基于氨溴索聯(lián)合布地奈德霧化吸入對新生兒肺炎療效的Meta分析

周 舒，盧 磊，郭志遠，魏良辰，黃月娥

新生兒肺炎是一種嚴重的呼吸道感染，被認為是新生兒中最常見的傳染病，易發(fā)生心力衰竭和呼吸窘迫綜合征，是導致死亡的重要原因[1]。根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)(2016年)，新生兒死亡率占全球所有5歲以下兒童死亡的46%，現(xiàn)已成為影響兒童健康成長的重要公共衛(wèi)生問題[2]。布地奈德混懸液是一種非鹵代化糖皮質(zhì)激素，可降低血管通透性，抑制黏液分泌，減輕水腫、痙攣和肺通氣，霧化吸入后可擴散到整個肺部，作用持久，對局部炎癥非常有效[3]。鹽酸氨溴索是臨床廣泛使用的黏液溶解劑，促進肺泡表面活性物質(zhì)分泌，對呼吸道黏膜起到保護作用，與布地奈德聯(lián)用在治療肺炎同時可快速緩解患兒的癥狀，提高肺部感染的防御能力[4]。近年來，有關(guān)氨溴索聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療肺炎的研究報道較多，少數(shù)研究對二者聯(lián)用的療效結(jié)論不一，尚不確切。本研究旨在總結(jié)氨溴索聯(lián)合布地奈德與單用氨溴索霧化吸入干預新生兒肺炎的隨機對照試驗(RCT)的療效，為其在臨床應用提供醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索中國生物醫(yī)學文獻(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方醫(yī)學網(wǎng)(WanFang)、維普期刊資源網(wǎng)(VIP)和PubMed、EMbase、Cochrane等中英文文獻數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2019年9月。此外，運用追溯文獻的方法，補充相關(guān)文獻。以“Ambroxol、Budesonide、Aerosol inhalation、pneumonia”等為英文檢索詞，檢索策略采用主題詞+自由詞，語言或出版日期沒有限制。以檢索PubMed為例，具體策略見表1。

表1 PubMed檢索策略

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究類型：RCT，不限是否采用盲法及分配隱藏；(2)研究對象：均符合臨床常用《兒科學》中新生兒肺炎診斷標準[5]；患兒年齡≤28 d，性別、病程、病例來源不限；研究樣本量≥20例；(3)干預措施：對照組采用鹽酸氨溴索(不限廠家，規(guī)格15 mg/2 mL或30 mg/4 mL)霧化吸入治療，試驗組采用氨溴索聯(lián)合布地奈德(不限廠家，規(guī)格1 mg/2 mL)霧化吸入治療；(4)結(jié)局指標：①咳嗽消失時間；②呼吸困難消失時間；③氣促消失時間；④肺部啰音消失時間；⑤住院時間；⑥總有效率。

1.2.2 排除標準 (1)綜述、動物實驗及會議征文；(2)重復發(fā)表及原始資料無法提取的文獻；(3)文獻中未提及療效標準和診斷標準。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價 2位研究員根據(jù)納入和排除標準獨立篩選文獻，提取數(shù)據(jù)并進行質(zhì)量評估。如有分歧，可通過討論或轉(zhuǎn)交給第三位專家協(xié)商解決。最終提取了以下描述性數(shù)據(jù)：(1)第一作者的姓名和發(fā)表年份等；(2)試驗樣本、地區(qū)和干預措施；(3)霧化吸入用氧氣的流量和治療時間；(4)結(jié)局指標等。必要時，我們通過郵件、電話聯(lián)系相應的作者以獲取文獻方面的詳細信息。按照Cochrane手冊的系統(tǒng)評價指南對文獻質(zhì)量偏倚風險進行評價，條目包括選擇偏見、檢測偏見、報告偏見、盲目偏見、結(jié)果評估偏見和其他一些潛在偏見，每個評估項目以“high” “unclear”和“l(fā)ow”來判定[6]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析，計算二分類變量結(jié)局的合并相對風險比(RR)和計量資料結(jié)局的加權(quán)均數(shù)差(WMD)，并具有95%的置信區(qū)間(95%CI)。評估研究之間的異質(zhì)性使用Cochran′sQ檢驗和I2統(tǒng)計量，若各研究間同質(zhì)(P>0.05且I2<50%)，選擇固定效應模型；反之，各研究間不具有同質(zhì)性(P<0.05或I2>50%)，則選擇隨機效應模型。通過亞組分析來探討研究之間異質(zhì)性來源。繪制漏斗圖和采用Stata12.0軟件的Egger′s檢驗評估發(fā)表偏倚。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過檢索策略生成共317篇文獻，剔除重復文獻76篇，對241篇文獻進一步篩選，經(jīng)逐層篩選，最終16個RCT符合選擇標準，并納入Meta分析。文獻檢索結(jié)果流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 納入16個RCT的基線、樣本量、干預措施及療程等資料見表2。

表2 納入文獻基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 各納入研究的偏倚風險評價結(jié)果見圖2。納入研究的偏倚風險總評價結(jié)果見圖3。

2.3.1 總有效率 氨溴索聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療新生兒肺炎共納入16個RCT[7-22]的2 124例患兒進行總有效率的比較，其中對照組和試驗組均有1 062例患兒。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間同質(zhì)(P>0.05且I=25%)，故選擇固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示 RR=1.19，95%CI(1.150～1.230)，P<0.01，差異有統(tǒng)計學意義，表明氨溴索聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療新生兒肺炎的總有效率優(yōu)于單用氨溴索霧化吸入。森林圖見圖4。

2.3.2 結(jié)局指標

2.3.2.1 咳嗽消失時間 符合條件的研究中有5個RCT[8,13-14,18,21](對照組和試驗組各551例)提供了新生兒肺炎咳嗽消失時間數(shù)據(jù)進行Meta分析。與單用氨溴索霧化吸入相比，聯(lián)合使用布地奈德霧化吸入治療新生兒肺炎療效有著明顯優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)(見表3)。

2.3.2.2 呼吸困難消失時間 共5個RCT[8,14,18,21-22](對照組和試驗組均有536例)提供了新生兒肺炎呼吸困難消失時間數(shù)據(jù)。統(tǒng)計分析顯示，聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療新生兒肺炎療效優(yōu)于單用氨溴索霧化吸入，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)(見表3)。

2.3.2.3 氣促消失時間 5個RCT[10,12-13,15,22](對照組與試驗組各182例)包含了新生兒肺炎氣促消失時間的數(shù)據(jù)。根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療新生兒肺炎療效高于單用氨溴索霧化吸入，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)(見表3)。

2.3.2.4 肺啰音消失時間 有10個RCT[8,10,12-15,18,20-22](對照組與試驗組各743例)研究提供新生兒肺炎肺啰音消失時間的數(shù)據(jù)。匯總分析結(jié)果表明，單用氨溴索霧化吸入治療新生兒肺炎療效低于聯(lián)合布地奈德霧化吸入，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)(見表3)。

2.3.2.5 住院時間 7個RCT[8,12,13,15,20-22](對照組與試驗組各659例)報告了新生兒肺炎住院時間的數(shù)據(jù)。分析顯示，聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療新生兒肺炎縮短住院時間，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)(見表3)。

表3 結(jié)局指標的Meta分析結(jié)果

2.3.3 亞組分析 亞組分析結(jié)果顯示：按自然分界線“秦嶺—淮河”來劃分南、北方地區(qū)，在咳嗽消失、呼吸困難消失和氣促消失時間方面，南方地區(qū)優(yōu)于北方地區(qū)；在肺啰音消失、住院時間方面，南方地區(qū)低于北方地區(qū)(見圖5)。

2.3.4 不良反應 在16個RCT的研究中，僅有1個RCT[8]報道了2組藥物霧化吸入后發(fā)生的不良反應情況，并提供出詳細的癥狀和數(shù)據(jù)。

2.3.5 發(fā)表偏倚 本研究對總有效率繪制漏斗圖，采用Stata12.0軟件的Egger′s檢驗評估發(fā)表偏倚(P<0.01)，差異有統(tǒng)計學意義(見圖6)。

3 討論

隨著生物環(huán)境的變遷和疾病譜的改變，許多胎兒和新生兒的正常肺部防御能力受損，導致對感染的敏感性增加，據(jù)估計每年其造成75萬～120萬新生兒死亡，新生兒肺炎占全球兒童死亡率的10%，準確的早期診斷對于有效治療并改善新生兒肺炎的預后非常重要[23]。

布地奈德是糖皮質(zhì)激素，吸入后在肺中具有劑量依賴性的抗炎作用，它通過與肺細胞細胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合而起作用，已顯示布地奈德對哮喘的特征性炎癥非常有效，還改善了囊性纖維化患兒的支氣管高反應性并減少了咳嗽，由于通過肺的黏性表面分泌物的擴散很低，因此吸入皮質(zhì)類固醇的功效會大大降低[24]。事實上，在多數(shù)肺疾病中，患兒可能會出現(xiàn)異常高黏稠的黏液，這導致布地奈德在肺中的擴散較低，為了降低黏稠度，可使用氨溴索等動力學藥物治療[25]。根據(jù)WHO的解剖學化學分類體系，氨溴索(2-氨基-3,5-二溴-N-[反式-4-羥基環(huán)己基]芐胺)被認為是一種黏液溶解劑，自20世紀70年代末以來被廣泛用于急慢性呼吸道疾病的治療，歐盟的藥物警戒風險評估委員會(PRAC)從隨機臨床試驗和觀察性研究累積臨床經(jīng)驗審查表明，氨溴索具有較好的平衡和效益風險，所有報告的不良反應是輕度和自限性，它可改善黏膜相關(guān)的呼吸道癥狀，對肺炎的安全和耐受性良好[26]。因此，氨溴索和布地奈德聯(lián)合霧化吸入能有效提高局部藥物濃度，恢復氣道黏膜保護層，隔離外界刺激，利于穩(wěn)定氣道，可緩解肺部并發(fā)癥并有效的提高新生兒肺炎的治療效果[27]。本研究通過Meta分析，驗證上述結(jié)論，聯(lián)合布地奈德霧化治療新生兒肺炎方面有效性相對顯著，優(yōu)于單用氨溴索。但蘇海燕[28]研究指出，氨溴索與吸入布地奈德混懸液聯(lián)合治療新生兒肺炎可使臨床癥狀得到更迅速緩解，與單用布地奈德相比，還可改善新生兒炎癥狀態(tài)。所以，建議氨溴索和布地奈德聯(lián)合霧化吸入，能夠提高家長和患兒依從性。

在Meta分析中，由于納入文獻的各研究間的結(jié)局指標不具有同質(zhì)性，為此通過亞組分析來探討各研究之間異質(zhì)性來源，調(diào)查某些因素是否影響治療效果。因考慮南、北方地區(qū)的氣候等因素對新生兒肺炎的干預效果影響較大，劃分中國的南、北方地區(qū)進行亞組分析，結(jié)果顯示，亞組間同質(zhì)(P>0.05且I2<50%)提示南、北方地區(qū)的差異尚可認為是各研究間的結(jié)局指標異質(zhì)性來源(P<0.05)，但不排除還有其他因素導致的異質(zhì)性來源。在不良反應方面，15個RCT未提及霧化吸入后不良反應發(fā)生的詳細情況和數(shù)據(jù)，故不能進行Meta分析系統(tǒng)評價藥物的安全性。通過繪制漏斗圖和Egger′s檢驗評估發(fā)表偏倚，提示存在發(fā)表偏倚可能性較大，可能與地區(qū)、各研究試驗的設計及療程不一等有關(guān)。

當前證據(jù)表明，氨溴索聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療新生兒肺炎具有顯著療效，且縮短結(jié)局指標的時間。從循證醫(yī)學的角度為臨床治療新生兒肺炎提供了可靠的依據(jù)，與此同時也存在一定的局限性：文獻質(zhì)量不高，納入的研究均為國內(nèi)文獻，可能會影響結(jié)果穩(wěn)定性；受納入文獻質(zhì)量的限制，安全性資料不足，有待大規(guī)模、高質(zhì)量的RCT研究提供更多的證據(jù)驗證上述結(jié)論。