利多卡因?qū)畏瓮饣颊叻伪Ｗo(hù)的作用及對白介素1β、白介素6、白介素8水平的影響*

白明松，陳勇

（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院 麻醉科，河南 開封 475000）

單肺通氣（one-lung ventilation，OLV）是指胸科手術(shù)病人經(jīng)支氣管導(dǎo)管只利用一側(cè)肺（非手術(shù)側(cè)）進(jìn)行通氣的方法，主要目的是隔離患側(cè)肺，避免液性分泌物流入健側(cè)肺［1］。不僅用于肺內(nèi)分泌物較多的患者，還廣泛用于全肺、食管及胸腔鏡等手術(shù)，降低手術(shù)側(cè)肺損傷及兩肺間交叉感染風(fēng)險(xiǎn)［2］。但因OLV 灌注無通氣肺的血液無法氧合而導(dǎo)致靜脈血摻雜，從而引起一系列的肺部并發(fā)癥，以及因肺組織缺氧、牽拉而造成的肺損傷，甚至有可能引起呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷（ventilator associated lung injury，VALI），增加并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)［3］。所以，OLV 時(shí)預(yù)防肺部并發(fā)癥的處理一直是麻醉管理的熱點(diǎn)，確定安全有效的麻醉藥物至關(guān)重要。近期有研究發(fā)現(xiàn)，利多卡因（lidocaine）作為一種膜穩(wěn)定劑，能夠影響促炎因子水平［4］。但利多卡因?qū)LV 的肺保護(hù)作用及對促炎因子白介素 1β（interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）影響尚未明確。因此，本研究主要探討利多卡因?qū)LV 患者肺保護(hù)作用及對IL-1β、IL-6、IL-8 平的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析，選取河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018 年10 月至2020 年10 月在全麻下進(jìn)行肺葉切除術(shù)患者80 例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者按照美國麻醉師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級為Ⅰ級～Ⅱ級；②患者術(shù)前肺功能基本正常或發(fā)生輕微通氣障礙；③患者術(shù)前近兩周無感染發(fā)生；④近一個(gè)月未使用影響本研究指標(biāo)的藥物；⑤患者既往無麻醉藥物禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）大于30 kg/m2；②患者心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重?fù)p傷；③患者既往存在癲癇大發(fā)作史。采用隨機(jī)分組法分為觀察組（n=41）與對照組（n=39），兩組年齡和性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

術(shù)前常規(guī)禁止飲食，所有患者術(shù)前30 min 肌肉注射咪達(dá)唑侖3 mg（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，1 mL∶5 mg，國藥準(zhǔn)字H19990027），阿托品0.5 mg（河南潤弘制藥股份有限公司，1 mL∶0.5 mg，國藥準(zhǔn)字H41020324），入室后常規(guī)監(jiān)測生命體征。開放靜脈通路，均予以常規(guī)麻醉誘導(dǎo)，靜注咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，舒芬太尼0.5～5.0 μg/kg（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，1 mL∶50 μg，國藥準(zhǔn)字H20054171），羅庫溴銨0.8 mg/kg（浙江仙琚制藥股份有限公司，5 mL∶50 mg，國藥準(zhǔn)字H20093186），依托咪酯0.3 mg/kg（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，10 mL∶20 mg，國藥準(zhǔn)字H20020511）。麻醉誘導(dǎo)后，在纖維支氣管鏡輔助下插入雙腔氣管導(dǎo)管并確定雙腔管位置，固定好后行機(jī)械通氣，潮氣量（VT）8～10 mL/kg，呼吸頻率12～14 次/min，吸呼比為1.0∶1.5，吸氧濃度100%。OLV 參數(shù)：VT 6～7 mL/kg，吸呼比為1∶1，讓呼氣末二氧化碳分壓維持在35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。觀察組在麻醉誘導(dǎo)后即予利多卡因（國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，5 mL∶0.1 g，國藥準(zhǔn)字H20043676）1.5 mg/kg 靜注，以1.5 mg/（kg·h）的速度持續(xù)泵注至手術(shù)結(jié)束。對照組給予等量生理鹽水維持。手術(shù)結(jié)束后，將患者送往麻醉恢復(fù)室，待患者意識(shí)清楚，存在咳嗽反射，呼吸正常后［VT＞6 mL/kg，呼吸頻率＞10次/min，呼氣末二氧化碳（end-tidal CO2，ETCO2）＜45 mmHg］，拔除氣管導(dǎo)管，行面罩吸氧并持續(xù)監(jiān)測。

麻醉維持：手術(shù)過程中持續(xù)靜脈泵入丙泊酚（四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，20 mL∶0.2 g，國藥準(zhǔn)字H20030115）1.5 mg/（kg·h），瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，1 mg，國藥準(zhǔn)字H20030197）0.25～4.00 μg/（kg·min），間斷追加羅庫溴銨（浙江仙琚制藥股份有限公司，5 mL∶50 mg，國藥準(zhǔn)字H20093186）0.075～0.100 mg/kg 維持麻醉。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者分別在麻醉誘導(dǎo)前（T1）、OLV 45 min（T2）、OLV 90 min（T3）、術(shù)后2 h（T4）等時(shí)間點(diǎn)采取靜脈血3 mL。采用比色法檢測總超氧化物歧化酶（orgotein superoxide dismutase，SOD），嚴(yán)格按照SOD 測定試劑盒（南京建成生物工程研究所，A001-3-2）操作；采用比色法檢測谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX），嚴(yán)格按照GSH-PX 測定試劑盒（南京建成生物工程研究所，A005-1-2）操作；采用比色法檢測丙二醛（malondialdehyde，MDA），嚴(yán)格按照MDA 測定試劑盒（南京建成生物工程研究所，A003-1-2）操作。

兩組患者分別在麻醉誘導(dǎo)前（T1）、OLV 45 min（T2）、OLV 90 min（T3）、術(shù)后2 h（T4）等時(shí)間點(diǎn)采集中心靜脈血液樣本3 mL，離心10 min（3 000 r/min，離心半徑10 cm，4℃）取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測IL-1β、IL-6、IL-8 水平，試劑盒使用人1-磷酸鞘氨醇（S1P）ELISA 試劑盒（上海晶抗生物工程有限公司，JLC449-96T）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)分布及方差齊性檢驗(yàn)，對符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)SOD、GSH-PX、MDA比較

與T1 比較，兩組在T2、T3 點(diǎn)時(shí)SOD 和GSH-PX 水平均降低，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組T1、T4 時(shí)間點(diǎn)SOD 和GSH-PX 組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與T1 比較，T2、T4 時(shí)間點(diǎn)兩組MDA水平組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而對照組T3 點(diǎn)時(shí)MDA 水平高于T1 點(diǎn)，觀察組T3 點(diǎn)時(shí)MDA 水平低于T1 點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組T1、T2、T4 時(shí)間點(diǎn)MDA 水平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而觀察組T3 點(diǎn)時(shí)MDA水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)IL-1β、IL-6、IL-8 水平比較

兩組T1 點(diǎn)IL-1β、IL-6、IL-8 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與T1 相比，對照組T2～T4 的IL-1β、IL-6、IL-8 水平均明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組各時(shí)間點(diǎn)IL-1β、IL-6、IL-8 水平組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與對照組相比，觀察組T2～T4 的IL-1β、IL-6、IL-8 水平均明顯較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)SOD、GSH-PX、MDA 比較（±s）

表2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)SOD、GSH-PX、MDA 比較（±s）

注：?與同組T1 比較，P＜0.05。

表3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)IL-1β、IL-6、IL-8 水平比較（±s）

表3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)IL-1β、IL-6、IL-8 水平比較（±s）

注：?與同組T1 比較，P＜0.05。

3 討論

OLV 選擇健側(cè)肺通氣的模式為胸外科手術(shù)提供了良好操作環(huán)境。但OLV 產(chǎn)生機(jī)械性刺激容易引起患者肺組織缺氧，造成肺損傷，甚至引發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)的肺損傷［5］。OLV 還會(huì)造成促炎因子浸潤聚集，影響炎性細(xì)胞因子的平衡，從而發(fā)生炎癥反應(yīng)，還會(huì)造成一系列相關(guān)并發(fā)癥，且并發(fā)癥死亡率極高［6］。

在胸科手術(shù)中，OLV 使手術(shù)側(cè)肺萎陷，有利于明確病變范圍，但OLV 極易造成肺組織缺氧，加上肺泡的萎陷與復(fù)張，極易造成肺組織損傷［7］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與T1 比較，兩組在T2、T3 點(diǎn)時(shí)SOD 和GSH-PX 水平均降低，且觀察組高于對照組，說明利多卡因在OLV 手術(shù)中能夠改善SOD和GSH-PX 水平，利多卡因可改善單肺通氣時(shí)患者肺部氧合，直接作用于肺部，減輕機(jī)械通氣導(dǎo)致的肺泡上皮損傷，從而產(chǎn)生肺保護(hù)作用。SOD可加快超氧自由基轉(zhuǎn)變成水的歧化反應(yīng)，中斷自由基的連鎖反應(yīng)，其在機(jī)體內(nèi)的水平能夠反映出機(jī)體清除自由基的能力。GSH-PX 能夠抑制急性肺損傷時(shí)腫瘤壞死因子含量的增加，減輕中性粒細(xì)胞浸潤，清除氧自由基，減輕肺組織水腫，從而對急性肺損傷起到防護(hù)作用［8］。機(jī)體中自由基作用于脂質(zhì)細(xì)胞時(shí)可發(fā)生過氧化反應(yīng)，其反應(yīng)終產(chǎn)物為MDA，MDA 可使蛋白質(zhì)、核酸等大分子聚合，產(chǎn)生細(xì)胞毒性。在急性炎癥的氧化反應(yīng)與抗氧化反應(yīng)中，當(dāng)抗氧化物的活性降低，則出現(xiàn)MDA 含量升高［9］。本研究中觀察組各時(shí)間點(diǎn)MDA水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對照組在T3 點(diǎn)時(shí)MDA水平高于T1 點(diǎn)，觀察組T3 點(diǎn)時(shí)MDA 水平低于對照組，說明利多卡因在OLV 手術(shù)中能夠降低MDA水平。因此利多卡能使機(jī)體維持較高的抗氧化水平，抑制機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，起到保護(hù)肺組織作用。

在本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，與T1 相比，對照組患者單肺通氣后各監(jiān)測時(shí)間點(diǎn)促炎因子IL-1β、IL-6、IL-8 的含量明顯增加；與對照組相比，觀察組單肺通氣各監(jiān)測時(shí)間點(diǎn)的促炎因子IL-1β、IL-6、IL-8的水平均顯著降低，說明利多卡因可降低單肺通氣時(shí)促炎因子水平。炎性細(xì)胞因子失衡是單肺通氣時(shí)引起肺損傷的重要因素之一，其中IL-1β、IL-6、IL-8 是已知參與炎性反應(yīng)肺損傷的特異細(xì)胞因子［10］。單肺通氣麻醉過程中，肺部組織缺血再灌注、牽拉作用及低氧血癥等因素均會(huì)引起IL-1β、IL-6、IL-8 水平的升高，利多卡因能穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制中性粒細(xì)胞釋放氧自由基及其向受傷組織遷移、與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，因此利多卡因能夠緩解、缺血再灌注等原因引起的炎癥反應(yīng)［11］。徐桂萍等［12］研究表明，利多卡因抑制炎癥反應(yīng)、改善肺損傷的同時(shí)，它還具有加快術(shù)后康復(fù)、腦保護(hù)、降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙、抗癌細(xì)胞增殖等作用，與本研究結(jié)果相似。

綜上所述，單肺通氣時(shí)促炎因子失衡易引起肺組織損傷，而利多卡因可對促炎因子的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，降低單肺通氣時(shí)IL-1β、IL-6、IL-8 水平，以此來減輕因單肺通氣而導(dǎo)致的肺損傷，發(fā)揮肺保護(hù)作用。本研究不足之處在于納入患者均為本院在全麻下進(jìn)行肺葉切除術(shù)的患者，且并未受其他高危因素影響，所以研究結(jié)果較為單一，需要納入更多大樣本及其他因素來進(jìn)行更全面更細(xì)致的研究。