±0.37 4.65±0.68 2.70±0.51 1.53±0.46對照組（n=60） 1.80±0.36 5.63±0.65 3.12±0.60 1.28±0.37 t值 6.002 8.070 4.131 3.281 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 腎功能指標(biāo)

兩組血清Scr、BUN水平治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；相較于對照組，試驗組治療后血清Scr、BUN水平均低（P＜0.05），見表4。

表4 兩組腎功能指標(biāo)對比（±s）

表4 兩組腎功能指標(biāo)對比（±s）

組別 Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后試驗組（n=60） 815.39±45.42 752.31±43.64 22.84±4.83 19.36±3.41對照組（n=60） 820.74±50.36 798.37±51.24 23.10±4.98 22.15±4.58 t值 0.611 5.301 0.290 3.785 P值 0.542 0.000 0.772 0.000

2.5 不良反應(yīng)情況

試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率為21.67%（13/60），與對照組的15.00%（9/60）相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 5。

表5 兩組不良反應(yīng)情況對比[例（%）]

3 討論

近年來，隨著外界環(huán)境及國民生活方式轉(zhuǎn)變，慢性腎衰竭患病率不斷攀高，受到臨床學(xué)者的高度重視。慢性腎衰竭患者體內(nèi)代謝產(chǎn)物潴留，酸堿及水電解質(zhì)紊亂致使機體內(nèi)環(huán)境失衡，長期發(fā)展可誘發(fā)機體多種炎性細(xì)胞因子、介質(zhì)調(diào)節(jié)失衡，造成機體繼發(fā)臟器損傷，因此，臨床治療該病多以血液透析為主，其主要通過清除血液毒素，調(diào)節(jié)炎癥失衡以達(dá)到疾病治療目的[5]。近年來，我國醫(yī)療技術(shù)及水平不斷提升，臨床學(xué)者對血液透析的認(rèn)識及應(yīng)用更為準(zhǔn)確，有學(xué)者指出，對慢性腎衰竭患者予以長期維持性血液透析治療，雖可有效清除機體內(nèi)蓄積毒素，但治療期間，患者因體內(nèi)各種內(nèi)毒素、補體及透析液微生物污染等，同樣存在微炎癥反應(yīng)[6-7]。微炎癥反應(yīng)可一定程度增加患者感染類疾病、心血管疾病及營養(yǎng)不良性疾病等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。因此，積極采取有效措施控制維持性血液透析患者微炎癥反應(yīng)尤為重要。

目前，臨床上針對維持性血液透析患者微炎癥反應(yīng)狀態(tài)研究的生物學(xué)標(biāo)志物多以TNF-α、IL-6及hs-CRP等為主。白介素家族為炎性反應(yīng)重要遞質(zhì)，其中IL-6為體內(nèi)炎性反應(yīng)重要細(xì)胞因子，可由活化單核細(xì)胞刺激產(chǎn)生，其水平與機體炎性反應(yīng)程度密切相關(guān)。hs-CRP是一種急時相炎性反應(yīng)蛋白，可通過激活補體系統(tǒng)致使血管內(nèi)皮損傷，同時也是預(yù)后維持血液透析患者伴有心血管并發(fā)癥的重要因子[8]。TNF-α是一種多生物學(xué)活性細(xì)胞因子，由單核巨噬細(xì)胞生成，一般情況下，機體內(nèi)TNF-α水平較低，當(dāng)水平過量時可介導(dǎo)機體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，損傷組織[9]。本研究中，治療后，試驗組治療后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平均較對照組低（P＜0.05）。結(jié)果充分說明聯(lián)合采用羥苯磺酸鈣、阿托伐他汀治療慢性腎衰竭維持血液透析患者，可明顯降低血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平，糾正機體微炎癥狀態(tài)。究其原因，可能是由于：（1）羥苯磺酸鈣是一種微循環(huán)保護劑，可降低毛細(xì)血管通透性，抗血小板聚集，從而改善機體微循環(huán)功能。而TNF-α、IL-6及hs-CRP可一定程度體現(xiàn)機體微炎癥狀態(tài)，因此，羥苯磺酸鈣可一定程度糾正維持性血液透析患者微炎癥反應(yīng)狀態(tài)。（2）阿托伐他汀作為HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑，具有抗氧化、抗炎作用，可一定程度抑制炎性細(xì)胞趨化、聚集，并通過與一氧化氮（NO）合成酶作用，促進(jìn)NO合成、釋放，從而發(fā)揮抗炎作用；此外，有研究表明，炎性反應(yīng)因子釋放的主要靶器官為血管內(nèi)皮損傷，而阿托伐他汀可維持血管內(nèi)皮細(xì)胞功能穩(wěn)定，進(jìn)而抑制維持血液透析患者體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子釋放，從而發(fā)揮抗炎作用[10]。（3）羥苯磺酸鈣與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用，由不同途徑共同發(fā)揮抗炎作用，效果更為顯著。

本研究中，治療后，試驗組TG、LDL-C、TC水平均較對照組低，HDL-C水平較對照組高（P＜0.05）。充分說明對慢性腎衰竭維持血液透析患者予以羥苯磺酸鈣治療基礎(chǔ)上，加用阿托伐他汀，可顯著改善患者血脂水平。原因在于阿托伐他汀可競爭性抑制HMG-CoA還原酶活性，進(jìn)而降低內(nèi)源性膽固醇合成量，增加肝細(xì)胞LDL受體，進(jìn)而提高LDL清除率，抑制肝臟脂蛋白合成及分泌，最終達(dá)到調(diào)節(jié)血脂的目的。研究表明，血液透析患者微炎癥狀態(tài)還可增加機體蛋白能量消耗，致使患者體重減輕、消化不良[11]。本研究中，治療后試驗組血清PA、Alb及Hb水平均較對照組高（P＜0.05），說明聯(lián)合采用羥苯磺酸鈣、阿托伐他汀治療慢性腎衰竭維持血液透析患者，可有效改善患者營養(yǎng)狀況。有研究指出，他汀類藥物可促進(jìn)腎小球硬化恢復(fù)，改善腎臟受損血管，延緩腎功能衰竭，改善腎功能[12]。因此，本研究對慢性腎衰竭維持血液透析患者予以羥苯磺酸鈣治療基礎(chǔ)上，加用阿托伐他汀，結(jié)果顯示治療后試驗組腎功能指標(biāo)血清Scr、BUN水平均較對照組低。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。

綜上所述，對慢性腎衰竭維持性血液透析患者予以羥苯磺酸鈣治療基礎(chǔ)上，加用阿托伐他汀，可有效糾正機體微炎性反應(yīng)狀態(tài)，顯著改善血脂、腎功能及營養(yǎng)狀況，且安全性較高，在臨床治療中具有重要意義。但本研究尚需進(jìn)一步完善，如多中心、多渠道取樣，擴大樣本量；延長隨訪時間，觀察遠(yuǎn)期療效等。