無(wú)蛋白尿早期糖尿病患者黃斑區(qū)微視野功能改變

鄭玲 吳耿茂

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）微血管并發(fā)癥主要累及視網(wǎng)膜和腎臟，國(guó)際糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）分期及診斷主要通過(guò)采集眼底照片進(jìn)行，但部分無(wú)DR患者行眼底熒光造影（fundus fluorescence angiography，F(xiàn)FA）發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜已有少量微血管瘤改變，而糖尿病腎病早期診斷以微量白蛋白尿作為分期重要指南，但部分患者腎功能損害早于尿蛋白出現(xiàn)[1-2]。近來(lái)不少研究表明DM患者黃斑區(qū)微視野改變?cè)缬贒R出現(xiàn)，但尚未見(jiàn)同時(shí)檢測(cè)尿蛋白及其他腎功能情況的研究[3-4]。本研究主要針對(duì)早期尚不足診斷糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）且眼底照片診斷為無(wú)DR改變的患者，應(yīng)用MP-3微視野計(jì)分析黃斑區(qū)視功能的改變，以期能夠?yàn)樵缙谠\斷、治療及預(yù)防提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月-2020年6月于揭陽(yáng)市人民醫(yī)院就診的100例無(wú)蛋白尿早期糖尿病患者（200眼），男52例，女48例，平均年齡（43.63±12.87）歲，平均病程（7.21±1.89）年。正常對(duì)照組為健康體檢人群，共50例，男27例，女23例，平均年齡（42.2±12.88）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者內(nèi)科確診2型糖尿病且診斷符合1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)；（2）24 h微量白蛋白尿總量≤300 mg；（3）血肌酐（creatinine，Cr）≤104μmol/L；（4）最佳矯正視力≥0.8；（5）眼壓在正常范圍（10～21 mmHg）；（6）患者眼底照相按ETDRS國(guó)際分期判斷為無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變（non-diabetic retinopathy，NDR）；（7）除輕微白內(nèi)障，雙眼無(wú)其他病變，可獲得清晰眼底圖像；（8）無(wú)眼外傷及其他眼部手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)法完成FFA及微視野檢查；（2）嚴(yán)重心、腦血管病變者或合并其他遺傳性疾病。血液標(biāo)本留取前均簽署知情同意書，并通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有研究者抽血檢查項(xiàng)目包括肌酐（Cr）、尿素、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c），尿常規(guī)、24 h微量白蛋白尿。

1.2.2 眼底照相及眼底血管熒光造影 由同一經(jīng)驗(yàn)豐富技師對(duì)糖尿病患者進(jìn)行散瞳眼底照相檢查，使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液快速散瞳，每10分鐘一次，共3次，至瞳孔散大直徑約6 mm，按照ETDRS標(biāo)準(zhǔn)獲取眼底圖片診斷為NDR，并行熒光素鈉眼底造影檢查，皮試陰性，統(tǒng)一于左手肘靜脈注射20%熒光素鈉注射液3 ml，進(jìn)行眼底造影明確糖尿病視網(wǎng)膜病變分期。臨床上，按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ETDRS眼底照相判斷糖尿病視網(wǎng)膜病變分期較為簡(jiǎn)便快速，但實(shí)際上部分NDR患者經(jīng)過(guò)眼底造影檢查仍有可能發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜存在少量微血管瘤，已屬于早期非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，因此本研究將100例眼底照相判斷為NDR患者再次進(jìn)行眼底血管造影檢查，并分為NDR組50例100眼，輕度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）組50例100眼。

1.2.3 微視野檢查 受試者無(wú)須散瞳，置于暗室內(nèi)應(yīng)用日本尼德克MP-3黃斑微視野檢查。取坐位，調(diào)整下頜架及眼位，遮蓋對(duì)側(cè)眼，采取內(nèi)部注視顯示屏視標(biāo)。設(shè)置為白色背景光，檢測(cè)范圍黃斑中心20°視野，共33個(gè)刺激點(diǎn)，光標(biāo)大小選擇GoldmanⅢ模式，起始刺激強(qiáng)度為34 dB（刺激強(qiáng)度為20 dB，0 dB=400 asb），視標(biāo)呈現(xiàn)間隔時(shí)間為 200 ms。利用儀器自身攜帶軟件計(jì)算記錄黃斑中心20°以內(nèi)視網(wǎng)膜平均光敏感度。目標(biāo)眼測(cè)試完畢后，系統(tǒng)將自動(dòng)進(jìn)行自然瞳孔下眼底照相，并將微視野光敏度檢查結(jié)果和眼底圖像顯示在同一成像上。根據(jù)微視野儀器自帶軟件將固視結(jié)果分為固視穩(wěn)定、相對(duì)穩(wěn)定、不穩(wěn)定。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較三組糖化血紅蛋白及腎功能相關(guān)指標(biāo)，包括微量白蛋白尿、尿素、Cr、HbA1c。（2）比較三組黃斑區(qū)20°內(nèi)視網(wǎng)膜平均視敏感度及低視敏感度刺激點(diǎn)。當(dāng)視網(wǎng)膜刺激點(diǎn)光敏感度閾值≤15 dB計(jì)為低視敏感度刺激點(diǎn)。（3）比較三組固視穩(wěn)定情況，根據(jù)固視穩(wěn)定性判斷標(biāo)準(zhǔn)：以中心2°范圍內(nèi)注視點(diǎn)≥75%為固視穩(wěn)定；中心2°注視點(diǎn)＜75%，且中心4°范圍內(nèi)注視點(diǎn)≥75%為固視相對(duì)不穩(wěn)定；中心4°范圍內(nèi)注視點(diǎn)＜75%為固視不穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 三組微量白蛋白尿、尿素、Cr、HbA1c水平比較

NDR組和輕度NPDR組微量白蛋白尿、尿素、Cr水平均高于正常對(duì)照組，且輕度NPDR組均高于NDR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。NDR組和輕度NPDR組HbA1c比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。NDR組和輕度NPDR組HbA1c均高于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組微量白蛋白尿、尿素、Cr、HbA1c水平比較（±s）

表1 三組微量白蛋白尿、尿素、Cr、HbA1c水平比較（±s）

*與輕度NPDR組比較，P＜0.05；#與正常對(duì)照組比較，P＜0.05。

組別 微量白蛋白尿（mg/24 h） 尿素（mmol/L） Cr（μmol/L） HbA1c（%）NDR組（n=50） 28.00±27.64*# 7.20±1.17*# 71.90±12.07*# 7.82±0.72#輕度NPDR組（n=50） 87.00±56.07# 8.24±1.28# 78.76±11.59# 7.84±0.77#正常對(duì)照組（n=50） 0 6.35±1.08 64.32±10.79 5.17±0.29 F值 75.710 32.016 19.745 295.574 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 三組黃斑區(qū)視網(wǎng)膜平均視敏感度比較

三組每組均為100眼。NDR組平均視敏感度為（27.54±1.17）dB，輕度NPDR組平均視敏感度為（26.10±1.67）dB，正常對(duì)照組平均視敏感度為（29.06±1.29）dB。NDR組和輕度NPDR組的微視野平均視敏感度均低于正常對(duì)照組，且輕度NPDR組低于NDR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.728、14.027、7.062，P＜0.05）。三組平均視敏感度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=112.647，P＜0.01）。

2.3 三組微視野低視敏感度刺激點(diǎn)出現(xiàn)率比較

三組黃斑區(qū)微視野低視敏感度刺激點(diǎn)出現(xiàn)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。輕度NPDR組和正常對(duì)照組低視敏感度刺激點(diǎn)出現(xiàn)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.085，P＜0.001）。輕度 NPDR組與NDR組低視敏感度刺激點(diǎn)出現(xiàn)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.734，P=0.030）。NDR組和正常對(duì)照組低視敏感度刺激點(diǎn)出現(xiàn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.862，P=0.172），見(jiàn)表2。

表2 三組微視野低視敏感度刺激點(diǎn)出現(xiàn)率比較[眼（%）]

2.4 三組固視穩(wěn)定性比較

由于本研究中DM患者均為早期糖尿病且矯正視力較好，所有研究者中未出現(xiàn)固視不穩(wěn)定現(xiàn)象。三組固視穩(wěn)定性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 三組固視穩(wěn)定性比較[眼（%）]

3 討論

DM患病率不斷攀升，已然成為衛(wèi)生界關(guān)注焦點(diǎn)，兩大并發(fā)癥DR和DN患病人數(shù)也不斷增加[5]。血糖控制水平、血脂、尿酸、血壓、病程、白蛋白尿等危險(xiǎn)因素與DR相關(guān)，而尿白蛋白含量、血肌酐及尿素、β2-微球蛋白等指標(biāo)異常與DN密切相關(guān)。DR與DN發(fā)病機(jī)制及疾病發(fā)展方面存在諸多相似地方，二者均對(duì)彼此的發(fā)生進(jìn)展具有相互預(yù)測(cè)作用[6-7]。DN確診需要腎臟病理活檢，早期臨床變化特點(diǎn)是微量白蛋白尿出現(xiàn)，這也是晚期DR危險(xiǎn)因素，反之DN也會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜血流降低[8-9]。

長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)下，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管飽受低氧刺激，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)改變和自身調(diào)節(jié)異常，視網(wǎng)膜是人類唯一能在直視下觀察到血管結(jié)構(gòu)器官，黃斑是人類視網(wǎng)膜視力最敏銳區(qū)域，糖尿病會(huì)影響視網(wǎng)膜黃斑區(qū)解剖結(jié)構(gòu)和功能，目前對(duì)于DR診斷手段較多，早期結(jié)構(gòu)性改變可通過(guò)OCTA檢測(cè)觀察黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度情況及拱環(huán)結(jié)構(gòu)改變。不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)即使無(wú)合并糖尿病黃斑病變的DR患者，其黃斑區(qū)淺層血管密度隨病情加重而減少，隨著DR嚴(yán)重程度增加，黃斑區(qū)周邊血管密度明顯降低[10-11]。其次，眼底鏡檢查、眼底照相及FFA檢查主要針對(duì)DR出現(xiàn)微血管瘤以后的診斷及分期，按ETDRS標(biāo)準(zhǔn)獲取傳統(tǒng)眼底照相診斷，往往忽略不少早期DR改變，可能與眼底照相機(jī)分辨率及獲取圖像范圍大小有關(guān)[12]，而微視野計(jì)的出現(xiàn)則被評(píng)價(jià)為無(wú)創(chuàng)、快速、精確檢測(cè)黃斑區(qū)視功能改變的可靠檢查[13]。MP-3微視野計(jì)已發(fā)展至10 000 asb刺激光亮度和0～34 dB閾值，越強(qiáng)的光刺激強(qiáng)度和更大的敏感閾值范圍可以準(zhǔn)確區(qū)分低視敏感度和盲點(diǎn)，同時(shí)能夠探測(cè)黃斑區(qū)細(xì)微變化和早期視功能的改變，并且進(jìn)行量化分析。

本研究顯示NDR組和輕度NPDR組中24 h微量白蛋白尿含量均低于300 mg，但表1數(shù)據(jù)表明DM患者早期腎臟損害微量白蛋白尿漏出情況并不一致，部分患者24 h內(nèi)未見(jiàn)微量白蛋白尿形成，可見(jiàn)微量白蛋白尿出現(xiàn)并不一定是腎臟損害開(kāi)始的表現(xiàn)，也可能部分患者盡管在腎臟損害明顯的情況下始終無(wú)尿白蛋白的出現(xiàn)[14]。Cr和尿素水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但尚處于正常范圍，而DM患者（NDR組和輕度NPDR組）微視野檢查中黃斑區(qū)20°范圍內(nèi)視網(wǎng)膜平均視敏感度明顯低于正常對(duì)照組，說(shuō)明高血糖下黃斑區(qū)視功能受損敏感性早于其結(jié)構(gòu)性改變，與Gella等[15]研究結(jié)果相符合。NDR組與輕度NPDR組、輕度NPDR組與正常對(duì)照組微視野出現(xiàn)低視敏感度刺激點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但NDR組與正常對(duì)照組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這表明黃斑區(qū)視覺(jué)功能與視網(wǎng)膜形態(tài)改變的一致性，隨著糖尿病視網(wǎng)膜形態(tài)進(jìn)展，黃斑區(qū)視覺(jué)功能下降明顯。視覺(jué)功能下降與改變可能與糖代謝紊亂導(dǎo)致神經(jīng)感覺(jué)功能性紊亂、早期神經(jīng)細(xì)胞凋亡及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能異常有關(guān)[16]。Picconi等[17]研究顯示NDR或輕度NPDR的1型DM患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)損害與血糖波動(dòng)相關(guān)。同時(shí)不少研究表明早期DM患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層及節(jié)細(xì)胞層均較正常人變薄，可能是神經(jīng)視網(wǎng)膜改變?cè)缬谖⒀懿∽僛18-19]。

微視野檢測(cè)視網(wǎng)膜中心固視位置已被證實(shí)其可重復(fù)性及可操作性好[20-21]。三組固視穩(wěn)定性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能由于研究對(duì)象均為DM早期患者，矯正視力良好及眼底視網(wǎng)膜損傷程度較輕有關(guān)；其次，本研究樣本量有限，可能無(wú)法真正評(píng)價(jià)早期DM患者固視情況，有待進(jìn)一步研究；再次，參與本研究DM患者及正常對(duì)照組大多為中青年居多，可能機(jī)體各方面代謝能力及代償能力較旺盛，黃斑區(qū)光感受器細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)受損較少，因此固視情況較為穩(wěn)定。

綜上所述，對(duì)于早期DM患者腎臟和視網(wǎng)膜無(wú)嚴(yán)重受損的情況下，有必要進(jìn)行無(wú)創(chuàng)MP-3微視野計(jì)檢查及隨訪，以便在視網(wǎng)膜發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變前更好地了解黃斑區(qū)視功能改變，指導(dǎo)暫無(wú)并發(fā)癥DM患者更好地控制血糖波動(dòng)，減少微血管病變帶來(lái)的各種負(fù)擔(dān)，為社會(huì)、為個(gè)人減輕壓力，減少疾病痛楚。