免疫抑制患者神經(jīng)系統(tǒng)常見病毒感染性疾病的臨床研究進(jìn)展

徐文英，胡芳潔，陶小華

（1.九江學(xué)院附屬醫(yī)院急診科，九江 332001；2.江西省皮膚病?？漆t(yī)院，江西省皮膚病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心分中心建設(shè)單位，南昌 330000）

免疫抑制患者神經(jīng)系統(tǒng)易受病毒感染，雖然此類疾病的臨床表現(xiàn)各異，但均具有后遺癥嚴(yán)重、病死率較高的特點(diǎn)。近年來，由于免疫抑制劑、化學(xué)治療、放射治療以及器官移植廣泛使用或開展等原因，免疫抑制患者逐漸增多，伴發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)病毒性感染日益成為臨床熱點(diǎn)問題之一，為此本文就相關(guān)研究進(jìn)展展開綜述。

1 人類免疫缺陷病毒（HIV）

據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署2020年數(shù)據(jù)估計(jì)，2018年有3790萬HIV感染者（PLH），有170萬人新感染。HIV感染人體后病程分為急性感染期、無癥狀感染期和艾滋病期3個(gè)階段。HIV原發(fā)感染相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病通常發(fā)生于急性感染期或艾滋病期，主要表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病等，不同臨床表現(xiàn)與感染階段、免疫抑制程度以及患者是否接受抗病毒治療等因素相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)告約70%PLH患者伴神經(jīng)系統(tǒng)疾病，約10-20%PLH患者以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為首發(fā)表現(xiàn)[1]。目前認(rèn)為HIV導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)受損的可能機(jī)制包括免疫介導(dǎo)的間接損傷、持續(xù)細(xì)胞感染、感染的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子、興奮性氨基酸和電壓介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣超載、自由基損傷以及HIV基因產(chǎn)物的直接毒性作用等[2]。治療HIV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病多推薦糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等治療[1]。

2 單純皰疹病毒（HSV）

HSV經(jīng)皮膚黏膜破損處進(jìn)入機(jī)體后，潛伏于機(jī)體的外周感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi)。在免疫抑制等條件下，HSV重激活并沿神經(jīng)纖維上行至中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）。目前在兒童患者中已證實(shí)Toll樣受體3（TLR3）通路相關(guān)的免疫缺陷易患HSE[3]。HSE患者可出現(xiàn)癲癇、精神癥狀及人格改變等臨床癥狀及后遺癥。病理上發(fā)現(xiàn)，HSE患者中HSV常侵犯一側(cè)或雙側(cè)的顳葉、額葉及邊緣系統(tǒng)，造成腦組織水腫、軟化及出血壞死。HSE診斷主要依據(jù)患者的病史、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)行綜合診斷。阿昔洛韋在體外和體內(nèi)對HSV均有抑制活性，可作為HSE的一線抗病毒藥物[4]。在用藥劑量方面，對于正常體重人群，目前臨床推薦的成人治療劑量為15 mg/kg，14~21 d為1個(gè)療程，若病情出現(xiàn)反復(fù)可延長治療時(shí)間[4]，對低體重（<79 kg）HSE患者治療推薦阿昔洛韋最低劑量為2550 mg/d（850 mg/8h）[5]。

3 水痘－帶狀皰疹病毒（VZV）

VZV是一種普遍存在的嗜神經(jīng)性人類皰疹病毒。原發(fā)性感染通常導(dǎo)致水痘，之后病毒沿著神經(jīng)軸上行并潛伏在神經(jīng)節(jié)中。當(dāng)VZV重新激活時(shí)，在皮膚上出現(xiàn)帶狀分布的疼痛性水皰。在免疫抑制患者中，帶狀皰疹可能會(huì)因帶狀皰疹后神經(jīng)痛、血管病變、脊髓炎、節(jié)段性運(yùn)動(dòng)無力等后遺癥使病情進(jìn)一步復(fù)雜化[6]。宿主的免疫遺傳作用在VZV感染神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)病機(jī)制中起著重要性。研究表明，DNA傳感器RNA聚合酶III（POL III）的缺陷會(huì)選擇性地增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)易感VZV，從而導(dǎo)致腦炎，其原因?yàn)檫@種遺傳性免疫缺陷可能會(huì)導(dǎo)致1型干擾素的產(chǎn)生減少，從而降低宿主的抗病毒能力[7]。VZV腦炎呈急性或亞急性起病，癥狀多發(fā)生在皮疹3～4周，主要表現(xiàn)為煩躁、頭痛、譫妄、定向障礙、嗜睡與精神錯(cuò)亂，最后昏迷、抽搐。炎癥侵犯腦干時(shí)可出現(xiàn)眼肌麻痹、瞳孔改變、偏癱及小腦功能障礙等。檢測腦脊液中的抗VZV IgG或利用PCR檢測腦脊液中的VZV DNA均可輔助診斷VZV腦炎，但前者具有更高的敏感性[8]。在治療方面，對于免疫功能低下的帶狀皰疹患者，應(yīng)給予靜脈注射阿昔洛韋治療（成人10-15 mg/Kg，8小時(shí)一次，10-14天；兒童500 mg/m2，7-10天），對于VZV導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)感染，建議靜脈注射阿昔洛韋14天，聯(lián)合口服潑尼松龍5-7天[9]。

4 巨細(xì)胞病毒（CMV）

免疫抑制條件下（尤其合并HIV感染時(shí)）CMV感染的發(fā)病率顯著增加。已知人腦血管周細(xì)胞在維持血腦屏障的功能中起重要作用，易發(fā)生CMV感染。當(dāng)發(fā)生CMV感染后啟動(dòng)腦血管周細(xì)胞免疫應(yīng)答并傳遞炎癥信號，進(jìn)一步觸發(fā)病毒擴(kuò)散及炎癥機(jī)制[10]。CMV引起的中樞神經(jīng)感染多見于腦炎、腦室炎、視網(wǎng)膜炎等，引起的外周神經(jīng)感染多見于急性腰骶部多神經(jīng)根炎等。CMV導(dǎo)致的多發(fā)性單神經(jīng)炎和脊髓神經(jīng)根炎可通過PCR檢測CSF中的CMV DNA進(jìn)行診斷，其敏感性和特異性超過90%[11]。CMV神經(jīng)系統(tǒng)感染的抗病毒治療并不十分令人滿意。對CMV腦炎采用更昔洛韋、膦甲酸鈉、西多福韋治療有一定療效，且聯(lián)合治療（更昔洛韋和膦甲酸鈉）比單一治療更有效，在聯(lián)合治療之后，可以使用這兩種藥物中的任何一種進(jìn)行單一治療，其中免疫抑制患者的治療總持續(xù)時(shí)間為6周[12]。對于外周神經(jīng)系統(tǒng)感染靜脈注射更西洛韋作為一線治療，療程為14~21天[12]。

5 EB病毒（EBV）

神經(jīng)系統(tǒng)的EBV感染可發(fā)生在免疫功能正常和免疫抑制的個(gè)體中，后者感染這種病毒的風(fēng)險(xiǎn)更大，尤其是當(dāng)合并感染HIV時(shí)還會(huì)增加患中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性淋巴增生性疾病風(fēng)險(xiǎn)[13]。目前認(rèn)為，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴增生性疾病是實(shí)體器官移植并發(fā)癥之一，通常為EBV誘導(dǎo)。已知與EBV相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括腦炎或腦膜炎、急性播散性腦脊髓炎、橫慣性脊髓炎、格林－巴利綜合征、視神經(jīng)炎、腦神經(jīng)麻痹、小腦共濟(jì)失調(diào)、急性偏癱等[14]。在免疫抑制情況下，機(jī)體感染EBV后相關(guān)抗體可延遲或陰性，且EBV抗體陽性并不一定表明病毒正在進(jìn)行復(fù)制活動(dòng)。PCR檢測腦脊液EBV DNA顯示一定的優(yōu)勢，其靈敏度和特異性介于97%和100%[11]之間。對于免疫抑制患者，治療CMV感染的一線用藥為更昔洛韋、纈更昔洛韋，對更昔洛韋耐藥的CMV感染則使用膦甲酸、西多福韋進(jìn)行抗病毒治療。

6 人類皰疹病毒6型（HHV-6）

目前研究認(rèn)為，HHV-6具有嗜神經(jīng)特性，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些疾病（如腦膜炎、多發(fā)性硬化癥、移植后邊緣腦炎、顳葉內(nèi)側(cè)硬化等）有關(guān)。HHV-6能夠在免疫抑制患者（包括移植患者）中重新激活。HHV-6相關(guān)性腦炎是炎癥反應(yīng)所致，而人星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮了重要作用[15]。HHV-6可能通過改變復(fù)制方式以逃避免疫，從而在星形膠質(zhì)細(xì)胞中建立長期慢性潛伏感染[15]。相比其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，HHV-6腦炎患者抗HHV-6-IgG、IgM水平較高，且約40%患者腦脊液中能檢測出游離的HHV-6-DNA[16]。治療HHV-6腦炎的抗病毒藥物包括膦甲酸鈉（主要用于HHV-6A和HHV-6B變種）、甘西洛韋等[17]。

7 人多瘤病毒（JCV）

JCV初次感染時(shí)，一般無癥狀或僅輕微的呼吸道癥狀（此時(shí)即可產(chǎn)生永久性病毒抗體），隨后JCV以病毒潛伏于患者的泌尿系統(tǒng)中。當(dāng)患者出現(xiàn)免疫抑制時(shí)，JCV被激活并大量復(fù)制、釋放入血，隨血流傳輸?shù)搅馨徒M織和腦組織中。JCV在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行大量增殖并造成破壞，引起腦白質(zhì)脫髓鞘改變并發(fā)生多灶性腦?。≒ML）[18]。PML臨床表現(xiàn)為脫髓鞘和多灶性神經(jīng)特征，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、視覺障礙、共濟(jì)失調(diào)、漸進(jìn)性癲癇發(fā)作等。導(dǎo)致PML的危險(xiǎn)因素主要有血液系統(tǒng)惡性腫瘤、艾滋病、使用生物制劑或免疫抑制等。PML磁共振成像顯示多種特征，包括T2加權(quán)圖像上的多灶性腦白質(zhì)高信號，此類信號通常在對比后T1加權(quán)圖像上沒有增強(qiáng)，而對比度增強(qiáng)則多見于使用納他利珠單抗、嬰兒期免疫重建綜合征等。JCV PCR診斷PML的敏感性為50~82%、特異性為98.5~100%[19]。迄今PML尚未有有效的治療方法，預(yù)后很差。

8 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）

COVID-19入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)的途徑主要為血源性、神經(jīng)性途徑，其中神經(jīng)性途徑包括嗅神經(jīng)、胃腸道迷走神經(jīng)傳入途徑。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）已被確定為嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的功能宿主受體，中樞神經(jīng)系統(tǒng)ACE2受體主要分布于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上，其次在杏仁核、海馬、皮質(zhì)、尾狀核等中也有表達(dá)，COVID-19表面的刺突蛋白與ACE2受體相互結(jié)合，從而使病毒進(jìn)入細(xì)胞并導(dǎo)致腦損傷發(fā)生[20]。COVID-19引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括頭暈、頭痛、味覺或嗅覺障礙、認(rèn)知障礙等。鑒于缺氧、鎮(zhèn)靜藥物使用、糖皮質(zhì)激素使用等是誘發(fā)或加重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的重要機(jī)制，故通過合理使用吸氧、鎮(zhèn)靜藥物、糖皮質(zhì)激素等方法，可能對改善COVID-19感染重癥患者的預(yù)后有重要意義[21]。

綜上所述，病毒可進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)形成潛伏感染狀態(tài)，這類具有代表性的病毒包括：HIV、HSV、VZV、CMV、EBV、HHV-6、JCV、COVID-19等。當(dāng)宿主免疫抑制時(shí)，潛伏在神經(jīng)系統(tǒng)的病毒會(huì)再次啟動(dòng)活化、增殖，引起神經(jīng)系統(tǒng)及相關(guān)組織炎性或非炎性改變。由于神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染的早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且病情進(jìn)展較快，如治療不及時(shí)常導(dǎo)致嚴(yán)重的后遺癥及較高的死亡率，因此，未來需要進(jìn)一步探討免疫抑制下神經(jīng)系統(tǒng)感染病毒的激活機(jī)制，并在基礎(chǔ)上開發(fā)出相關(guān)的更敏感檢測方法以及更有效藥物。