社區(qū)獲得性肺炎初始治療失敗的評估與處理進(jìn)展

韶 月， 張黎川

社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)(含肺泡壁，即廣義上的肺間質(zhì))炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染在入院后于潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎[1]。CAP為臨床中常見的呼吸系統(tǒng)疾病，大部分患者需要住院治療，且成為因疾病加重入住ICU最普遍的社區(qū)感染性疾病，產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)較高[2]。CAP目前仍是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致發(fā)病和死亡的重要因素[3]。據(jù)2019年世界衛(wèi)生組織(WHO)全球健康數(shù)據(jù)評估報告[4]顯示,下呼吸道感染是導(dǎo)致死亡的第四大因素。

1 CAP初始治療失敗概述

初始治療失敗是指初始治療后患者癥狀無改善，需要更換抗感染藥物，或初始治療一度改善又惡化，病情進(jìn)展，認(rèn)為初始治療失敗。臨床上主要包括兩種形式①進(jìn)展性肺炎：在入院72 h內(nèi)進(jìn)展為急性呼吸衰竭需要機(jī)械通氣支持或膿毒性休克需要血管活性藥物治療；②對治療無反應(yīng)：初始治療72 h，患者不能達(dá)到臨床穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)。如符合下列所有5項(xiàng)指標(biāo)，可判斷患者達(dá)到臨床穩(wěn)定：①體溫≤ 37.8 ℃；②心率≤ 100次/min；③呼吸頻率≤ 24次/min；④收縮壓≥ 90 mm Hg；⑤氧飽和度≥ 90%(或者動脈氧分壓≥ 60 mm Hg，吸空氣條件下)[1]。

部分多中心研究[5]結(jié)果顯示，CAP初始治療失敗發(fā)生率為6%～24%，重癥CAP患者治療失敗發(fā)生率可能高達(dá)31%。我國兩項(xiàng)研究[6-7]顯示，646例及18 043例CAP患者初始治療失敗發(fā)生率分別為11.0%和22.4%。Ott等[8]進(jìn)行一項(xiàng)為期三年的前瞻性、多中心研究，分析德國22所社區(qū)醫(yī)院住院的1236例CAP患者，結(jié)果顯示，1236例患者中有197例治療失敗，其中77例(39.1%)患者治療失敗發(fā)生于治療的第3天。

有研究[9]指出，初始治療失敗的患者病死率達(dá)20%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出初始治療成功的患者(0.3%～5.0%)。另一項(xiàng)研究[10]對251 947例門診CAP患者進(jìn)行的分析結(jié)果顯示，抗菌藥物治療失敗患者全因病死率高于非治療失敗者(18.1% vs.4.6%)。

另兩項(xiàng)研究[7]對CAP患者初始治療失敗與住院時間和醫(yī)療費(fèi)用的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，CAP初始治療失敗患者與治療成功患者相比住院時間明顯增加(16天vs.10天，P<0.0001)。此外，治療失敗患者30天CAP相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用平均值高于非治療失敗患者(2140美元 vs.54美元)[10]。

CAP初始治療失敗直接影響患者病死率、住院時間和醫(yī)療費(fèi)用，其原因很多，分析CAP初始治療失敗危險因素，找到應(yīng)對措施，提高初始治療成功率顯得尤為重要。

2 CAP初始治療失敗原因分析

2.1診斷因素 正確診斷是CAP成功治療的關(guān)鍵，對診斷正確與否的評估應(yīng)當(dāng)貫穿治療過程的始終。尤其在初始治療失敗時這一問題更為關(guān)鍵。臨床上初步診斷CAP并不困難，而合理排除非感染性疾病并非易事[11]。Musher等[12]研究295例以CAP入院的患者中17.0%被診斷為非感染性疾病，且45.9%的CAP患者未檢出病原體。因此，入院影像學(xué)擬診后要及時拓展鑒別診斷，需要鑒別的常見非感染性疾病包括心力衰竭、肺癌、肺栓塞、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)及間質(zhì)性肺疾病等。

2.2病原學(xué)因素

由于臨床很難獲得可靠病原學(xué)依據(jù)，CAP初始抗感染治療大多為經(jīng)驗(yàn)性治療，掌握本國家、本地區(qū)甚至本醫(yī)院CAP病原體的分布、病原體的耐藥特點(diǎn)對于醫(yī)生做出抗感染藥物治療適當(dāng)選擇意義重大[13]。初始治療時不能正確評估患者病原菌、沒有覆蓋感染病原體或病原體對抗感染藥物耐藥時容易導(dǎo)致治療失敗。

2020年Grudzinska等[14]的一篇綜述對歐洲成人CAP病原體組成進(jìn)行歸納，肺炎鏈球菌(約68.0%)、流感嗜血桿菌(約12.3%)及肺炎支原體(約32.0%)是歐洲發(fā)達(dá)國家的主要病原體，病毒感染比例約為34.0%。2006年劉又寧教授牽頭的全國性CAP致病原流行病學(xué)調(diào)查[15]顯示，肺炎支原體(20.7%)是我國成人CAP主要病原體，其次為肺炎鏈球菌(10.3%)、流感嗜血桿菌(9.2%)、肺炎衣原體(6.6%)。2018年發(fā)表的系統(tǒng)性綜述[16]顯示，肺炎支原體(15.01%)及肺炎鏈球菌(11.68%)仍是我國成人CAP最常見致病菌。綜上，對于CAP的初始經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)考慮同時覆蓋肺炎鏈球菌、肺炎支原體等常見社區(qū)獲得性病原體，首選能夠覆蓋以上病原體的常見藥物，以提升初始治療成功率。目前臨床常用抗菌藥物及對于常見社區(qū)獲得性病原體的抗菌能力見表1[17]。

表1 臨床常見抗菌藥物抗菌譜

對特殊人群CAP的病原學(xué)評估，應(yīng)綜合考慮年齡、基礎(chǔ)狀況、免疫狀況，如糖尿病、慢性肝腎疾病的住院患者，應(yīng)覆蓋革蘭陰性(G-)腸桿菌科感染；結(jié)構(gòu)性肺病、慢性氣道疾病反復(fù)應(yīng)用抗菌藥物或激素者，需考慮覆蓋銅綠假單胞菌感染；對食道反流或有誤吸風(fēng)險的重癥患者，應(yīng)覆蓋厭氧菌及金黃色葡萄球菌感染。此外，也需考慮季節(jié)及前期感染對病原學(xué)的影響，如對于流感季節(jié)懷疑有病毒感染的CAP患者，需抗流感治療，還需警惕流感后繼發(fā)肺炎鏈球菌及金黃色葡萄球菌感染問題。對于重癥CAP患者，除需覆蓋上述菌譜外，對伴隨神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)表現(xiàn)(如腹瀉者)，還需考慮軍團(tuán)菌感染可能[18-19]。當(dāng)然，近年來隨著免疫抑制患者的增多，部分患者還需警惕其他特殊菌感染(如隱球菌、曲霉菌、諾卡氏菌、結(jié)核分枝桿菌、耶氏肺孢子菌等)[20]。

近年來，細(xì)菌耐藥問題不斷上升，若不掌握常見病原體對常見抗菌藥物的耐藥性，則同樣會導(dǎo)致初始治療失敗。一項(xiàng)研究[21]對54個國家、3193名住院成人CAP受試者進(jìn)行血液或呼吸樣本中耐藥肺炎鏈球菌(DRSP)的鑒定，評估了DRSP-CAP的患病率。全球DRSP-CAP的患病率為1.3%，非洲為7.0%，亞洲為1.2%，南美、歐洲和北美分別為1.0%。大環(huán)內(nèi)酯耐藥最常見于DRSP-CAP患者(0.6%)，其次為青霉素耐藥(0.5%)。而我國肺炎鏈球菌及支原體對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥情況也不容樂觀。我國一項(xiàng)連續(xù)針對成人社區(qū)呼吸道感染致病菌的多中心耐藥性監(jiān)測平臺(CARTIPS)自2009年開始對我國成人社區(qū)獲得性呼吸道感染主要病原體耐藥性進(jìn)行監(jiān)測，四次結(jié)果[22-25]顯示，成人CAP主要病原體對大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類藥物敏感度持續(xù)降低，對喹諾酮類、四環(huán)素類藥物始終保持高度敏感。一項(xiàng)全國多中心成人CAP調(diào)查[26]結(jié)果提示，我國肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率可達(dá)63.2%。另一項(xiàng)對北京地區(qū)CAP患者肺炎支原體耐藥情況的多中心調(diào)查研究[27]顯示，53株肺炎支原體菌株中，紅霉素耐藥菌株占71.7%，阿奇霉素耐藥菌株占60.4%，未發(fā)現(xiàn)對喹諾酮及四環(huán)素類藥物耐藥菌株。上述經(jīng)驗(yàn)適用于大多數(shù)CAP患者，但仍需警惕部分患者存在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐多藥(MDR)革蘭陰性細(xì)菌感染的風(fēng)險，建議對此部分患者初始治療時同時覆蓋MRSA和銅綠假單胞菌[28]。

耐藥菌感染是CAP初始治療失敗的重要病原學(xué)因素之一。細(xì)菌耐藥率增加導(dǎo)致臨床治療失敗率增加。薈萃分析[29]顯示，耐藥肺炎鏈球菌CAP患者的治療失敗率增加1.15倍。與治療成功患者相比，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥導(dǎo)致的治療失敗患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)明顯增加[30]。多重耐藥病原體感染的CAP患者初始治療失敗率(58%)明顯高于非多重耐藥病原體感染患者(37%)[31]。

初始經(jīng)驗(yàn)性治療未覆蓋非典型病原體是CAP初始治療失敗的另一重要病原學(xué)因素。我國的一項(xiàng)研究[32]對治療失敗的CAP患者進(jìn)行了多變量邏輯回歸分析，結(jié)果顯示，未覆蓋非典型病原體是CAP初始治療失敗的危險因素(OR=1.21，95%CI1.08～1.3,P=0.0013)，覆蓋非典型病原體可明顯降低治療失敗率(16.0% vs.24.1%，P<0.001)[7]。經(jīng)驗(yàn)性治療未覆蓋嗜肺軍團(tuán)菌，可使CAP初始治療失敗率增加2～4倍。

2.3藥物因素 任何抗菌藥物，除口服或局部應(yīng)用不吸收者外，給藥后在體內(nèi)均具有吸收、分布、代謝和排泄的過程。進(jìn)入血液循環(huán)的藥物迅速分布至組織和除血液以外的體液中，并到達(dá)感染部位而發(fā)揮療效[33]。抗菌藥物要達(dá)到治療有效，需滿足藥物本身藥代和藥效動力學(xué)(PK/PD)特性要求，根據(jù)時間依賴或濃度依賴特性設(shè)計正確的給藥方式，否則容易導(dǎo)致CAP初始治療失敗。時間依賴性藥物如 β-內(nèi)酰胺類的抗菌效應(yīng)和臨床療效主要與藥物和細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)，而與濃度升高關(guān)系不密切，當(dāng)血藥濃度高于致病菌最小抑菌濃度(MIC)的4～5倍以上時，即使繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)也不再增加。此類藥物需要提高持續(xù)時間占給藥間隔的百分比(%，fT>MIC)來增加臨床療效，一般推薦日劑量分多次給藥和(或)應(yīng)用延長滴注時間的給藥方案。β-內(nèi)酰胺類的給藥方案需要關(guān)注抗菌藥物在輸液中的穩(wěn)定性，對于不穩(wěn)定的時間依賴性抗菌藥物可以考慮增加給藥頻次。而濃度依賴性抗菌藥物(如喹諾酮類)，其殺菌作用與濃度密切相關(guān)，則應(yīng)每日1次給藥[34]。此外，抗菌藥物殺菌速率和組織穿透力也是CAP患者選擇初始抗菌藥物治療方案時應(yīng)當(dāng)考慮的重要因素[35]?？咕幬飫┝坎蛔阋鄷?dǎo)致治療失敗甚至耐藥菌產(chǎn)生。2007年美國感染病協(xié)會(IDSA)《成人社區(qū)獲得性肺炎的管理》指南鑒于肺炎鏈球菌對左氧氟沙星耐藥從而發(fā)生治療失敗的病例報道，將左氧氟沙星劑量從500 mg/d提高至750 mg/d[36]；我國一項(xiàng)研究[37]納入140名感染患者的研究發(fā)現(xiàn)，抗感染治療不足將明顯誘導(dǎo)耐藥菌的產(chǎn)生，采用高濃度的藥物防突變濃度(MPC)治療劑量在抗感染治療上的效果優(yōu)于較低濃度的MIC治療劑量。

2.4宿主因素 宿主自身因素是影響CAP患者初始治療失敗及病死率增加的獨(dú)立高危因素[35]。宿主合并基礎(chǔ)疾病、免疫力低下、初始感染程度嚴(yán)重，與CAP初始治療失敗有關(guān)[38-39]。病原學(xué)因素分析中已經(jīng)提到宿主狀況的評估直接影響對患者病原學(xué)判斷及初始治療藥物的選擇。忽視宿主因素是導(dǎo)致初始治療失敗的重要原因。見表2。

表2 CAP初始治療失敗的宿主因素

2.5年齡因素 在日本，98%的CAP患者是60歲以上的老年人[40]。我國一項(xiàng)針對23個省份的CAP發(fā)病率統(tǒng)計研究[41]結(jié)果顯示，老年CAP(60歲及以上)患者的發(fā)病率高于18～60歲的青壯年，為52.36/千人·年。年齡是影響治療失敗率的重要因素，我國最新一項(xiàng)研究[7]顯示，與80歲及以上人群相比，18～44歲(P<0.001)、45～64歲(P<0.001)和65～79歲(P=0.008)患者治療失敗率均有明顯差異。與年輕患者相比，老年患者更多接受住院治療，臨床上常伴有其他嚴(yán)重疾病，死亡風(fēng)險更高[42]。肺炎嚴(yán)重指數(shù)(PSI)評分和CURB-65評分都將年齡作為一個重要影響因子，應(yīng)用于CAP患者嚴(yán)重程度的評估。目前，老年人具有更高CAP發(fā)病率和病死率的原因仍不完全清楚，可能與老年人常伴有更多不同程度的合并癥有關(guān)，此外，因年齡升高、機(jī)體衰老所致的免疫系統(tǒng)和肺生理改變，也可能具有一定影響[43-44]。

2.6并發(fā)癥及合并癥

患者出現(xiàn)局部及全身并發(fā)癥如膿胸、ARDS、膿毒癥等是初始治療失敗的重要危險因素。此外有研究[11, 35]顯示，伴有惡性腫瘤、肺部疾病、老年癡呆等合并癥的CAP患者病死率最高；心血管疾病、肝臟疾病等是CAP患者30天病死率增加的高風(fēng)險因素；慢性阻塞性肺疾病(COPD)、免疫抑制、吸煙、糖尿病以及CAP住院治療史等也是CAP患者病情惡化的相關(guān)風(fēng)險因素。

宿主的自身狀況會直接影響治療方案的選擇及治療效果。除了年齡與合并癥，患者的來源(社區(qū)或者養(yǎng)老院)、近期是否住院、近期是否應(yīng)用過靜脈抗菌藥物、是否有深靜脈置管都應(yīng)綜合考量。如果忽略了對上述風(fēng)險因素的評價，勢必會影響臨床治療的結(jié)果，甚至造成治療失敗[11, 35]。

2.7輔助治療因素 在CAP的治療中，及時準(zhǔn)確的抗菌藥物治療是關(guān)鍵，但是輔助治療中，如中、重癥患者的補(bǔ)液、保持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持及物理治療也必不可少。合并低血壓的CAP患者應(yīng)實(shí)施早期液體復(fù)蘇，低氧血癥患者應(yīng)接受適當(dāng)?shù)难醑熍c輔助通氣。重癥CAP患者應(yīng)及早進(jìn)行血流動力學(xué)支持、呼吸支持以改善預(yù)后。目前激素治療仍存在爭議，需要更多數(shù)據(jù)支持。此外，重癥CAP的早期集束化管理也有益于CAP預(yù)后的改善[45]。

2.8其他相關(guān)因素 美國一項(xiàng)研究顯示，門診CAP的治療失敗率為22.1%，而門診患者未按規(guī)定用藥是CAP初始治療失敗的原因之一。因此，患者的依從性也應(yīng)該納入治療失敗的考量因素之中。臨床上，醫(yī)療工作者應(yīng)嚴(yán)格遵循CAP診療指南建議，充分考慮患者可能存在的危險因素，對患者進(jìn)行診斷和治療。研究[7]表明，未遵循指南進(jìn)行初始抗菌藥物治療患者的初始治療失敗和死亡風(fēng)險增加。

3 CAP初始治療失敗相關(guān)臨床研究

CAP主要病原體對β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物耐藥率的日益增加，使CAP和其他呼吸道感染相關(guān)性疾病的治療變得更加復(fù)雜。如何選擇抗菌藥物降低治療失敗發(fā)生率尤為重要。

Lee等[46]對臺灣地區(qū)2006年1月至2009年11月9256例成人CAP患者進(jìn)行研究。其中1602例患者給予左氧氟沙星治療，2100例患者給予莫西沙星治療，505例患者給予大環(huán)內(nèi)酯類+ β-內(nèi)酰胺類治療，5049例患者給予β-內(nèi)酰胺類治療，研究旨在比較不同抗菌藥物治療方案的失敗率。研究中，治療失敗定義為存在二次抗菌藥物處方治療、因CAP住院治療、CAP導(dǎo)致急診或30天內(nèi)非事故相關(guān)性死亡(指排除任何意外事件的全因死亡)中的一種情況。研究結(jié)果顯示，總治療失敗率分別為莫西沙星組11.0%，左氧氟沙星組14.2%，β-內(nèi)酰胺類單藥治療組13.8%，大環(huán)內(nèi)酯類+β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合治療組14.7%。研究中，亞組分析結(jié)果顯示，65歲以上人群，莫西沙星與左氧氟沙星相比治療失敗風(fēng)險比為0.69(0.50～0.96)，莫西沙星與β-內(nèi)酰胺類單藥相比治療失敗風(fēng)險比為0.65(0.44～0.96)，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。大環(huán)內(nèi)酯類+β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合治療組與β-內(nèi)酰胺類單藥治療組相比，治療失敗風(fēng)險比為0.85(0.47～1.54)，無統(tǒng)計學(xué)意義。65歲及以下人群各治療方案之間、治療失敗風(fēng)險均無統(tǒng)計學(xué)意義。

Ewig等[47]對應(yīng)用莫西沙星和β-內(nèi)酰胺類單藥或聯(lián)合用藥治療成人CAP患者的療效進(jìn)行研究，其中365例患者給予莫西沙星治療，1703例患者給予β-內(nèi)酰胺類單藥治療，研究結(jié)果顯示，與β-內(nèi)酰胺單藥相比，莫西沙星單藥治療CAP的治療失敗率明顯較低。

Eljaaly等[48]對成人住院CAP患者應(yīng)用覆蓋非典型病原體治療方案(呼吸喹諾酮類或β-內(nèi)酰胺聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類)與未覆蓋非典型病原體治療方案(β-內(nèi)酰胺類單藥)的隨機(jī)對照研究進(jìn)行綜述，主要研究重點(diǎn)為CAP患者臨床失敗率。研究發(fā)現(xiàn)，CAP經(jīng)驗(yàn)性治療覆蓋非典型病原體明顯降低患者臨床失敗率(P=0.037，RR=0.851，95%CI0.732～0.99)。

綜上所述，CAP初始治療失敗嚴(yán)重影響患者預(yù)后，容易導(dǎo)致患者病死率升高、使用抗菌藥物時間延長、住院時間延長等。因此，CAP初始抗菌治療應(yīng)引起足夠重視，對病原學(xué)的正確判斷是避免初始治療失敗發(fā)生的關(guān)鍵，要合理安排病原學(xué)檢查，準(zhǔn)確評估病原體及其耐藥性，及時啟動有效經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。肺炎支原體及肺炎鏈球菌是我國成人CAP主要病原體，大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥嚴(yán)重，有耐藥菌感染的患者治療時應(yīng)選擇敏感抗菌藥物。呼吸喹諾酮可以覆蓋以上CAP常見病原體(包括多重耐藥的肺炎鏈球菌)，對非多重耐藥腸桿菌科細(xì)菌均具有明確的抗菌活性，因此其在CAP的經(jīng)驗(yàn)性治療中的地位顯而易見。其中，四代喹諾酮類藥物莫西沙星還具有抗厭氧菌活性，在CAP經(jīng)驗(yàn)性治療中更具優(yōu)勢?？咕幬镌隗w內(nèi)的藥動學(xué)特征影響療效，應(yīng)按抗菌藥物的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)特性用藥。忽略患者年齡、基礎(chǔ)疾病、合并癥等宿主因素也是導(dǎo)致CAP初始治療失敗的重要原因之一。因此，治療前需謹(jǐn)慎評估患者具體宿主狀況，警惕特殊病原感染可能，重癥患者盡可能覆蓋可能的致病菌，根據(jù)具體情況選擇適當(dāng)?shù)目刮⑸锼幬?。此外，減少初始治療失敗還需增加對非感染性肺部疾病的警惕和認(rèn)識，及時拓展鑒別診斷，完善相關(guān)的理化檢查?？傊?，CAP患者的初始治療應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)情況，遵循指南，從多個環(huán)節(jié)進(jìn)行評估和處理，適時調(diào)整診療策略，充分利用各種治療手段提高初始治療成功率，降低病死率。